Klinische implementatie NIPT Lean Beulen AIOS Verloskunde en

Klinische implementatie NIPT Lean Beulen AIOS Verloskunde en Gynaecologie

Disclosure Potentiële belangenverstrengeling: Geen

Klinische implementatie NIPT • Prenatale screening en diagnostiek • Wat is NIPT? • NIPT als secundaire screening • NIPT als primaire screening • Geïnformeerde besluitvorming

Prenatale screening en diagnostiek • Prenatale testen?

Prenatale diagnostiek Cave: kans op iatrogene miskraam 1, 0% 0, 3 -0, 5% Tabor A, et al. Lancet 1986; 1: 1287 -93 Alfirevic Z, et al. Cochrane Database Syst Rev 2003.

Prenatale screening • • maternale leeftijd ≥ 36 jaar kans op trisomie 21 1: 65 sensitiviteit 25 – 30 % eerste trimester combinatietest - leeftijd - NT-meting (11+2 – 14+1 weken) - serumscreening: f h. CG, PAPP-A (9+0 – 14+1 weken) afkappunt 1: 200 5 – 7 % screen-positief FPR < 36 jaar 4 % kans op trisomie 21 1: 14 Wapner R, et al. N Engl J Med 2003; 349: 1405 -13. Go ATJI, et al. Ned Tijdschr Geneesk 2005; 149: 2795 -9. sensitiviteit 85 – 95 % FPR ≥ 36 jaar 14 % Nicolaides KH. Prenat Diagn 2011; 31: 7 -15. Engels MA, et al. Prenat Diagn 2001; 13: 1241 -5.

Klinische implementatie NIPT • Prenatale screening en diagnostiek • Wat is NIPT? • NIPT als secundaire screening • NIPT als primaire screening • Geïnformeerde besluitvorming

Wat is NIPT? • niet-invasieve prenatale test • celvrij foetaal DNA in maternaal plasma Bianchi BW. Nat Med 2012; 18: 1041 -51.

Wat is NIPT?

Wat is NIPT? • Celvrij foetaal DNA in maternaal plasma: • apoptotische cellen foeto-maternale scheidingsvlak (cytotrophoblast) gefragmenteerd foetaal DNA • detecteerbaar vanaf 5 weken zwangerschap • relatief hoge concentratie (5 -15% van totale hoeveelheid celvrij DNA in maternaal plasma) • verdwijnt snel na geboorte (gemiddelde halfwaardetijd 16 Lo YMD, et al. Am J Hum Genet 1998; 62: 768 -75. Lo YMD, et al. Am J Hum Genet 1999; 64: 218 -224. minuten) Jackson L. Prenat Diagn 2003; 837 -46. Lun FM, et al. Clin Chem 2008; 54: 1664 -72.

Wat is NIPT? • detectie van paternaal geërfd DNA • foetale geslachtsbepaling • foetale Rhesus-D-typering • hemoglobinopathieën Faas, BH, et al. Lancet 1998; 352: 1196. Rijnders RJ, et al. Obstet Gynecol 2001; 98: 374 -8. Scheffer PG, et al. Obstet Gynecol 2010; 115: 117 -26. Scheffer PG, et al. BJOG 2011; 118: 1340 -8.

Wat is NIPT? trisomie 21 monster % foetaal DNA chr 21 (%) chr 21 (-voud) vlok (CVS) 100% 50% 1. 5 maternaal plasma ~10% 5% 1. 05 techniek vereist die subtiele verschillen kan detecteren Lo LYM, Chiu RWK. Nat Rev Genet, 2007; 8: 71 -77.

Wat is NIPT? Massively Parallel Sequencing (MPS) Chiu RWK, et al. PNAS 2008; 105: 20458 -63.

Testeigenschappen T 21, T 18, T 13 • T 21: detectie 99. 2% fout-positief 0. 09% • T 18: detectie 96. 3% fout-positief 0. 13% • T 13: detectie 91. 0% fout-positief 0. 13% Gil MM, et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 249 -266.

Wat is NIPT? Z-score < -3: monosomie 21 Z-score -3 tot +3: normaal Z-score > +3: trisomie 21 Chiu RWK, et al. PNAS 2008; 105: 20458 -63.

Van bloedafname tot testresultaat bloedafname centrifugatie data-analyse T 21 or T 21 plasmaverzameling MPS library preparation DNA-isolatie

Klinische implementatie NIPT Van… Naar…

Chiu RWK, et al. BMJ 2011. Ehrich M, et al. Am J Obstet Gynecol 2011. Palomaki GE, et al. Genet Med 2011. Sehnert AJ, et al. Clin Chem 2011. Bianchi BW, et al. Obstet Gynecol 2012. Sparks AB, et al. Am J Obstet Gynecol 2012. Norton ME, et al. Am J Obstet Gynecol 2012.

Aandachtspunten NIPT is gevalideerd voor de detectie van trisomie 21, 18 en 13, maar kan ook andere afwijkingen detecteren! NB geen geslachtschromosomen Resolutie NIPT ≥ 15 à 20 Mb karyotypering ≥ 5 à 10 Mb microarray ≥ 10 à 15 kb Straver R, et al. Nucl Acids Res 2014; 42: e 31.

Aandachtspunten • maternale factoren: dragerschap chromosomale afwijking, maligniteit, gewicht • foetale factoren: placenta mozaïcisme (CPM), vanishing twin Cave: foetale fractie wordt niet bepaald Ashoor G, et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: 26 -32. Bianchi DW, et al. JAMA 2015; 314: 162 -9.

Vragen?

Klinische implementatie NIPT • Prenatale screening en diagnostiek • Wat is NIPT? • NIPT als secundaire screening • NIPT als primaire screening • Geïnformeerde besluitvorming

Verenigde Staten

Europa WBO

Nederland Prenatale screening = bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is Vergunning minister VWS Na advies Gezondheidsraad WBO

Klinische implementatie NIPT onderzoekspopulatie: verhoogde kans o. b. v. FCT 1: ≤ 200 of VG geen test invasieve PD (CVS of AP)

Klinische implementatie NIPT onderzoekspopulatie: verhoogde kans o. b. v. FCT 1: ≤ 200 of VG geen test NIPT invasieve PD (CVS of AP) geen test invasieve PD (CVS of AP)

Klinische implementatie NIPT • Inclusiecriteria TRIDENT: • Maternale leeftijd ≥ 18 jaar, informed consent mogelijk • Zwangerschapsduur ≥ 10 weken • Verhoogde kans op kind met chromosoomafwijking op basis van de combinatietest (≥ 1: 200) Of: een medische indicatie (voorgeschiedenis)

NIPT als secundaire screening • Exclusiecriteria TRIDENT: • Vanishing twin • Bichoriale gemelli graviditeit • Echoscopische afwijkingen, waaronder NT ≥ 3. 5 mm zwangere krijgt QF-PCR en microarray onderzoek aangeboden • Maternale maligniteit

NIPT als secundaire screening Laag risico NIPT studie Vruchtwaterpunctie Vlokkentest < 1 op 200 n = 23232 ~28% Counseling over. Alle screeningsmogelijkhe Nederlandse zwan n = 1413 6. 1% Geen onderzoek. Combinatietest Hoog risico > 1 op 200 Oepkes D, et al. Prenatl Diagn 2016; 36: 1083 -1090.

NIPT als secundaire screening Vlokkentest Afwijkende Normale uitslag / vruchtwaterpunctie n = 1325 (95. 6%) n = 1390 n = 1214 o. b. v. FCT (~86% van 1413) n = 176 o. b. v. anamnese n = 61 (4. 4%) NIPT afwijkend • T 21, T 18, T 13 n = 42 68. 9% • Overig n = 19 31. 1% Onderzoek voor. Zwangere bevestiging vrouwen NIPT die kiezen voor N geen uitslag n = 4 (0. 3%) Oepkes D, et al. Prenatl Diagn 2016; 36: 1083 -1090.

Testeigenschappen T 21, T 18, T 13 T 21 Geen T 21 NIPT afwijkend 29 2 31 NIPT normaal 1 1356 30 1358 1388 T 18 Geen T 18 NIPT afwijkend 4 1 5 NIPT normaal 0 1383 4 1388 Oepkes D, et al. Prenatl Diagn 2016; 36: 1083 -1090. • • sens 96. 7% spec 99. 9% PPV • sens 93. 5% • NPV 100 % • spec 99. 9% • PPV 80. 0% • NPV 100 % •

Testeigenschappen T 21, T 18, T 13 Geen T 13 NIPT afwijkend 4 2 6 NIPT normaal 0 1382 4 1388 • • sens 100 % spec 99. 9% Overige afwijkingen • PPV • Andere trisomieën n = 15 T 7, T 8, T 9, T 16, T 20, T 22 66. 7% • Subchromosomale afwijkingen n = 4 dup 7 q, del 11 p, 10. 2 Mb del 12 q 18 Mb 18 p • NPV 100 % Niet gedetecteerd n = 5 T 21, triploïdie (PD na normale NIPT n = 21) mozaiek T 8, 0. 1 Mb del 9 p, 1. 7 Mb del Xp Oepkes D, et al. Prenatl Diagn 2016; 36: 1083 -1090.

Klinische implementatie NIPT • Prenatale screening en diagnostiek • Wat is NIPT? • NIPT als secundaire screening • NIPT als primaire screening • Geïnformeerde besluitvorming

NIPT als primaire screening Norton ME, et al. N Engl J Med 2015; 372: 1589 -97.

Testeigenschappen T 21, T 18, T 13 NIPT hoogrisico populatie algemene populatie • T 21: PPV 94% PPV 75% • T 18: PPV 80% PPV 24% • T 13: PPV 67% PPV 23% RIVM DIN 2. 1 nascholing prenatale screening voor counselors, 2016. Taylor-Phillips S, et al. BMJ open 2016; 6: e 010002.

NIPT als primaire screening • Exclusiecriteria TRIDENT: • Vanishing twin • Bichoriale gemelli graviditeit • Echoscopische afwijkingen, waaronder NT ≥ 3. 5 mm • Maternale chromosoomafwijking (excl. gebalanceerde translokatie 13; 21) • Maternale maligniteit

T 21, T 18 of T 13 2: 1000 nevenbevinding 2: 1000

Vragen?

Klinische implementatie NIPT • Prenatale screening en diagnostiek • Wat is NIPT? • NIPT als secundaire screening • NIPT als primaire screening • Geïnformeerde besluitvorming

Geïnformeerde besluitvorming • Prenatale screening? • Geïnformeerde besluitvorming?

Geïnformeerde besluitvorming • Prenatale screening? • Geïnformeerde besluitvorming? • Gebaseerd op voldoende relevante kennis • Passend bij waarden / attitude t. o. v. prenatale screening Marteau TM, et al. Health Expect 2001; 4: 99. Michie A, et al. Pat Educ Couns 2002; 48: 87. Green JM, et al. HTA 2004; 8: 1. Ames AG, et al. Eur J Hum Genet 2015; 23: 8.

Geïnformeerde besluitvorming • Effect decision aid? Stacey D, et al. Cochrane Database Syst Rev 2014, issue 1.

Decision aid prenatale testen RCT (gerandomiseerde gecontroleerde studie): • Controle: standaard prenatale zorg • Interventie: standaard prenatale zorg + decision aid prenatale testen

Decision aid prenatale testen Elwyn G, et al. BMJ 2006; 333: 417. Elwyn G, et al. PLo. S One 2009; 4: e 4705.

Decision aid prenatale testen Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Decision aid prenatale testen Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Decision aid prenatale testen Primaire uitkomstmaat: • Geïnformeerde besluitvorming over prenatale screening Marteau TM, et al. Health Expect 2001; 4: 99. Michie A, et al. Pat Educ Couns 2002; 48: 87.

Decision aid prenatale testen Primaire uitkomstmaat: • Geïnformeerde besluitvorming over prenatale screening Secundaire uitkomstmaten: • Kennis • Attitude • Consistentie tussen attitude en gedrag Schoonen HMHJD, et al. Pat Educ Couns 2011; 84: 265. Schoonen HMHJD, et al. Pat Educ Couns 2012; 87: 351. Van den Berg M, et al. Genet Med 2005; 7: 332. Fransen MP, et al. J Epid Comm Health 2010; 64: 262.

Decision aid prenatale testen Primaire uitkomstmaat: • Geïnformeerde besluitvorming over prenatale screening Secundaire uitkomstmaten: • Kennis • Attitude • Consistentie tussen attitude en gedrag • Beslissingsconflict, tevredenheid over de beslissing, angst O’Connor AM. Med Decis Making 1995; 15: 25. Marteau TM, et al. Br J Clin Psych 1992; 31: 301. Brehaut JC, et al. Med Decis Making 2003; 23: 281.

Decision aid prenatale testen Controle gerandomiseerd n = 157 respons Q 1 n = 135 (86%) respons Q 1 n = 132 (84%) inclusie n = 130 inclusie n = 131 respons Q 2 n = 112 (86%) respons Q 2 n = 115 (88%) Decision aid

Decision aid prenatale testen Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Decision aid prenatale testen Controle NIPT (elders) n = 5 (7%) +1 inclusie n = 130 inclusie n = 131 screening n = 67 (52%) screening n = 79 (60%) FCT n = 62 (93%) FCT n = 77 (97%) verhoogde kans n = 5 (8%) verhoogde kans n = 5 (6%) Decision aid NIPT (elders) n = 2 (3%) +4

Geïnformeerde besluitvorming

R: geïnformeerde besluitvorming

Geïnformeerde besluitvorming Het gebruik van een web-based multimedia decision aid verbetert geïnformeerde besluitvorming over prenatale screening.

Klinische implementatie NIPT • Prenatale screening en diagnostiek • Wat is NIPT? • NIPT als secundaire screening • NIPT als primaire screening • Geïnformeerde besluitvorming

Klinische implementatie NIPT Lean Beulen AIOS Verloskunde en Gynaecologie