Kernicterus ainda um desafio Paulo R Margotto O

Kernicterus, ainda um desafio Paulo R. Margotto O Kernicterus é devastador, porém, evitável www. paulomargotto. com. br pmargotto@gmail. com Realização: Marta D. Rocha

Kernicterus, ainda um desafio OBJETIVO: “Kernicterus é somente prevenível, mas a severa hiperbilirrubinemia é prevenível e tratável” (Buthani VK, Johnson L, 2006) ACHADOS AUDIOLÓGICOS EM UM PACIENTE PORTADOR DE KERNICTERUS. . .

Kernicterus, ainda um desafio A Academia Americana de Pediatria (AAP) recomenda: l Encefalopatia Bilirrubínica aguda Manifestações agudas da toxicidade da bilirrubina nas 1 as semanas l Kernicterus Seqüelas clínicas permanentes da toxicidade bilirrubínica www. paulomargotto. com. br AAP, 2004

Kernicterus, ainda um desafio l Toxicidade da bilirrubina a ganglia basal e diversos núcleos do tronco cerebral l Gânglia Basal Áreas de maior uso de O 2 l Núcleos Subtalâmicos l Córtex Hipocampal l Fatores que predispõem: l Hipoglicemia - Acidose l Hipotermia - Hipoxia l Infecção Bacteriana - Hipoalbuminemia l Drogas: Benzoatos, ceftriaxona, sulfixazol, ibuprofeno (competição da albumina/bilirrubina) www. paulomargotto. com. br Maisels (2002), Hallamek (1997), Volpe (1995)

Kernicterus, ainda um desafio www. paulomargotto. com. br

Kernicterus, ainda um desafio Anos 40 e 50: l Alta freqüência/associada a eritroblastose e ocasionalmente a Doença Hemolítica ABO - Uso de Exsanguineotransfusão (ET) significativa do Kernicterus AGORA: -Uso de Imunoglobulinas Rh: prevenção da sensibilização -Uso de fototerapias mais potentes l Significativa da realização da Exsanguineotranfusão (T): RNT e RNPT l 1957 – 1961/1980 – 92: 43/10000 – 5/10000 l < 1500 g: 1983 (Holanda): ET - 2, 8% l l l 1985 – 1989 (Carolina): ET – 0, 24% 1988 – 1997 (Michigan): ET – 0% www. paulomargotto. com. br Maisels (2002), Maisels (2001), Valaes (1996), Keenan (1983)

Kernicterus, ainda um desafio O kernicterus reapare www. paulomargotto. com. br

Kernicterus, ainda um desafio Características dos 5 casos de Kernicterus no período de Janeiro/2003 a Dezembro/2004. 24 horas de vida – 2 casos ALTA HOSPITALAR 48 horas de vida – 3 casos 2 dias de vida – 1 caso INÍCIO DOS SINTOMAS 3 dias de vida – 1 caso 4 dias de vida – 2 casos 6 dias de vida – 1 caso Hipertonia Generalizada – 5 casos (100%) SINTOMAS MAIS FREQUÊNTES Opistótono – 3 casos (60%) Choro Neurológico – 2 casos (40%)

Nível máximo de Bilirrubina em cada caso

Kernicterus, ainda um desafio l Amamentação ao Seio: Alterou a História Natural da Icterícia l O pico da bilirrubina é atingido com 96 h (não mais com 72 h) l Os níveis de risco: não antes de 7 dias l 59 de 61 RN c/ Kernicterus (Johson e Butani): amamentavam l Inadequada ingesta – Circulação enterohepática da bilirrubina RN próximo ao termo: - Alta nas 1ª 48 h de vida (nos anos 60 - 70: 3 a 4 dias) www. paulomargotto. com. br

Kernicterus, ainda um desafio l RN próximo do termo: “prematuros bilirrubínicos” l 35, 36, 37 semanas l Sistema de Conjugação de bilirrubina imatura l Não se alimentam/vigorosamente (ingerem menos calorias) l Risco de 5% para bilirrubinas > 20 mg% x 1% (RN 40 sem) l Se receberam alta com 48 h: • Revisão com 2 – 3 dias e não com 1 – 2 sem www. paulomargotto. com. br Newman (1999), Maisels (2002)

Kernicterus, ainda um desafio l Risco de readmissão para fototerapia 30000 altas de bebês saudáveis (1988 – 1994): 4, 2/1000 – readmissão para fototerapia Fator de Risco Odds Ratio ≤ 36 sem 13, 2 36 – 38 sem 7, 5 Seio Materno Ictericia no Berçário Alta com < 72 h 4, 2 7, 8 3, 2 www. paulomargotto. com. br Maisels, MJ 1998

Kernicterus, ainda um desafio l Poland (2002): 2 publicações influenciaram o modo de pensar dos Pediatras sobre icterícia l 1983 (Watchko e Oski): Bil > 20 mg% - vigintifobia (Bilirrubina > 20 mg% - em RNT saudável – sem fundamento) l 1992 (Newman e Maisels): Bilirrubina entre 0 – 29, 2 mg% sem correlação com o desenvolvimento neurocomportamental (no RN a termo- ET > 25 mg%) l 1994 – AAP – ET > 25 mg% a 30 mg% para RNT saudáveis s/ hemólise Aparente desvio do Pediatra Tratados como iguais - RN com hemólise oculta - RN prematuro - RN não se alimentando adequadamente www. paulomargotto. com. br

Kernicterus, ainda um desafio l Maior atenção: l Bilirrubina entre 6 -8 mg%: 20 – 40% não vêem icterícia l (o olho é relativamente insensível ao amarelo) l Tc. B (Bil transcutânea): -Bili. Chek (menor acurácia >15 mg%e <35 sem); -JM 103: sobrestima; menor acurácia <35 sem) l Estimativa Bilirrubina: Extensão Caudal l Face: 5 mg% l Tórax: 10 mg% l Abdômen: 12 mg% l Palmar e Solar: > 15 mg% www. paulomargotto. com. br Maisels (2002), Gartner (2001), Poland (2002), Porter (2002), Stevenson, 2004

Kernicterus, ainda um desafio ICTERÔMETRO Bilgen H et al, 1998 r=0, 83 (bilirrubinômetro) r=0, 78 (icterômetro) Paula Cristina Margotto www. paulomargotto. com. br

Kernicterus, ainda um desafio MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS l Fase inicial: l Leve estupor ( letargia, sonolência). l Leve hipotonia, pobreza de movimentos. l Sucção pobre, leve choro estridente. l Apnéia com bradicardia (1ª semana de vida) (resposta auditiva evocada: medida neurofisiológica não invasiva da neurotoxicidade da bilirrubina; proximidade do sistema neural auditivo com o centro respiratório): a disfunção do tronco cerebral explicando a apnéia Encefalopatia bilirrubínica e apnéia no recém-nascido prematuro Autor (s): Amin SF, et al. Resumido: Dr. Paulo R. Margotto www. paulomargotto. com. br

Kernicterus, ainda um desafio l MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Fase intermediária: l Estupor moderado: irritável. l Tônus variável, geralmente aumentado, alguns com retrocolo-opistótono. l Alimentação mínima e choro estridente. www. paulomargotto. com. br GMA Felix e VGB. Amorim/ESCS/SES/DF

Kernicterus, ainda um desafio MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS l Fase avançada: l Estupor profundo a coma. l Tônus geralmente aumentado; retrocoloopistótono pronunciado. l Sem alimentação, choro histérico. www. paulomargotto. com. br GMA Felix e VGB. Amorim/ESCS/SES/DF

Kernicterus, ainda um desafio MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS l l Fase crônica: Paralisia cerebral atetóide l Anormalidades extrapiramidais: atetose (acometimento do globo pálido) l Anormalidades no olhar: olhar fixo para cima. Após período de aparente melhora: Paralisia cerebral l grupo globo pálido e núcleos subtalâmicos (severa hiperbilirrubinemia): espasticidade, movimentos atetóticos l grupo tálamo-putamen (asfixia): menor habilidade mental, convulsões intratáveis l Inteligência: usualmente, é normal (são bons em matemática) www. paulomargotto. com. br GMA Felix e VGB. Amorim/ESCS/SES/DF

Kernicterus, ainda um desafio A B Em (A), hemorragia subependimal. Em (B), com 50 dias de vida, hiperecogenicidade bilateral e simétrica em ambos globos pálidos (setas) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec; 112(6 Pt 1): 1256 -63) www. paulomargotto. com. br

Kernicterus, ainda um desafio Lesão nos núcleos subtalâmicos. (A) Paciente 8 aos 12 dias evidenciando sinal de alta intensidade anormal no globo pálido (seta horizontal) e subtálamo (seta vertical). (B): RM (fluid attenuated inversion recovery-FLAIR-) no paciente 3, aos 22 meses, evidenciando sinal de alta intensidade anormal subtalâmico (seta vertical) e globo pálido (seta horizontal) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec; 112(6 Pt 1): 1256 -63) Neuroimagem no Kernicterus Autor (s): Paulo R. Margotto

Kernicterus, ainda um desafio RNT (39 sem e 5 dias); 84 hs de vida. Deu entrada na EM de Pediatria com 84 hs-Bilirrubina de 57 mg%, Opístótono, Hipertonia Exsanguineo (2) Deficiência de glicose 6 fosfato? (Paulo R. Margotto/HRAS-junho de 2006)

Kernicterus, ainda um desafio l Mecanismo da lesão neuronal: l A bilirrubina prejudica a homeostase do Ca ++ intracelular: l do Ca++ inicio da apoptose (morte celular programada) l MRPI ou glicoproteina P → remove a bilirrubina da célula (Estruturas auditivas do tronco cerebral – baixa expressão ou menor atividade da MRPI) www. paulomargotto. com. br Shapiro SM et al, 2006

Kernicterus, ainda um desafio l A entrada da bilirrubina ao cérebro aumenta nas seguintes condições: l Alterações na permeabilidade da BHE l Hiperosmolaridade l Asfixia l Rompimento da BHE (asfixia severa) bilirrubina – albumina para o espaço extracelular cerebral l Prolongado trânsito: aumento da pressão venosa l Aumento do fluxo sanguíneo: hipercapnia l Dissociação da bil/alb (RN doentes) www. paulomargotto. com. br Buthani V, 2006

Kernicterus, ainda um desafio l Bilirrubina Total(BT), Bilirrubina Direta (BD)? l Há evidência que é a BI livre que é neurotóxica (altos níveis podem produzir kernicterus) l Na ausência de icterícia obstrutiva, a BI é melhor estimada pela medida da BT l Calcular a BI descontando da BT a BD, pode ser enganoso (altos níveis de BI pode aumentar em 10% a BD) Diretrizes da AAP: BT tem sido relatado kernicterus em RN com: l BT de 18 mg% e BD de 4, 1 mg%; l BT de 27 mg% e BD de 8, 7 mg% www. paulomargotto. com. br Buthani V, 2006

Kernicterus, ainda um desafio RN com BD > de 3 -4 mg% - competição com BI na albumina com aumento de BL (bilirrubina livre) Assim, não descontar da BT a BD (exceção: BD maior que 50% da total) l Relação BT/Albumina: correlação com a medida da BL A BL está em função da BT e Albumina e aumenta assim que a relação BT/A aumenta (Filho Alves, Jr. Reis, 2006; Ahlfors, 1994)

Kernicterus, ainda um desafio l Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica www. paulomargotto. com. br Wennberg RP et al, 2005

Kernicterus, ainda um desafio l Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica www. paulomargotto. com. br Wennberg RP et al, 2005

Kernicterus, ainda um desafio l Albumina sérica e relação bilirrubina/albumina: l Considerar albumina sérica < 3 g%: fator de risco para diminuir nível para a fototerapia l Se considerar exsanguineotransfusão l A relação B/A deve ser usada com a bilirrubina total e outros fatores na decisão l Nas 1 as 72 h, limitação nas propriedades de ligação da albumina (assim, a bilirrubina é mais tóxica) l ↓ ligação da albumina com a bilirrubina: 35 - < 38 sem < 34 sem www. paulomargotto. com. br Buthani V, 2004

Kernicterus, ainda um desafio Relação BT/Albumina (Indicação de exsanguineotransfusão: analisar em conjunto com os níveis de BT) ≥ 38 sem 8, 0 35 – 36, 6 sem ou hemólise ≥ 38 sem se alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G 6 PD 7, 2 35 – 36 sem alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G 6 PD 6, 8

Kernicterus, ainda um desafio l Susceptibilidade do SNC a toxicidade bilirrubínica l Vias auditivas amadurecem mais precocemente que as vias motoras: l Diferentes padrões de lesão bilirrubínica em RN prematuros em relação aos RN a termo. www. paulomargotto. com. br Shapiro SM et al, 2006

Kernicterus, ainda um desafio

Kernicterus, ainda um desafio • Buthani e cl (1999): 2840 RN normais a termo/próximo do termo • CD negativo – Bili-mapa: risco de hiperbilirrubinemia • Zona de alto risco: > P 95: Risco: 14 • Zona Intermediaria: P 75 – P 95 • P 75 – P 95 – Alto Risco : Risco: 3, 2 • P 40 – P 75 – Baixo Risco : Risco: 0, 48 • Zona de Baixo Risco: < P 40 : Risco: 0 O Bili-mapa permite a individualização do segmento do RN www. paulomargotto. com. br

Kernicterus, ainda um desafio Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem : Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para fototerapia

Kernicterus, ainda um desafio Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem : Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para ET

OS NÍVEIS DE BILIRRUBINA TOTAL SÉRICA QUE DEFINEM INTERVENÇÃO EM RNPT Nível de Bilirrubina Total Plasmática até 48 h (mg/dl) Nível de Bilirrubina Total Plasmática ≥ 96 h (mg/dl) Risco para DNIB* (segundo AAP**) Fototerapia Exsanguineo Alto Risco (presença de risco para DNIB em RN de 35 – 37 sem IG) 11 18 15 19 Moderado Risco (35 – 37 sem IG sem risco de DNIB) 13 20 18 22, 5 Baixo Risco (RN de termo sem risco para DNIB) 15 22 21 25 *DNIB: disfunção neurológica induzida pela bilirrubina **anemia hemolítica isoimune, deficiência de G 6 PD, significante letargia, sepses, acidose, asfixia, instabilidade de temperatura e albumina sérica <3 g%

Kernicterus, ainda um desafio Bebê bronzeado: BT no nível de fototerapia intensiva e não ocorrendo diminuição rápida, considerar ET. NÃO SUBTRAIR DA BT A BD (exceto se >50% da BT) www. paulomargotto. com. br (Buthani, 2005; AAP, 2004),

Kernicterus, ainda um desafio Outras Intervenções Gamaglobulina endovenosa: Bloqueio de receptores Fc do Sistema reticuloendotelial - ↓velocidade de hemólise Associar com fototerapia eficaz 1 g EV (única): ET (RR = 0, 23 – Rh / 0, 38 – ABO) Fototerapia Usamos no RN com doença hemolítica com CD + Fenobarbital: Sem valor Com a fototerapia: não mais eficaz que a fototerapia isolada Metaloporfirina: Inibição competitiva da hemo-oxigenase 6 μmol/Kg/dose: Elimina a necessidade de foto em RN de risco www. paulomargotto. com. br Ergaz e. Arad (1993), De Carvalho (2001) Gottstein e Cooke (2003), Kappsa (2001)

Kernicterus, ainda um desafio www. paulomargotto. com. br

Kernicterus, ainda um desafio www. paulomargotto. com. br

Kernicterus, ainda um desafio • Outras Intervenções: • Terapia Ocupacional • Terapia da Fala: leitura labial e ou sinais • Implante coclear: 12 crianças (quanto mais precoce, melhor o resultado) • Estimulação cerebral profunda (promissor) www. paulomargotto. com. br Shapiro SM, 2006

Kernicterus, ainda um desafio 1. Uso de Albumina: Tratamento de Choque 2. Hosono S et al (Japão): 2001 1. 58 RN (39, 4 sem; peso: 3245 g): 1. 20 – fototerapia apenas 2. 38 – fototerapia + albumina (1 g/Kg) – 2 h 2. Resultado: 1. Sem diferença na Bilirrubina Total 2. Menor nível de bilirrubina livre no grupo com albumina (de 0, 4 µg% → 0, 2 µg%) www. paulomargotto. com. br Shapiro SM, 2006

Kernicterus, ainda um desafio Uso de Albumina: Tratamento de Choque • Hosono S, et al (Japão): 2002 58 RN ( 39, 4 sem; peso 3245 g): Bilirrubina Livre ≥ 0, 9 µg% 20 – fototerapia apenas 38 – fototerapia + albumina Potencial evocado (6 meses): Anormal: 3 (albumina) x 6 (fototerapia) www. paulomargotto. com. br Shapiro SM, 2006

Kernicterus, ainda um desafio FOTOTERAPIA l l Fototerapia intensiva: irradiância >30µW/cm 2/nm Efeito do tipo de luz e distância Special Blue www. paulomargotto. com. br Bilitron AAP, 2004

Kernicterus, ainda um desafio BILITRON -Usa o Super Led (light emitting diode) -lâmpadas focadas no espectro azul -5 super Leds azuis (unitreto de índio e gálio) -irradiância: 4 -50 u W/cm 2/nm (distância central: 30 cm) -pico de espectro: 450 nm (vida média: 20. 000 horas; halógena: 2 mil horas) -

Kernicterus, ainda um desafio • Fototerapia • A Academia Americana de Pediatria recomenda: Realizar a medida da irradiância periodicamente Há uma relação direta entre irradiância e a taxa da queda de bilirrubina www. paulomargotto. com. br Tan, 1996

Kernicterus, ainda um desafio 1. Fototerapia na Unidade de Neonatologia do HRAS Monografia Dra Jussara Velasco de Oliveira evidenciou: • 36 % não ascendem • 50% 1 ou mais lâmpadas queimadas • (40% com 5 ou mais lâmpadas queimadas) • 49% com irradiância < 4 µw/cm 2/nm • 12, 8% > 16 µw/cm 2/nm Procedimento de Emergência em situação calamitosa Avaliação técnica dos aparelhos de fototerapia do Serviço de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul, Brasília, Distrito Federal Autor: Jussara Velasco de Oliveira

Kernicterus, ainda um desafio • Modelo de Segurança de aviação Estamos 20 anos atrasados! • Avaliação da bilirrubina e suporte para a lactação: para todos (cinto de segurança) • Fototerapia : procedimento de emergência (O 2 que cai no avião) • Exsanguineotransfusão: casos extremos (pouso de emergência) www. paulomargotto. com. br Bulhani V, 2006

Kernicterus, ainda um desafio • Causa da volta do Kernicterus (AAP, 2004) • Alta precoce (menos de 48 h) sem seguimento ambulatorial dentro das 48 h seguintes, especialmente em RN perto do termo (35 – 37 sem de gestação) • Falha em conhecer aos níveis de BT em RN ictérico nas 1 as 24 h de vida. • Falha em reconhecer a presença de fatores de risco para hiperbilirrubinemia • Subestimar a gravidade da icterícia, utilizando apenas a avaliação clínica (visual) www. paulomargotto. com. br Tan, 1996

Kernicterus, ainda um desafio • Causa da volta do Kernicterus (AAP, 2004) • Deixar de diagnosticar a presença de icterícia clínica • Deixar de medir a BT em RN ictéricos francos ou de instalar fototerapia na presença de niveis elevados • Utilizar aparelhos de inadequados para fototerapia • Deixar de utilizar bilirrubinômetros transcutâneos, de fácil manipulação por todos os profissionais de saúde envolvidos. Eles apresentam uma correlação linear com as dosagens invasivas. • Falha em valorizar queixas familiares de icterícia, pobre sucção ou letargia. www. paulomargotto. com. br Tan, 1996

l Conclusões l A volta do Kernicterus : alta precoce do RN próximo ao termo (35, 36 semanas) e RN de 37 sem l Icterícia pelo leite Materno X Icterícia pela amamentação l ET – para RN c/ hiperbilirrubinemia extrema que não respondem a fototerapia intensiva l Vigintofobia: deve ser mantida para os seguintes grupos l Doença hemolítica l RN de baixo Peso l RN doentes l RN com fatores de risco: Bil – neurotoxina l Avaliar 1 – 2 dias após a alta precoce de RN próximo ao termo l Avaliar a Bilirrubina Total no contexto da concentração de albumina sérica Mudança de atitude: temos que nos preocupar com a icterícia

Consultem: Manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termo Autor: Vinod K. Buthani (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Prevenção da injúria cerebral pelo kernicterus Autor: Vinod K Buthani (EUA). Reproduzido por Paulo R. Margotto

O Kernicterus é devastador, porém, evitável Investir no conhecimento rende sempre melhores juros. (Benjamim Franklin, cientista norte americano)