Klinine znailnosti pnevmokoknih okub in prepreevanje Prof dr

Klinične značilnosti pnevmokoknih okužb in preprečevanje Prof. dr. Milan Čižman, dr. med. UKC Ljubljana Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja

Streptococcus pneumoniae (pneumococcus): značilnosti • Normalno kolonizira nosnožrelni prostor • Grampozitivni diplokok z ovojnico • Polisaharidna ovojnica je pomemben virulenčni dejavnik • Obstaja 93 seroloških tipov • 11 seroloških tipov tvori > 80 % vseh invazivnih izolatov • S. pneumoniae je vodilni vzrok smrti ( 1 milj) pri otrocih < 5 let, ki se lahko prepreči s cepljenjem (SZO) 2

3 Streptococcus pneumoniae transmission and pathogenesis Breach of blood-brain barrier Meningitis* CSF leakage Asymptomatic carrier Sinusitis Inhalation Aerosol Otitis media Nasopharyngeal colonisation Breach of mucociliary defences Bacteraemia* Breach of phagocytic defences Patient with pneumococcal disease Pneumonia * Invasive pneumococcal disease Empyema* Peritonitis Arthritis Osteomyelitis Pericarditis 3

Pnevmokokne bolezni v Sloveniji 2007 (Paragi M, Sočan M, IVZ 2008) • Invazivne pnevmokokne bolezni – 191, odrasli 126 otroci (< 15 let 65) • Pljučnica (bakterijska + neopredeljena) – 24 264 otroci ~ 5000 • Akutni sinuzitis – 32 629 otroci ~ 3000 • Negnojni OMA – 88 649 otroci ~ 65 000 • Gnojni + neopredeljen OMA – 12 582 otroci ~ 9000

Odstotki pnevmokokne etiologije kliničnih sindromov pri otrocih pred uvedbo KPC Klinični sindrom % etiologije Prikrita bakteriemija 80 – 90 Fulminantna sepsa po splenektomiji 50 Bakterijski meningitis 50 Plevralni empiem 50 Akutno vnetje srednjega ušesa 20 – 40 Akutni mastoiditis < 50 Bakterijski sinuzitis 20 – 40 Bakterijska pljučnica 30 – 40 Primarni bakterijski peritonitis < 50 Konjunktivitis < 50 Drugo < 10

Bakteriemija • Prisotnost bakterij v krvi kar dokažemo s pozitivno hemokulturo to je laboratorijska diagnoza (ugotovitev). • Ni splošnih znakov okužbe razen vročine in ni odpovedi organov ali šoka. • Običajno je prehodna, možen je razsoj na različne organe. • Prikrita bakteriemija je najpogostejša invazivna bolezen povzročena s S. pneumoniae pri otrocih < 3 leti. • Različni pristopi, ker je vročina edini simptom bolezni. • Obstaja znatno prekrivanje med kliničnimi znaki otrok z vročino brez lokalizacije (viroza) in otroci s prikrito bakteriemijo

Trajanje bolnišničnega zdravljenja (dni) in smrtnost otrok (%) z IPB v Sloveniji Klinični sindromi 1993 -1995 n=55 1997 -1998 n=75 2006 -2007 n=601 Bakteriemija/sepsa 11. 6 (1 -35) 8. 52 (0 -29) 4. 43 (0 -11) Meningitis 15. 0 (12 -19) 14. 6 (10 -15) 11 Pljučnica/empiem 12. 05 (3 -25) 8. 9 (3 -17) 6. 4 (2 -18) Smrtnost 3. 6 0 1 LJ 0 (Infekcijska klinika), CE, JE, SG, NM (otroški oddelki) 24. 2 (0 -8) dni, Infekcijska klinika 32. 16 dni, Infekcijska klinika

Problem pnevmokoknih okužb v Sloveniji • Najpogostejša bakterijska okužba dihal zunaj bolnišnice • Velik del bolnikov je hospitaliziranih • Smrtnost pri otrocih z meningitisom (5 -10%) in bakteriemija/sepsa (<1%), pri odraslih je višja • Možne trajne posledice (meningitis, empiem, HUS) • Narašča odpornost pnevmokokov na makrolide in je stabilna na penicilin (15 -20%)

Preprečevanje pnevmokoknih bolezni • Cepljenje – – pnevmokokna polisaharidna cepiva pnevmokokna konjugirana cepiva pnevmokokna proteinska cepiva (v razvoju) druga cepiva (gripa, ošpice, norice, oslovski kašelj) • Kemoprofilaksa – asplenija – ponavljajoča se vnetja srednjega ušesa • Spremembe življenskih navad (kajenje, alkohol, HIV) • Druge strategije

Pnevmokokna cepiva • POLISAHARIDNA – Pneumo® 23 Sanofi Pasteur – Pneumovax ® 23 Merck (1983) • KONJUGIRANA – 7 -valentno - Prevenar ® Wyeth (2000) – 10 -valentno – Synflorix ® GSK (2009) – 13 -valentno – Prevenar 13 ® Pfizer (2010/11)

Pnevmokokna konjugirana cepiva (KPC) • 7 – valentno: 4, 6 B, 9 V, 14, 18 C, 19 F, 23 F (Prevenar® Wyeth) – nosilec CRM 197 (cross reactive material)– netoksična varianta toksina davice • 10–valentno: isto kot 7 -V PKC + tip 1, 5, 7 F (Synflorix® GSK) – nosilec protein D, netipizirajočega H. influenzae • 13–valentno: isto kot 10 -V PKC + tip 3, 6 A, 19 A (Prevenar 13 ®– Pfizer) – nosilec CRM 197 (cross reactive material)– netoksična varianta toksina davice

• Serotipi 3, 6 A, 6 B, 9 N in 19 F so značilno povezani z višjo smrtnostjo z bakteriemično pnevmokokno pljučnico kot serotip 14 • Serotipi 19 A in 23 so neznačilno povezani • Serotipi 1, 7 F in 8 imajo značilno nižjo smrtnost kot serotip 14 • 7 -V, 10 -V in 13 -V vsebujejo 6 B in 19 F • 13 -V še serotip 3 in 6 A CID 2010; 51: 692

Značilnosti polisaharidnih (PPC) in konjugiranih pnevmokoknih cepiv (KPC) PPC NE KPC DA Učinkovitost <2 leti in imunokompromitiranih NE DA Imunski spomin Vztrajanje zaščite Poživitveni učinek Zmanjšanje nosilstva v nosno-žrelnem prostoru NE NE DA DA Kolektivna (Herd) imunost NE DA Od T-limfocitov odvisen odgovor

Odstotek IPV v Sloveniji pri otrocih < 5 let, ki jih vsebujejo 7 V, 10 V, 13 V PKC v letu 2008 in 2009 2008 2009 7 -valentno 70% (37/53) 61% (37/61) 10 -valentno 81% (43/53) 72% (44/61) 13 -valentno 91% (48/53) 90% (55/61)

Konjugirana pnevmokokna cepiva • • • Imunogenost Učinkovitost (IPB, pljučnica, OMA) Nosilstvo pnevmokokov v NŽP Indirektni učinek cepljenja Vpliv na odpornost pnevmokokov Nadomestilo serotipov Varnost Slovenska priporočila Prihodnost

Imunogenost 7 -V KPC • Po dveh odmerkih 76 – 100 % • Po tretjem odmerku 82 – 100 % • Po štirih odmerkih 93 – 100 % Oosterhuis-Kafeja F, et al. Vaccine 2007: 25: 2194

Merjenje imunskega odgovora po cepljenju z pnevmokoknimi cepivi • ELISA – merimo količino protiteles Ig. G – Referenčna koncentracija za oceno učinkovitosti cepiva po SZO ≥ 35 g/ml • Opsonofagocitna aktivnost - merimo kvaliteto protiteles (zmožnost ubijanja pnevmokokov) – Referenčna aktivnost po SZO je titer ≥ 1: 8

Imunski odgovor (% nad referenčnimi vrednostmi) po cepljenju z KPC-13 V (3+1)pri dojenčkih v primerjavi s KPC-7 V 4 6 B 9 V 14 18 C 19 F 23 F 1 3 5 6 A 7 F 19 A KPC -13 V 94 87 91 98 97 98 91 96 64 90 96 98 98 KPC -7 V 98 93 98 97 98 98 94 2 5 31 43 3 87 KPC -13 V 98 99 100 100 90 99 99 97 92 100 91 KPC -7 V 99 100 99 99 10 21 2 78 OPA *titer ≥ 1: 8 100 93 Yeh SH, et al. Pediatrics 2010; 126: 493, *OPA – opsonofagocitna aktivnost 76 16

Opsonofagocitna aktivnost po spodbujevalnem odmerku (3+1) - % nad referenčno vrednostjo (≥ 1: 8) 4 6 B 9 V 14 18 C 19 F 23 F 1 3 5 KPC-13 V 99 99 99 100 99 97 99 98 99 99 100 98 KPC-7 V 99 100 100 95 100 12 44 5 80 Yeh SH, et al. Pediatrics 2010; 126: 493 99 6 A 95 7 F 19 A 53

Vpliv 7 -V KPC na incidenco IPB pri otrocih učinkovitost (vakcinalni tipi (%) ZDA • Whitney CG, et al 2003 • Black S (2000) • O. Brien KL (2003) • Byington CL (2005) 78 % vakcinalni tipi 97, 4 % vakcinalni tipi 82, 6 % vakcinalni tipi ¯ 27 % vakcinalni tipi empiemov 10 % 30 % hudih IPB 57 % 71 % Južna Afrika 1998/2002/1 • 9 -valentno, Klugman KP(2003) 72 % Gambia • 9 -valentno , Cults F (2005) 77 %

Vpliv (število epizod) 7 -V KPC na incidenco pnevmokoknih pljučnic Država učinkovitost (vakcinalni tipi) (%) ZDA • Black S – RTG dokazana 20, 5 % Južna Afrika • Klugman KP – alveolarno zasenčenje HIV negativni 20 % Gambija • Cults F – RTG dokazana 37 %

Učinek KPC na pogostnost AOM Vrsta cepiva, vezava Število raziskav Učinkovitost - 7 V KPC CRM 197 2 ↓ 6 in 7 % - 7 V KPC OMP 1 ni bilo vpliva - 11 V KPC Hi. D 1 ↓ 34 % -9 V KPC CRM 197 (12 -35 mes) 1 ↓ 17 % -7 V KPC CRM 197 + PPC 23 (1 -7 let) 2 ni učinka Cochrane Database System Rev 2009 April 15 (2) CD 001480

Evolucija serotipov S. pneumoniae po uvedbi cepljenja s KPC 7 -V v ZDA (Cleveland) 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 N 196 218 157 94 86 122 118 114 130 171 154 KPC 7 -V 66. 8 73. 9 58. 6 41. 5 20. 9 20. 5 11. 0 5. 3 7. 7 4. 7 0. 0 17. 9 11. 0 17. 2 23. 4 36. 0 43. 4 45. 8 43. 9 43. 8 49. 1 44. 2 15. 3 15. 2 24. 2 35. 1 43. 9 36. 1 43. 2 50. 9 48. 5 46. 2 55. 9 (%) KPC 13 -V (%)* Drugi tipi (%) *dodatnih šest tipov vključenih v KPC-13, ICAAC 2010 (Jacobs MR, et al)

Incidenca IPB v ZDA pri otrocih <5 let (8 držav) (mod. Nuorti P, et al. ICAAC 2010) • Uvedba 7 -V KPC v nacionalni program leta 2000 • Incidenca v letu 1998/99 je 98. 7/100. 000 • Incidenca v letu 2007 je 23/100. 000 – 64% je dodatnih sevov, ki so vključeni v KPC 13. – 2% je sevov, ki so v 7 -V KPC – 34% so ostali sevi

Spremembe pnevmokoknih serotipov po uvedbi 7 -V KPC v Belgiji (Verhagen J, et al. ICAAC 2010 /1 • • • 2004 začnejo cepiti z 7 -V KPC 2007 vključijo v nacionalni program Incidenca IPB 1996/97 20, 1/100. 000 <15 let Incidenca IPB 2006, 28, 2/100. 000 <15 let Incidenca VT IPB 2004/2005 vs 2008 17, 5 vs 1, 3/100. 000 < 5 let. • Incidenca NVT IPB 2004/2005 vs 2008 7, 6 vs 21, 5/100. 000 < 5 let.

Spremembe pnevmokoknih serotipov po uvedbi 7 -V KPC v Belgiji (Verhagen J, et al. ICAAC 2010 /2 Tip 1996/97 incidenca/ 100. 000 <5 let 2008 incidenca/ 100. 000 <5 let Tip 1 1, 8 12, 2 7 F 0, 7 8, 0 19 A 1, 4 12, 6

Pojavljanje 19 A seva pri IPB pri otrocih v Sloveniji Leto <2 leti 2 -<5 let ≥ 5 let N (%) 2003 1 1 0 38 (5, 3) 2004 0 1 0 34 (2, 9) 2005 0 0 0 39 (0) 2006 1 0 0 31 (3, 2) 2007 2 0 0 65 (3, 1) 2008 1 1 0 57 (3, 5) 2009 7 1 1 70 (12, 9)

Priporočeno cepljenje z KPC 13 za otroke če niso prejeli KPC-7 Starost prvega odmerka Število primarnih odmerkov Poživitveni odmerek z KPC 13 12 -15 mes 2 -6 3 1 7 -11 2 1 12 -23 2 - 24 -59 zdravi 1 - 24 -71 tveganje 2 -

Priporočeno cepljenje z KPC 13 za otroke če so prejeli KPC-7 (ACIP 2010) Starost Poživitveni odmerek Dodaten odmerek KPC 13 2 mes 4 mes 6 mes ≥ mes 14 -59 mes* KPC-7 KPC-13 - KPC-7 KPC-13 - KPC-7 KPC-7 KPC-13 *otroci z večjim tveganjem za pnevmokokne okužbe

Priporočila za cepljenje s KPC • Shema 3+1 daje optimalno zaščito za posameznika • V primeru visoke precepljenosti je učinkovita tudi shema 2+1 • KPC 13 -V in KPC 10 -V sta enakovredna KPC 7 -V glede imunskega odgovora • Dokaz imunskega spomina kaže, da dosežemo lahko po cepljenju dolgotrajno zaščito

Neželeni učinki (%) znotraj 7 dni po cepljenju z KPC 13 -V in KPC 7 -V Vročina KPC 13 -V KPC 7 -V ≥ 38 o. C - ≤ 39 o. C 24 21 > 39 - ≤ 40 o. C 3 0 > 40 o. C 0 0 apetit 55 45 razdražljivost 90 86 zaspanost 80 79 zaspanost 46 48 Yeh SH, et al. Pediatrics 2010; 126: 493.

Cepljenje proti pnevmokom v Evropi • Univerzalno cepljenje – AU, BE, CY, DE, FI, FR, GER, HU, IR, IT, LU, NO, SL, SE, SUI, UK • Cepljenje oseb z večjim tveganjem – H, CZ, IC, IT, MA, SI, SP • Ne cepijo – BG, LA, LIT, PL, POR, ROM, TR Euro Surveill 2009; 14/12

Priporočila za cepljenje proti pnevmokoknim okužbam v Sloveniji 2010 • Za osebe z večjim tveganjem za pnevmokoknimi okužbami – predšolski otroci < 5 let (ZDA < 9 let) • konjugirano pnevmokokno cepivo (7 -V) • konjugirano pnevmokokno cepivo (10 -V v letu 2009) – otroci ≥ 2 leti in starejši • polisaharidno pnevmokokno cepivo – PPC-23 • ≥ 65 let brez dejavnikov tveganja • polisaharidno pnevmokokno cepivo – PPC-23

Priporočila za uporabo KPC v Sloveniji 2010 • Otroci < 5 let z večjim tveganjem za pnevmokokne okužbe – – – Anatomska ali funkcionalna asplenija Bolezni z okvaro imunosti (prirojene in pridobljene) Kronične bolezni srca, pljuč, jeter, ledvic Sum na likvorsko fistulo Sladkorna bolezen Živčno-mišične bolezni, ki povečujejo tveganje za aspiracijo Nekatere maligne neoplazme Polžev vsadek Bolniki po presaditvi kostnega mozga ali čvrstih organov Nekatere bolezni krvi in krvnotvornih organov Nekatere maligne neoplazme

ZAKLJUČEK • KPC so učinkovita v znižanju IPB, manj pljučnice in OMA, ki jih povzročajo vakcinalni in vakcinalnim sorodni sevi. • 13 -V KPC zaščiti proti največ sevom, 10 -V zniža bolj pogostnost OMA • Cepiva so varna • KPC imajo indirektni učinek. • Negativni učinek KPC je, da nevakcinalni sevi nadomeščajo vakcinalne. • V Sloveniji priporočamo KPC za otroke < 5 let z večjim tveganjem za IPB. • Prihodnost: nova cepiva, neodvisna od serotipov, vključitev v nacionalni program v Sloveniji v letih?