Kernicterus ainda um Desafio Autor s Paulo R

Kernicterus, ainda um Desafio Autor (s): Paulo R. Margotto

- Exsanguineotransfusão • Toxicidade da bilirrubina às células dos gânglios da base e diversos núcleos do tronco cerebral – Gânglia Basal Áreas de maior uso de O 2 – Núcleos Talâmicos – Córtex Hipocampal • Fatores que predispõem: – Hipoglicemia - Acidose – Hipotermia - Hipoxia – Infecção Bacteriana - Hipoalbuminemia – Drogas: Benzoatos, ceftriaxona, sulfixazol, ibuprofeno (competição da alb/bil) Margotto, www. medico. org. br Maisels (2002), Hallamek (1997), Volpe (1995)

- Exsanguineotransfusão • Encefalopatia Hiperbilirrubínica ou Kernicterus Prevenivel Lesão cerebral Severa pela hiperbilirrubinemia Margotto, www. medico. org. br

- Exsanguineotransfusão • Anos 40 e 50: Alta freqüência/associada a eritroblastose e ocasionalmente a Doença Hemolítica ABO • Uso de Exsanguineotransfusão (ET) – Redução significativa do Kernicterus -Uso de Imunoglobulinas Rh: prevenção da sensibilização -Uso de fototerapias mais potentes • Significativa da realização da ET: RN a termo e RN pré-termo -1957 – 1961/1980 – 92: 43/10000 – 5/10000 -< 1500 g: 1983 (Holanda): ET - 2, 8% 1985 – 1989 (Carolina): ET – 0, 24% 1988 – 1997 (Michigan): ET – 0% Margotto, www. medico. org. br Maisels (2002), Maisels (2001), Valaes (1996), Keenan (1983)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Com a publicação das Normas da AAP ( p/RN termo saudáveis) ET: 0, 2% 0, 03% (p< 0, 001) • A tendência da da ET – Tanto para o RN a termo, como RN pré-termo • EUA (1984 – 2001): 90 Casos de Kernicterus em RN Problema de saúde pública nos EUA • Dinamarca (1994 – 1998): 6 Casos de Kernicterus Não havia registro há 20 anos ! • Características: - RN a termo - RN próximo do termo - Níveis elevados de bilirrubina (39 a 49, 7 mg%) Margotto, www. medico. org. br Maisels (2002), Seidman (2001), Ebessen (2000), Bhutani e Johnson (2003)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Causas da volta do Kernicterus – Ocorre mais icterícia severa hoje do que nos anos 60 e 70 – 1960: 0, 8% - BT > 20 mg% – 1999: 2% - BT > 20 mg% – Percentil 95% para BT RN normais > 72 – 96 h: 15 e 17, 5 mg% – Amamentação ao seio: 3 a 6 X p/ icterícia moderada a severa 1/3 destes RN – hiperbilirrubinemia entre 6º - 14 º dia (12 a 20 mg%) Icterícia pela amamentação (inadequada amamentação) Icterícia pelo leite humano (prolongamento da icterícia fisiológica) Margotto, www. medico. org. br Maisels (2002), Osborn (1984), Schineider (1986), Gartner (2001)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Amamentação ao Seio: Alterou a História Natural da Icterícia – O pico da bilirrubina é atingido com 96 h (não mais com 72 h) – Os níveis de risco: não antes de 7 dias – 59 de 61 RN c/ Kernicterus (Johson e Butani): amamentavam – Inadequada ingesta – Circulação enterohepática da bilirrubina RN próximo ao termo: - Alta nas 1ª 48 h de vida (nos anos 60 - 70: 3 a 4 dias) Margotto, www. medico. org. br

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus – Maior atenção: – Bilirrubina entre 6 -8 mg%: 20 – 40% não vêem icterícia (o olho é relativamente insensível ao amarelo) -Tc. B (Bil transcutãnea): -Bili. Chek (menor acurácia >15 mg%e <35 sem); -JM-103: sobrestima; menor acurácia <35 sem) – Estimativa Bilirrubina: Extensão Caudal • Face: 5 mg% • Tórax: 10 mg% • Abdômen: 12 mg% • Palmar e Solar: > 15 mg% Margotto, www. medico. org. br Maisels (2002), Gartner (2001), Poland (2002), Porter (2002), Stevenson, 2004

ICTERÔMETRO

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • RN próximo do termo: – 35, 36, 37 semanas • Sistema de Conjugação de bilirrubina imatura • Não se alimentam/vigorosamente (ingerem menos calorias) • Risco de 5% para bilirrubinas > 20 mg% x 1% (RN 40 sem) • Se receberam alta com 48 h: Revisão com 2 – 3 dias e não com 1 – 2 semanas Margotto, www. medico. org. br Newman (1999), Maisels (2002)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Poland (2002): 2 publicações influenciaram o modo de pensar dos Pediatras sobre icterícia – 1983 (Watchko e Oski): Bil > 20 mg% - vigintifobia Bilirrubina > 20 mg% - em RN a termo saudável – sem fundamento • 1992 (Newman e Maisels): Bil entre 0 – 29, 2 mg% sem correlação com o desenvolvimento neurocomportamental no RN a termo- ET > 25 mg% • 1994 – AAP – ET > 25 mg% a 30 mg% para RN a termo saudáveis s/ hemólise Aparente desvio do Pediatra - RN com hemólise oculta Tratados como iguais - RN prematuro - RN não se alimentando adequadamente Margotto, www. medico. org. br

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Buthani e cl (1999): 2840 RN normais a termo/próximo do termo CD negativo – Bili-mapa risco de hiperbilirrubinemia • Zona de alto risco: > P 95: Risco: 14 • Zona Intermediaria: P 75 – P 95 – Alto Risco : Risco: 3, 2 – P 40 – P 75 – Baixo Risco : Risco: 0, 48 • Zona de Baixo Risco: < P 40 : Risco: 0 O Bili-mapa permite a individualização do segmento do RN Margotto, www. medico. org. br

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus Margotto, www. medico. org. br

KERNICTERUS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Fase inicial: – Leve estupor ( letargia, sonolência). – Leve hipotonia, pobreza de movimentos. – Sucção pobre, leve choro estridente. – Apnéia com bradicardia (1ª semana de vida) resposta auditiva evocada: medida neurofisiológica não invasiva da neurotoxicidade da bilirrubina; proximidade do sistema neural auditivo com o centro respiratório ( a disfunção do tronco cerebral explicando a apnéia) Encefalopatia bilirrubínica e apnéia no recémnascido prematuro Autor (s): Amin SF, et al. Resumido: Dr. Paulo R.

KERNICTERUS • MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Fase intermediária: – Estupor moderado: irritável. – Tônus variável, geralmente aumentado, alguns com retrocolo-opistótono. – Alimentação mínima e choro estridente. Giselle Ma Araújo Felix e Vivian Gabrielle B. Amorim/ESCS/SES/DF

KERNICTERUS • MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Fase avançada: – Estupor profundo a coma. – Tônus geralmente aumentado; retrocoloopistótono pronunciado. – Sem alimentação, choro histérico. Giselle Ma Araújo Felix e Vivian Gabrielle B. Amorim/ESCS/SES/DF

KERNICTERUS • MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS • Fase crônica: – Anormalidades extrapiramidais: atetose(acometimento do globo pálido) – Anormalidades no olhar: olhar fixo para cima. – Distúrbios intelectuais: retardo mental. – Após período de aparente melhora – Paralisia cerebral: -grupo globo pálido e núcleos subtalâmicos (severa hiperbilirrubinemia): espasticidade, movimentos atetóticos -grupo tálamo-putamen (asfixia): menor habilidade mental, convulsões intratáveis Giselle Ma Araújo Felix e Vivian Gabrielle B. Amorim/ESCS/SES/DF

KERNICTERUS Ultra-sonografia cerebral A B Em (A), hemorragia subependimal. Em (B), com 50 dias de vida, hiperecogenicidade bilateral e simétrica em ambos globos pálidos (setas) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec; 112(6 Pt 1): 1256 -63)

KERNICTERUS Ressonância Magnética Lesão nos núcleos subtalâmicos. (A) Paciente 8 aos 12 dias evidenciando sinal de alta intensidade anormal no globo pálido (seta horizontal) e subtálamo (seta vertical). (B): RM (fluid attenuated inversion recovery-FLAIR -) no paciente 3, aos 22 meses, evidenciando sinal de alta intensidade anormal subtalâmico (seta vertical) e globo pálido (seta horizontal) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec; 112(6 Pt 1): 1256 -63) Neuroimagem no Kernicterus Autor (s): Paulo R. Margotto

KERNICTERUS Ressonância Magnética RN a termo (39 semanas, 5 dias); 84 hs de vida. Deu entrada na EM de Pediatria com 84 hs-Bilirrubina de 57 mg%-Opístótono Hipertonia. Exsanguineo (2)-Deficiência de glicose 6 fosfato? (Paulo R. Margotto/HRAS-junho de 2006)

- Causas da Redução do nº de ET • Fototerapia de alta intensidade: Reduz a bilirrubina 1 – 2 mg% dentro de 4 – 6 h – A molécula de bilirrubina absorve luz visível entre 350 nm e 520 nm (pico: 450 a 475 nm) – Luz branca: Amplo espectro de emissão (380 -770 nm) – Luz Azul (special blue): Possui 45% a mais de energia na faixa de onda entre 400 – 490 nm do que as lâmpadas fluorescentes brancas: mais eficaz • Cor cianosada no RN (Manter sob oximetria de pulso) • Náuseas, vertigens, visão ofuscada – Irradiância: Dose mínima: 4 w/cm 2/nm Margotto, www. medico. org. br De Carvalho (2001), Maisels (2001), Stevenson, 2004

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Causas de Redução do nº de ET Fototerapia de Alta Intensidade • Fototerapia bilispot: Irradiância: 25 – 35 w/cm 2/nm • RN < 2500 g • RN maiores duas fototerapia (halos tangenciais) • 40 – 50 cm do RN Margotto, www. medico. org. br

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Causas de Redução do nº de ET Fotorerapia de Alta Intensidade Fototerapia bilibranket (fototerapia de fibra ótica) - Colchão luminoso - Irradiância: 25 e 60 w/cm 2/nm - Usado como coadjuvante - Biliberço: Irradiância: 19 w/cm 2/nm - D Carvalho: Luz fluorescente branca Margotto, www. medico. org. br

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Indicação de Fototerapia • RN a termo, saudáveis, sem Doença Hemolítica Horas de Vida BI 24 – 48 h > 15 > 48 h > 18 • RN < 2500 g ao nascer c/ 24 h de vida não saudáveis Margotto, www. medico. org. br Campelo, (2004)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Indicação de Fototerapia • RN < 2500 g ao nascer Peso (g) 24 -48 h 72 -96 h > 96 h < 1500 g 6 8 8 15001 -2000 8 10 10 2001 -2500 12 14 14 • Fototerapia Precoce: RN < 1000 g – BI de 5 – 6 mg% Margotto, www. medico. org. br Campelo, (2004)

A fototerapia profilática previne a hiperbilirrubinemia em neonatos com incompatibilidade ABO e teste de Coombs positivo? ( Does Prophylactic Phototherapy Prevent Hyperbilirubinemia in Neonates with ABO Incompatibility and Positive Coomb´s Test? ) Yaseen H, Khalaf M, et al. ( Al Qassimi Hospital, Sharjab, United Arab Emirates) Journal of Perinatology 2005; 25: 590 -594 Larissa Rocha Reis – 01/0045 Mariana Regis Jansen – 01/0058 Internas ESCS/FEPECS/SES/DF Brasília, 06 de setembro de 2005 Icterícia no recém-nascido: A fototerapia profilática previne a hiperbilirrubinemia em neonatos com incompatibilidade ABO e teste de Coombs positivo? Autor (s): Larissa Rocha Reis, Mariana Regis Jansen, Paulo R. Margotto

Conclusão • Fototerapia profilática, quando aplicada nas 1ªs 24 horas de vida em neonatos com Coombs + e incompatibilidade ABO, está associada a um significante decréscimo na TSB nas 24 e 48 horas de vida. No entanto, esse resultado não possui benefício clínico sustentável; • Verifica-se, portanto que nossos resultados não dão suporte para o uso da fototerapia profilática com Coombs + e incompatibilidade ABO. A freqüente monitorização do TSB e a fototerapia de resgate precoce são uma estratégia de manejo adequado para esses pacientes.

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Exsanguineotransfusão • Objetivos: – Substituição de eritrócitos sensibilizados (2 volemias: removam 85% das hemácias) – Remover o excesso de Bilirrubinas ( 50%) – Duração: 1 – 2 h – Mortalidade: < 1% (nos anos 60: 8%) – Complicações: Arritmias, assistolias, tromboses, embolias, (12%) septicemias, hemorragias, hipoglicemia, hipocalcemia, ECN, anemia tardia Antes da ET – Usar fototerapia de alta intensidade Margotto, www. medico. org. br Halame. K (1997), Facchini(2000), Jackson (1997), Porter (2002)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Indicação de Exsanguineotransfusão • Muito precoce até 12 h: – Hg < 12, 5 g% - Htc < 40% – CD + - Bil indireta > 5 mg% (cordão) – Bil Indireta > 0, 5 mg%/h • Hidrópico: • ET parcial com conc hemácias (Htc = 65%) (estabilização: VM (parâmetros mais elevados); drogas vasoativas) • ET com 1 volemia com sangue total mais tarde ICC ; não hipovolêmicos Não utilizamos albumina antes da ET o transitório da bilirrubina pode risco de Kernicterus Margotto, www. medico. org. br Campello (2004), Resende (2004)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Indicação de Exsanguineotransfusão • Precoce: - Nascidos até 24 h de vida: – Bilirrubina Indireta > 0, 5 mg%/h Horas de Vida BI < 12 h > 10 < 18 h > 12 < 24 h > 14 Margotto, www. medico. org. br Campello (2004)

-Indicação de ET Tardia • RN com peso ao nascer < 2500 g Peso ao Nascer Gramas Sem Complicação Com complicação Bilirrubina Indireta (mg%)* < 1000 g 10 10 1000 – 1249 g 13 10 1250 – 1499 g 15 13 1500 – 1999 g 17 15 2000 – 2499 g 18 17 > 2500 g 22 20 De forma geral, para os RN pré-termos, a ET deve ser realizada quando a bilirrubina sérica atingir a metade da idade gestacional (Não realizamos ET com nível de bilirrubina abaixo de 10 mg% * Complicação: Sepses, hipoxemia, acidose Margotto, www. medico. org. br De Carvalho (2001), Maisels (2001)

- Encefalopatia hiperbilirrubínica ou Kernicterus • Indicação de Exsanguineotransfusão • Tardia: – RN a termo avaliar • Idade Gestacional / Peso ao nascer • BI > 22 mg% ( AAP: >25 mg%) • Se hemólise ou doença, o nível é 20 mg% • RN a termo saudável que chega a Unidade com BI > 20 mg% – Fototerapia de Alta intensidade – 2 bilispot • Repetir o nível sérico de bilirrubina 6 h após RN com Kernicterus: Remover bilirrubina do cérebro minimizar a SEVERIDADE da lesão cerebral irreversível Margotto, www. medico. org. br Campello (2004), Johson e cl, 2001

Outras Intervenções • Gamaglobulina endovenosa: • Bloqueio de receptores Fc do Sistema reticuloendotelial veloc hemólise • Associar com fototerapia eficaz • 1 g EV (única): * ET (RR = 0, 23 – Rh / 0, 38 – ABO) * Fototerapia • Usamos no RN com doença hemolítica com CD + – Fenobarbital: • Sem valor • Com a fototerapia: não mais eficaz que a fototerapia isolada – Metaloporfirina: • Inibição competitiva da hemo-oxigenase • 6 μmol/Kg/dose: Elimina a necessidade de foto em RN de risco Margotto, www. medico. org. br Ergaz e. Arad (1993), De Carvalho (2001) Gottstein e Cooke (2003), Kappsa (2001)

Conclusões • A volta do Kernicterus : alta precoce do RN próximo ao termo (35, 36 semanas) e RN de 37 sem • Icterícia pelo leite Materno X Icterícia pela amamentação • ET – para RN c/ hiperbilirrubinemia extrema que não respondem a fototerapia intensiva • Vigintofobia: deve ser mantida para os seguintes grupos – Doença hemolítica – RN de baixo Peso – RN doentes – RN com fatores de risco: Bil – neurotoxina • Avaliar 1 – 2 dias após a alta precoce de RN próximo ao termo O Kernicterus é devastador, porém, evitável

Muito Obrigado pela Atenção Os Recém-Nascidos Agradecem !!!