Klasifikace urotelilnch lz a jej klinick interpretace Jaroslava

Klasifikace uroteliálních lézí a její klinická interpretace Jaroslava Dušková* Marko Babjuk** Ústav patologie * a Urologická klinika** 1. LF UK a VFN a Katedra patologie* a Katedra urologie ** IPVZ, Praha

The WHO/ISUP Consensus Classification of Urothelial Neoplasms of the Urinary Bladder Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK, & the Bladder Consensus Conference Committee Am. J. Surg. Pathol. , 22, 1998, 1435 -48

Chapter 2 Tumours of the urinary system pp. 90 - 57 in: Pathology and Genetics of the Urinary System and Male Genital Organs WHO classification of tumours, IARC Press, Lyon 2004

Terminologie …the term UROTHELIAL be used rather than „transitional“. . .

Normální urotel vrstvený měnlivý počet vrstev prázdný měchýř 4 -6 plný měchýř 2 -3

Normální urotel Buňky: – bazální – intermediární –povrchové (krycí, „deštníkové“) někdy polyploidní, dvoujaderné – neuroendokrinní

Lamina propria mucosae – elastická a kolagenní vlákna – cévy – nervy

Histology and Fine Structure of the Muscularis Mucosae of the Human Urinary Bladder Dixon JS, Gosling JA J. Anat. , 1983, 136, 2, 265 -271

Dixon JS, Gosling JA Histology and fine structure of the muscularis mucosae of the human urinary bladder. J. Anat. , 1983, 136, 2, 265 -271 v MM v na je ve všech úsecích měchýře rozdíl od svaloviny detrusoru obsahuje hojně glykogenu a nesp. cholinesterázu v stejně jako detrusor má bohatou inervaci cholinergními vlákny

The Usefulness of the Level of the Muscularis Mucosae in the Staging of Invasive Transitional Cell Carcinoma of the Urinary Bladder Younes M, Sussman J. , True LD Cancer, 66, 1990, 543 -8

„Variace“ urotelu – mírné reaktivní změny Brunnovy čepy hlenová metaplázie dlaždicová metaplázie (nekeratinizující, vaginálního typu)

Submucosa – nesouvislá muscularis mucosae – nápadná řada větších cév – význam pro staging uroteliálních ca (p. T 1 a, p. T 1 b, p. T 1 x)

Muscularis propria - m. detrusor urinae – tři neúplně separované vrstvy hladkosvalové sítě (v oblasti trigona dvě) – vlákna přestupují na sousední orgány (rectum, vagina, prostata) – cirkulární preprostatický hladkosvalový sfinkter (pouze u muže)

Zásobení měchýře – cévní aa. vesicales sup. et inf. z aa. iliacae int. plexus venosus vesicalis do vv. iliacae int. – nervové plexus vesicalis – sympat. & parasympat. – lymfatické nodi lymphatici iliaci externi lymf. cévy ve sliznici i svalovině

The WHO/ISUP Consensus Classification I. III. IV. Hyperplasia Flat lesions with atypia Papillary neoplasms Invasive neoplasms

The WHO/ISUP Consensus Classification I. Hyperplasia Flat Papillary

The WHO/ISUP Consensus Classification II. Flat lesions with atypia Reactive (inflammatory) atypia Atypia of unknown significance Dysplasia (LG IUN) CIS (HG IUN)

The WHO/ISUP Consensus Classification III. Papillary neoplasms – Papilloma – Inverted papilloma – Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential PUNLMP – Papillary carcinoma, low grade – Papillary carcinoma, high grade

The WHO/ISUP Consensus Classification IV. Invasive neoplasms Lamina propria invasion (p. T 1 a, b) Muscularis propria (detrusor muscle) invasion (p. T 2)

I. Hyperplazie Plošná Papilární

Hyperplazie Def: pravidelné zvýšení počtu vrstev urotelu (min. >7, zpravidla >10) s lehce zvětšenými buněčnými jádry a zachovalou architektonikou.

Hyperplazie papilární – urotel jako u plošné – papily : “špičky” tvořené epiteliální proliferací – minimální povytažení stromatu do bazálního úseku uvedené formace – postrádají ve vyšších úsecích vaskularizaci stromatu

Hyperplazie Význam: prekanceróza v 70% pacientů s urotel. ca v nich má tytéž mutace) v vznik vaskularizace v horních úsecích papil. hyperplázie přechod v LG ca

Metaplazie Def: změna jedné diferencované struktury (v daném případě epitelové - urotelu) v jinou.

Metaplazie urotelu Typy: – dlaždicová Vznik: iritace – v rohovějící v nerohovějící hlenová – nefrogenní světlobuněčná

Metaplazie Význam: v dif. dg. problém v s účastí atypie prekanceróza

The WHO/ISUP Consensus Classification II. Ploché léze s atypiemi – Reaktivní (zánětlivé) atypie – Atypie nejistého významu – Dysplazie (LG IUN) – CIS (HG IUN)

Reaktivní (zánětlivé) atypie - dg. znaky v architektura: mírné poruchy maturace, stratifikace počet vrstev může být vyšší (reaktivní hyperplazie) v urotelie: anizocytóza, anizokaryóza, n/c mírně vyšší v okolí: zán. hyperémie, celulizace

Reaktivní (zánětlivé) atypie po chemoterapii a záření v v výraznější než při jiných zánětech cytoplasma: degenerativní změny (hydrops, vakuolizace, amfofilie, eozinofilie) jádra: bizarní, regresivně změněná, nápadné nukleoly n/c poměr zůstává nízký! Dif. dg. : zbytky léčeného tumoru v

Atypie nejistého významu Def. : změny obdobné reaktivně zánětlivým, u nichž je v nesouladu vyšší stupeň atypií s malou intenzitou změn zánětlivých

Dysplazie DEF: změny normálního uspořádání urotelu, a to jak z hlediska cytologického, tak architektonického.

Dysplazie – bez zánětu – se zánětem v v urotelu plošném papilárním

Dysplazie LG IUN - nízkého stupně - mírná HG IUN/ CIS - vysokého stupně střední a těžká

Dysplazie - dg. znaky architektonika jádra

Dysplazie - dg. znaky architektonika rozšíření bazální vrstvy v ztráta polarity buněk v ztráta koheze v anizocytóza v anizokaryóza v mitózy četnější v mitózy v horních vrstvách epitelu v jádra v zvětšení v nepravid. kontury v zhrubění chromatinu a hyperchromázie (aneuploidie) v posun n/c ve prospěch jádra

Dysplazie – dg. znaky lehká střední těžká G 1 G 2 G 3 definiční znaky těchto plošných dysplazií odpovídají dříve vymezeným (WHO 1973) pro uroteliální kryt papilárních uroteliálních lézí

LG IUN - dg. znaky – lehká dyspl. v architektura: mírné poruchy maturace stratifikace a povrchové buňky zachovány v urotelie: anizocytóza, anizokaryóza, n/c mírně vyšší, nukleoly nápadné v okolí: zpravidla bez zánětu

HG IUN - dg. znaky – střední dyspl. v architektura: náznak stratifikace poruchy polarizace povrchové buňky zachovány v v urotelie: anizocytóza, anizokaryóza n/c zřetelně vyšší, nukleoly nápadné okolí: zpravidla bez zánětu

HG IUN - dg. znaky - těžká d. - CIS v architektura: ICD-O 8120/2 – ztráta stratifikace, – poruchy polarity – povrchové buňky zpravidla nezachovány – počet vrstev: stejný, vyšší i nižší – denudující cystitis - ztráta koheze

HG IUN - dg. znaky - těžká d. - CIS v urotelie: – anizocytóza – anizokaryóza – jaderné dysplastické změny – může jít o monomorfní vrstvu malých nebo velkých nezralých buněk !! – n/c zřetelně vyšší – nukleoly nápadné

HG IUN - dg. znaky - těžká d. - CIS v okolí: – bez zánětu – se zánětem ICD-O 8120/2

HG IUN - CIS v varianty: – pagetoidní – dispersní – clinging – nemusí být vysoký n/c poměr – výjimečně může být zachována vrstva krycích (umbrella) buněk

Morphologic Expressions of Urothelial Carcinoma In Situ Mc Kenney JK, Gomez JA, Desai S, Lee MW, Amin MB Am. J. Surg. Pathol. , 2001, 25, 3, 356 -362

Pět morfologických forem uroteliálního CIS v v velkobuněčný s atypiemi velkobuněčný bez atypií malobuněčný clinging kancerizace urotelu pagetoidní nebo podrůstající jednotlivé typy se často kombinují

přestávka

The WHO/ISUP Consensus Classification III. Papilární neoplázie Papilom Invertovaný papilom Papilární neoplázie s nízkým maligním potenciálem Papilární ca, low grade Papilární ca, high grade

Papilom ICD-O (WHO 1973 G 0) 8120/0 Def: ohraničená solitární papilární léze krytá cytologicky i architektonicky normálním urotelem.

Invertovaný papilom v v v (1) méně než 1% uroteliálních tumorů kryt normálním nebo i ztenčeným urotelem z něho výběžky do invertovaných papil na obvodu palisády BM intaktní

Invertovaný papilom v v v (2) mitózy chybí okrsky nevelkých atypií jsou možné dif. dg. – Brunnovy čepy – invertovaný uroteliální papiloca

invertovaný ca měchýře

Papilární uroteliální NEOPLÁZIE nízkého maligního potenciálu PUNLMP Def. : papilární neoplazie nesoucí dobře stratifikovaný urotel se znaky mírné dysplazie a zřejmým zvýšením počtu vrstev ICD-O 8130/1

PUNLMP odpovídá WHO 1973 většině (90%)G 1 a malému dílu (10%) nejlépe dif. G 2 ICD-O 8130/1 Chování: v recidivuje se stejnou histologií v dispenzarizace v pacient nutná nemusí být stigmatizován dg. ca

Neinvazivní papilární ca - LG odpovídá WHO 1973 cca 10% nejhůře dif. G 1 a 40% lépe dif. G 2 Def. : papilární neoplazie nesoucí diferencovaný urotel s rozlišitelnými variacemi architektoniky i cytologie ICD-O 8130/21

Neinvazivní papilární ca - LG odpovídá WHO 1973 cca 10% nejhůře dif. G 1 a 40% lépe dif. G 2 ICD-O 8130/21 architektonika v v v splývání papil vaskularizace více vrstev mitózy v dolních vrstvách epitelu náznak vyzrávání

Neinvazivní papilární ca - LG odpovídá WHO 1973 cca 10% nejhůře dif. G 1 a 40% lépe dif. G 2 ICD-O 8130/21 jádra v zvětšena v n/c vyšší v anisokaryóza v ojediněle nukleoly

Neinvazivní papilární ca - HG odpovídá WHO 1973 cca 60% hůře dif. G 2 a všem G 3 Def. : papilární neoplazie nesoucí urotel se známkami střední až těžké dysplazie ICD-O 8130/23

Neinvazivní papilární ca - HG odpovídá WHO 1973 cca 60% hůře dif. G 2 a všem G 3 architektonika ICD-O 8130/23 zbytky papil v solidní v ztráta polarity v ztráta vyzrávání v mitózy i v horních vrstvách epitelu v

Neinvazivní papilární ca - HG odpovídá WHO 1973 cca 60% hůře dif. G 2 a všem G 3 urotelie - jádra v zvětšena v n/c vysoký v anisokaryóza v nukleoly v atypické mitózy ICD-O 8130/23

The WHO/ISUP Consensus Classification - IV Invazivní nádory Lamina propria - invaze p. T 1 Muscularis propria (m. detrusor) - invaze p. T 2

Invazivní nádory měchýře ICD – C 67 Sliznice lamina propria submucosa Muscularis propria (m. detrusor) vnitřní zevní Vně měchýře mikroskopicky makroskopicky – tu masa Do orgánů nebo stěny prostata, pochva, děloha stěna břišní, pánevní p. T 1 a p. T 1 b p. T 2 a p. T 2 b p. T 3 a p. T 3 b p. T 4 a p. T 4 b

A new system for substaging p. T 1 papillary bladder cancer: a prognostic evaluation van der Aa M. N. M. , van Leenders G. J. L. H. , Steyerberg E. W. , van Rhijn B. W. , Jöbsis A. C. , Zwarthoff E. C. , van der Kwast T. H. Hum. Pathol. , 36, 2005, 981 -6

Biologické chování p. T 1 a p. Ta v recidiva až 70% v progrese stupně 10 -30% v progrese stadia 10 - 15%

p. T 1 v p. T 1 mic v p. T 1 ext (microinvasion) (extensive) jedno ložisko vícečetná ložiska, invaze méně nebo širší než 0, 5 mm šíře 5 mm přítomnost p. T 1 ext je silný prediktivní faktor progrese

Infiltrativní uroteliální karcinom s glandulární diferenciací v méně častá než dlaždicová v žlázová lumina nebo gelat. ca v nikoli pouze buňky s hlenotvorbou

Varianty uroteliálního karcinomu - diferencované v v v mikrocystický karcinom s pseudosarkomatosním stromatem s kostní nebo chrupavčitou metaplazií stromatu s trofoblastickou diferenciací spinocelulární – v verukosní adenokarcinom – – – intestinální mucinosní (vč. koloidního) z prstencových buněk světlobuněčný NOS

Adenocarcinoma vesicae urinariae Def. : maligní uroteliální tumor vykazující histologicky čistě žlazový fenotyp v v primární adenoca měchýře ca urachu ICD-O 8110/3

Nediferencované karcinomy měchýře v v v sarkomatoidní malobuněčný obrovskobuněčný podobný lymfoepiteliomu NOS

Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Urinary Bladder with Lymphoepithelioma-like Features Pavel Dundr, Michael Pešl, Ctibor Povýšil, Ivana Vítková and Jan Dvořáček Path. Res. Pract. , 199, 2003, 559 -63

Neepitelové nádory močového měchýře - mezenchymové v v v leiomyomy a leiomyosarkomy rhabdomyosarcoma botryoides rhabdoidní fibrohistiocytární vaskulární (kapilární, kavernózní a angiovenózní hemangiomy a hemangiosarkom) maligní lymfomy

Neepitelové nádory močového měchýře - neuroektodermové v v v neurofibromy při Recklinghausenově nemoci melanomy paragangliom karcinoid kompositní pigmentovaný paragangliom-ganglioneurom

Pigmented Composite Paraganglioma-Ganglioneuroma of the Urinary Bladder Pavel Dundr, Daniela Dudorkinová, Ctibor Povýšil, Michael Pešl, Marko Babjuk, Jan Dvořáček, Tomáš Zelinka Path. Res. Pract. , 199, 2003, 765 -9,

Sekundární tumory měchýře v v cervix uteri prostata GIT – rectosigmoideum vzdálené 30% 26% 24% 20% cit. dle Fletchera, 2000

Pseudotumory měchýře v v zánětlivý malakoplakie depozita amyloidu pseudosarkomy

Pseudotumory uretry caruncula fibroepitelový polyp condyloma acuminatum v v v – v v (dif. dg. !) při absenci zn. HPV dlaždicobuněčný papilom polyp prostatického typu nefrogenní adenom

Neovesica

přestávka

Correlation of Cystoscopic Impression With Histologic Diagnosis of Biopsy Specimens of the Bladder Cina SJ, Epstein JI, Endrizzi JM et al: Hum. Pathol. , 2001, 32, 6, 630– 7

Results and Discussion – I v Cystoskopie rozliší spolehlivě benigní a maligní léze v Cystoskopie je méně užitečná pro grading a staging (většinou podhodnocení)

Results and Discussion – II v Cystoskopie je „zlatým standardem“ pro makroskopické hodnocení a stanovení rozsahu resekce v klíčový je vztah patolog/urolog. Cystoskopie by měla odradit patologa od dg. neoplazie, kde ji klinik nečeká – v případě diskrepance rozšířit vyšetření

Results and Discussion –III urolog by měl patologovi poskytnout cystoskopický popis sliznice (= makroskopická morfologie!) např. papilární nádor nikoli pouze údaj o anatomii odběru vzorku např. levé trigonum.

Zpracování bioptického materiálu

ASCP Survey on Anatomic Pathology Examination of the Urinary Bladder Murphy MW Am. J. Clin. Pathol. , 1994, 102, 715 -23

Zpracování bioptického materiálu diagnostická biopsie v transuretrální resekce v cystektomie v

Zpracování bioptického materiálu Diagnostická biopsie MAKRO: počet vzorků v rozměr největší a nejmenší částky v zpracovat vše v

Zpracování bioptického materiálu Diagnostická biopsie MIKRO: v prokrájet v různých úrovních (dop. 2 řezy ve 3 rovinách, umožňuje-li to vzorek) v fix. : Bouin, Hollande , Zn formol zachovávají urotel lépe, než fosfátem pufrovaný formalin.

Zpracování bioptického materiálu Transuretrální resekce MAKRO: v v v zvážit materiál udat rozměr největší a nejmenší částky zpracovat veškerý (zpravidla méně než 10 kazetek)

Zpracování bioptického materiálu Transuretrální resekce MIKRO -1: v typ abnormit v rozsah abnormit v tumor : stupeň diferenciace (G) a hloubku invaze (p. T) v přítomnost svaloviny a infiltrace v ní

Zpracování bioptického materiálu Transuretrální resekce MIKRO - 2: v v další abnormity urotelu granulomy (po th. ) artefakty (pokud limitují diagnózu) přítomnost tukové tkáně (může být v musc. propria a nemusí tedy indikovat šíření tumoru za hranice měchýře!)

Zpracování bioptického materiálu Cystektomie MAKRO -1: v v otevřít v přední střední čáře vypnout. změřit vypnutý a délky uretrálního a ureterálních pahýlů. (Nesondovat, najít podle svorek)

Zpracování bioptického materiálu Cystektomie MAKRO - 2: v vyhledat v paravesikálním tuku uzliny (zřídka se najde více než 3) zaznamenat abnormality urotelu (ulcerace, prominence, tumor), neodírat urotel vypnout a fixovat přes noc

Zpracování bioptického materiálu Cystektomie MAKRO - 3 - odběr vzorků : v v transmur. z okrajů ulcerací /tumoru (1 excize na 1 cm prům. léze) transmur. z nejhlubšího průniku léze transmur. (ne zcela nutně) z dalších uroteliálních abnormit transmur. z makro normální stěny , vrcholu, trigona

Zpracování bioptického materiálu Cystektomie MAKRO - 3 - odběr vzorků -pokr: v v v distální uretra konce, střední a intramurální části ureterů prostata, semenné váčky, vasa deff.

Zpracování bioptického materiálu Cystektomie MIKRO: v typ, grade (G) a stage (p. T) tumoru v další abnormity urotelu v invaze do lymfatik a krevních cév v přítomnost / absenci nádoru v resekčních okrajích materiálu a sousedních ogánech v další abnormality sousedních orgánů

Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter and renal pelvis. A joint proposal of the European Society of Uropathology and the Uropathology Working Group Lopez-Beltran A, Bassi FP, Pavone-Macaluso M, Montironi R Virchows Arch. , 2004, 445, 103 -10

Prognostické faktory ca měchýře v v v počet tumorů velikost 5 cm v průměru stage grade koexist. dysplazie nebo CIS struktura (pattern) angioinvaze, invaze lymfatik postižení uzlin recidiva v cystoskopii za tři měsíce molekulární markery p 53, RB, cadherin DNA ploidie, Ki 67 – MIB 1

Úloha urologa v informace – urol. a ne-urol. choroby – předchozí ošetření umožnit stanovení okrajů v dodat správný vzorek: v – povrch – spodina – namátkové biopsie neg. úseků sliznice u vícečetných tumorů – namátkové biopsie nejsou indikovány u malých a ohraničených, je-li cytologie negativní – dodat celý vzorek – ihned fixovat

Úloha patologa v v v zaznamenat počet, velikost nepřeplnit kazetky zmínit přítomnost/absenci svaloviny K rozpoznání může být nutná ihch. vu TUR s postižením svaloviny „min. p. T 2“ v postižení uzlin

Virchows Arch. 2004 přináší navíc: v pokyny pro zpracování nádorů urachu (kolmo vedené excize až k pupku) v v pokyny pro zpracování nefro-ureterektomie pokyny pro zpracování ureterektomie ( vše s důrazem na staging a okraje)

TNM AJCC/UICC 2002 - močový měchýř v v v TX prim. tu can not be assessed T 0 no evidence of prim. tu Ta papil. non invasive Tis CIS „flat“ T 1 subepith T 2 muscle – T 2 a superf. – inner half – T 2 b deep – outer half v T 3 perivesical tissue – T 3 a micro – T 3 b macro v T 4 any of the following: prost. , uterus, vagina, pelvic wall, abd. wall – T 4 a uterus , vagina – T 4 b pelvic or abd. wall

TNM AJCC/UICC 2002 - pánvička a ureter v v v v v TX prim. tu can not be assessed T 0 no evidence of prim. tu Ta papil. non invasive Tis CIS „flat“ T 1 subepith T 2 muscle T 3 for renal pelvis only : peripelvic fat or renal parenchyma T 3 for ureter only : periureteric fat T 4 adjacent organs m to indicate multiple tumors

TNM AJCC/UICC 2002 Regional lymph nodes (N) NX LN can not be assessed v N 0 no regional LN meta v N 1 single LN 2 cm or less v N 2 single or multiple LN 2 -5 cm in greatest dimension v N 3 meta more than 5 cm dimension v

TNM AJCC/UICC 2002 Regional lymph nodes (N) pod bifurkací a. iliaca comm. hypogastrici, obturatorii, iliaci int. & ext. , perivesicales, pelvici, sacrales lat. praesacrales Nodi illiaci communes jsou považovány za vzdálenou metastázu a kódovány M 1

TNM AJCC/UICC 2002 Regional lymph nodes (N) v v počet a velikost v případě pozitivity velikost meta

TNM AJCC/UICC 2002 Sampling criteria for the def. T 4 Muž: prost. uretra, prostata, ves. semin. Žena: vagina, děloha

Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter and renal pelvis. A joint proposal of the European Society of Uropathology and the Uropathology Working Group Lopez-Beltran A, Bassi FP, Pavone-Macaluso M, Montironi R Virchows Arch. , 2004, 445, 103 -10

Virchows Archiv http: //www. springer. com/sgw/cda/frontpage/0, 11855, 5 -1007870 -1075678 -0, 00. html