KLINICZNI PARTNERZY NEFROLOGA Insulinoterapia a angiopatia cukrzycowa wyniki

KLINICZNI PARTNERZY NEFROLOGA Insulinoterapia a angiopatia cukrzycowa wyniki rewaskularyzacji w zespole stopy cukrzycowej u chorych dializowanych Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Katedra i Klinika Angiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii Kierownik: prof. dr hab. med. Rajmund Adamiec

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej bez wątpienia stanowią epidemię XXI wieku (WHO 2010) Prognozy WHO: Częstość występowania cukrzycy w populacji dorosłych > 20 r. ż. Wzrost 2 -krotny ŚWIAT 2000 r. = 151 mln 2025 r. = 300 mln Chorobowość – 5, 1% Chorobowość – 6, 3% 26, 5 32, 9 24% 14, 2 17, 6 23% POLSKA 2003 r. = 1, 4 mln 2025 r. = 1, 8 mln 15, 6 22, 5 44% 84, 5 132, 3 57% 9, 4 14, 1 50% 1, 0 1, 3 33% WROCŁAW – Program WET-Diab. Badana populacja: 55 -75 lat cukrzyca znana – 4, 8% populacji cukrzyca nieznana – 6, 1% populacji upośledzona tolerancja glukozy – 13, 2%

Zegar cukrzycowy zaczyna „tykać” dużo wcześniej zanim zostanie rozpoznana cukrzyca (prof. Darren K. Mc. Guire) Choroba obwodowa naczyń Retinopatia Choroba niedokrwienna serca Udar Powikłania naczyniowe w cukrzycy typu 2 Neuropatia Kardiomiopatia Nefropatia

Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Apr; 5(4): 673 -82. doi: 10. 2215/CJN. 07891109. Epub 2010 Mar 25. Prevalence of chronic kidney disease in US adults with undiagnosed diabetes or prediabetes. Plantinga LC, Crews DC, Coresh J, Miller ER 3 rd, Saran R, Yee J, Hedgeman E, Pavkov M, Eberhardt MS, Williams DE, Powe NR; CDC CKD Surveillance Team. San Francisco General Hospital and University of California, San Francisco, 1001 Potrero Avenue, Building 10, Floor 3, San Francisco, CA 94110, USA. plantingal@medsfgh. ucsf. edu Abstract BACKGROUND AND OBJECTIVES: Prevalence of chronic kidney disease (CKD) in people with diagnosed diabetes is known to be high, but little is known about the prevalence of CKD in those with undiagnosed diabetes or prediabetes. We aimed to estimate and compare the community prevalence of CKD among people with diagnosed diabetes, undiagnosed diabetes, prediabetes, or no diabetes. DESIGN, SETTING, PARTICIPANTS, & MEASUREMENTS: The 1999 through 2006 National Health and Nutrition Examination Survey is a representative survey of the civilian, noninstitutionalized US population. Participants who were aged > or =20 years; responded to the diabetes questionnaire; and had fasting plasma glucose (FPG), serum creatinine, and urinary albumin-creatinine ratio measurements were included (N = 8188). Diabetes status was defined as follows: Diagnosed diabetes, self-reported provider diagnosis (n = 826); undiagnosed diabetes, FPG > or =126 mg/dl without self-reported diagnosis (n = 299); prediabetes, FPG > or =100 and <126 mg/dl (n = 2272); and no diabetes, FPG <100 mg/dl (n = 4791). Prevalence of CKD was defined by estimated GFR 15 to 59 ml/min per 1. 73 m(2) or albumin-creatinine ratio > or =30 mg/g; adjustment was performed with multivariable logistic regression. RESULTS: Fully 39. 6% of people with diagnosed and 41. 7% with undiagnosed diabetes had CKD; 17. 7% with prediabetes and 10. 6% without diabetes had CKD. Age-, gender-, and race/ethnicity-adjusted prevalence of CKD was 32. 9, 24. 2, 17. 1, and 11. 8%, for diagnosed, undiagnosed, pre-, and no diabetes, respectively. Among those with CKD, 39. 1% had undiagnosed or prediabetes. CONCLUSIONS: CKD prevalence is high among people with undiagnosed diabetes and prediabetes. These individuals might benefit

J Am Soc Nephrol. 2009 Aug; 20(8): 1813 -21. doi: 10. 1681/ASN. 2008121270. Epub 2009 May 14. Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, Zoungas S, Pillai A, Jardine M, Patel A, Cass A, Neal B, Poulter N, Mogensen CE, Cooper M, Marre M, Williams B, Hamet P, Mancia G, Woodward M, Macmahon S, Chalmers J; ADVANCE Collaborative Group. George Institute for International Health, University of Sydney, NSW, Australia. ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation Study) 10 640 chorych na cukrzycę 4, 3 lat obserwacji USTALENIA nasilenie UACR stanowią niezależne czynniki ryzyka progresji cukrzycowej choroby nerek redukcja e. GFR oraz chorób układu krążenia w T 2 DM

Choroby układu sercowo-naczyniowego to główna przyczyna śmiertelności i umieralności w cukrzycy typu 2 Stamler J. Diabetes Care 2010; 16: 434 -444 Pacjenci z cukrzycą typu 2 stanowią: 50% przypadków nagłych zgonów sercowych 20 -30% pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego Hurst R. T. Ann Inter Med 2003; 139: 824

Choroba niedokrwienna serca w cukrzycy Trzeba mieć świadomość, że ciężko chorą osobą może być pacjent „pozornie zdrowy” (prof. Stefen P. Marco) PATOGENEZA neuropatia autonomiczna układu sercowo-naczyniowego bezbolesny przebieg zawału m. sercowego ekwiwalentem bólów w klatce piersiowej mogą być bóle barków, okolicy podłopatkowej, uczucie znużenia – 15% rozpoznawalności zawału serca hipotonia ortostatyczna kardiomiopatia cukrzycowa zaburzenie czynności mięśnia LK serca, występujące najczęściej przy braku miażdżycy tętn. wieńcowych, objawów Ch. NS i RR pozostaje następstwem zaburzeń metabolicznych miocytów z powodu niedoboru insuliny

Przypadek 1 71 -letni M chorujący na T 2 DM od 16 lat dializoterapia – 4 lata nadciśnienie tętnicze stan po zawale m. sercowego przewl. niewydolność krążenia Przedmiotowo martwica I i II palca stopy lewej brak tętna na tętnicach: podkolanowej, piszczelowej tylnej i grzbietowej stopy

Przypadek 1 USG duplex-Doppler: proces miażdżycowy rozsiany, głównie w segmencie udowo-podkolanowym oraz obwodowym Arteriografia rozsiane przewężenia t. udowej powierzch. od 50 -90% szerokości światła i krótkoodcinkowe krytyczne w kanale przywodzicieli krytyczne zwężenie pnia piszczelowo-strzałkowego i t. strzałkowej obwodowo niedrożna t. piszczelowa przednia i tylna, jedynym naczyniem zaopatrującym obwód jest t. strzałkowa

Przypadek 1 Zabieg wewnątrznaczyniowy PTA t. strzałkowej cewnikiem z balonem o śr. 2, 0 mm PTA pnia piszczelowo-strzałkowego balonem o śr. 4, 0 mm PTA t. udowej powierzch. balonem o śr. 6, 0 mm Uzyskano prawidłową drożność t. strzałkowej i pnia piszczelowo-strzałkowego W t. udowej powierzch. stwierdzono po PTA liczne rozwarstwienia, wobec czego wszczepiono 2 stenty (Wallstent-Boston-Scientific) 6, 0 x 90, 0 mm 6, 0 x 60, 0 mm

Przypadek 1 Po 8 miesiącach progresja objawów niedokrwienia USG duplex-Doppler restenoza w stencie do 80% światła istotne hemodynamicznie zwężenie początkowego odc. t. podkolanowej lewej krytyczne zwężenie i krótkoodc. niedrożność pnia piszczelowo-strzałkowego oraz bliższego odc. t. strzałkowej na obwodzie nie zarejestrowano sygnału przepływu w tętn. piszczelowej przedniej i tylnej

Przypadek 1 Zabieg wewnątrznaczyniowy PTA t. udowej powierzch. cewnikiem z balonem o śr. 6, 0 mm PTA pnia piszczelowo-strzałkowego i t. strzałkowej balonem o śr. 2, 5 mm Kontrolna arteriografia potwierdzono dobrą drożność t. udowej powierzch. i rewaskularyzowanego pnia piszczelowo-strzałkowego t. strzałkowa drożna na całej długości i od niej krążeniem obocznym cieniuje się dystalny odc. t. piszczelowej tylnej poniżej kostki oraz łuk podeszwowy stopy amputacja palucha i palca II lewej stopy – wygojenie rany

Przypadek 1 Po kolejnych 6 -miesiącach nasilenie cech niedokrwienia USG duplex-Doppler zachowana drożność stentów krytyczne zwężenia piszczelowo-strzałkowego brak krążenia na obwodzie amputacja kończyny

Przypadek 2 62 -letni M chorujący na T 2 DM od 14 lat dializoterapia – 3 lata stan po zawale m. sercowego STEMI, leczony PCI RCA ze stentem (2010) stan po amputacji udowej lewostronnej z powodu zespołu stopy cukrzycowej w 2009 r. Przedmiotowo martwica sucha obejmująca paluch stopy prawej brak wyczuwalnego tętna na tętn. : piszczelowej tylnej i grzbietowej stopy

Przypadek 2 USG duplex-Doppler t. udowa wspl. i odejście t. udowej powierzch. bez zwężających światło zmian miażdżycowych t. udowa powierzch. i t. podkolan. z przyściennymi blaszkami miażdż. - bez zmian zwężających światło tętn. podudzia o mocno wysyconych ścianach , możliwość zwężenia w proks. odc. t. piszczelowej przedniej – wzrost prędkości 2 x. Arteriografia krytyczne, krótkoodcinkowe zwężenie w proksymal. odc. t. piszczelowej przedniej i dystalnym odc. t. piszczelowej tylnej t. strzałkowa niedrożna od odejścia

Przypadek 2 Zabieg wewnątrznaczyniowy Plastyka balonowa: t. piszczelowej przedniej (balon Fox 3 x 60) t. piszczelowej tylnej (balon Fox 3 x 60) uzyskując dobry efekt angiograficzny Nastąpiło zahamowanie postępu zmian wstecznych w zakresie palucha oraz złagodzenie dolegliwości bólowych kończyny

Przypadek 2 Po 3 -miesiącach wykonano nekrektomię dwóch martwiczo zmienionych palców stopy, usuwając głowy I oraz II kości śródstopia zakażenie rany pooperacyjnej i brak znamion gojenia amputacja kończyny ze wskazań życiowych

Kryteria rozpoczęcia leczenia insuliną w T 2 DM. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. glikemia >= 300 mg/dl (16, 7 mmol/l) ze współistniejącymi obj. klinicznymi hiperglikemii wtórna nieskuteczność leków doustnych – Hb. A 1 c > 7, 0% mimo intensyfikacji terapii behawioralnej Geny i czynniki środowiskowe w epidemiologii cukrzycy typu 2 Geny Wiek zachorowania Środowisko Mechanizmy patogenetyczne T 2 DM: upośledzenie wydzielania insuliny insulinooporność tkankowa

Ocena aktywności sekrecyjnej kom. trzustki Peptyd-C podstawowe stężenie w osoczu krwi żylnej u osoby zdrowej 0, 9 -3, 5 ng/ml stymulacja: test glukagonowy – 6 min. testu po posiłku wzrost 2 -5 -krotny Insulinooporność HOMA-IR = FPI [m. U/l] x FPG [mmol/l] x 22, 5 > 2, 5 FPI – insulina na czczo FPG – glukoza na czczo HIPERINSULINEMIA REAKTYWNA podstawowe stężenie insuliny w osoczu krwi żylnej u osoby zdrowej 7, 60 -17, 16 U/l OGTT – 75 g/glukozy 2 godz. – średnio 2 -3 -krotny wzrost

Troficzne działanie insuliny Pobudzenie proliferacji komórek śródbłonka i komórek mięśni gładkich Przerost naczyń Zwiększenie oporu naczyniowego Pobudzenie migracji komórek mięśni gładkich Kumulacja lipidów w ścianie naczyń Przyspieszenie miażdżycy Pfeifle B. i wsp. , Diabetologia, 2011, 20, 155

Insulinooporność – hiper TG a stan reologiczny krwi Powodują wzrost generacji trombiny i fibrynogenu przez komórki śródbłonka wzrost oksydacji LDL przez zaktywowane makrofagi aktywację agregacji płytek aktywację cz. VII, IX, X oraz protrombiny wzrost stężenia inhibitora-1 Tkankowego Aktywatora Plazminogenu PAI-1 Spadek aktywności fibrynolitycznej osocza Grundy S. M. , Miller G. J. , Am. J. Cardiol. , 2012

Insulinooporność/hiperinsulinemia a przewlekła choroba nerek Greene E. L. i wsp. (Am Kidney Dis. , 1996) Hiperinsulinemia pozostaje głównym czynnikiem patogenetycznym wysokiego wskaźnika nagłej śmierci sercowej u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek Lastra J. W. i wsp. (Adv Chronic Kidney Dis. , 2009) Grupy chorych Kreatyninemia 1, 3 -3, 0 mg/dl Kreatyninemia powyżej 3, 0 mg/dl

Insulinooporność/hiperinsulinemia a przewlekła choroba nerek Indeks wrażliwości na insulinę (SI) Istotna zależność 1 Wiek chorych (r = – 0, 32, p < 0, 03) 2 BMI (r = – 0, 25, p < 0, 04) 3 Stężenie cholesterolu całkowitego (r = – 0, 30, p < 0, 03) 4 Stężenie TG (r = – 0, 28, p < 0, 04) 5 Osoczowe stężenie insuliny na czczo (r = – 0, 36, p < 0, 009) 6 Średnie stężenie insuliny w osoczu (r = – 0, 62, p < 0, 0001) 7 Insulinemia reaktywna (r = – 0, 58, p < 0, 0001) Brak zależności a b c d WNIOSEK GFR PTH Calcitriol Patogeneza niewydolności nerek Insulinooporność rozwija się we wczesnym okresie choroby, niezależnie od jej podłoża

Zdarzenia sercowo-naczyniowe: łączna populacja kontrolowanego badania saksagliptyny fazy 2 b/3 Czas do wystąpienia pierwszego poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE) Pierwsze zdarzenie niepożądane (%) 5 4 Grupa kontrolna 3 2 1 0 Wszystkie grupy otrzymujące saksagliptynę 0 24 37 50 63 76 89 102 115 128 Tygodnie Pacjenci, u których występowało ryzyko Grupa kontrolna 1, 251 Wszystkie grupy otrzymujące saksagliptyny 3, 356 935 860 774 545 288 144 123 102 57 2, 615 2, 419 2, 209 1, 638 994 498 436 373 197 Saxagliptin, FDA’s Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Briefing Document for April 2009 Meeting: NDA 22 -350. Available at http: //www. fda. gov/OHRMS/DOCKETS/ac/09/briefing/2009 -4422 b 1 -02 -Bristol. pdf Accessed: 7 May, 09.

Tiazolidinediony – istotny element terapii nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę skurczowe 150 rozkurczowe 100 50 200 150 IRI [μU/ml] 12 FPG [mg/dl] Ciśnienie krwi [mm. Hg] 200 100 8 4 0 2 4 6 8 Kwame Osei, Am. J. Hypertens. , 2001

Genotyp polimorfizmu receptora PPAR a wartości ciśnienia tętniczego przed i po 22 -tygodniowej terapii Rosiglitazonem Pro 12 Ala Pro 12 Pro p < 0, 023 NS 0 Przed leczeniem Składowa skurczowa Składowa rozkurczowa Po leczeniu 85, 6 144, 1 145, 9 82, 9 88, 3 100 50 NS 141, 6 150 151, 3 NS Przed leczeniem 84, 0 RR 200 Po leczeniu Gacka M. , Adamiec R. , Atherosclerosis, 2007

Zdolność sartanów do selektywnego wpływu na PPAR T. Kurtz, M. Pravenec, Journal of Hypertension, 2010; 22: 2253 -2261

United Kingdom Prospective Diabetes Study Group – UKPDS RR > 130/85 mm. Hg kryterium rozpoznania nadciśnienia w cukrzycy Wyniki badań nadciśnienie rozpoznano u 80% pacjentów z cukrzycą typu 2 odsetek jest jeszcze wyższy w przypadku 24 -godz. rejestracji RR met. Holtera KONTROLA RR zmniejsza częstość występowania powikłań 0 -24 -32 -37 -44 -60 Udar naczyniowych choroby Punkty końcowe Zgony związane zw. z cukrzycą Mikroangiopatia ścisła kontrola glikemii ścisła kontrola ciśnienia tętniczego właściwa kontrola RR w terapii cukrzycy jest co najmniej tak samo istotna jak właściwe wyrównanie metaboliczne choroby

III Dolnośląska Konferencja ANGIO-DIABETOLOGIA 22 -23 maja 2015 WROCŁAW 1970 ANGIO-DIABETOLOGIA Prof. dr hab. med. Rajmund Adamiec Kierownik Katedry i Kliniki Angiologii, Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu 2007

Dziękuję za uwagę