Kemik lii Yetmezlikleri Dr Talia leri Pediatrik Hematoloji

Kemik İliği Yetmezlikleri Dr. Talia İleri Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı

“Kemik İliği Yetmezliği” ne demek? Hematopoetik kök hücrelerin bir veya daha fazla serisinin yetersizliğinden dolayı oluşan sitopeni Seriye göre değerlendirme: 1 -) Kırmızı küre Anemi 2 -) Beyaz küre Lökopeni Nötrofil Nötropeni 3 -) Trombositler Trombositopeni

“Normal değerler” ne demek? HEMOGLOBİN (g/dl) YAŞ HEMATOKRİT (%) Ortalama -2 SD 1 -3 gün 18. 5 14. 5 56 45 1 hafta 17. 5 13. 5 54 42 2 hafta 16. 5 12. 5 51 39 1 ay 14. 0 10. 0 43 31 2 ay 11. 5 9. 0 35 28 3 -6 ay 11. 5 9. 5 35 29 0. 5 -2 yıl 12. 0 10. 5 36 33 2 -4 yıl 12. 5 11. 0 37 34 4 -10 yıl 13. 0 11. 5 38 35 10 -14 yıl 13. 5 12. 0 40 36 14 -18 yıl Kız Erkek 14. 0 12. 0 41 36 14. 5 13. 0 43 37

T. LÖKOSİT YAŞ NÖTROFİL Ort aralık % Doğum 18. 1 9. 0 -30. 0 11. 0 6. 0 -26. 0 61 12 saat 22. 8 13. 0 -38. 0 15. 5 6. 0 -28. 0 68 24 saat 18. 9 9. 4 -34. 0 11. 5 5. 0 -21. 0 61 1 hafta 12. 2 5. 0 -21. 0 5. 5 1. 5 -10. 0 45 2 hafta 11. 4 5. 0 -20. 0 4. 5 1. 0 -9. 5 40 1 ay 10. 8 5. 0 -19. 5 3. 8 1. 0 -9. 0 35 6 ay 11. 9 6. 0 -17. 5 3. 8 1. 0 -8. 5 32 1 yıl 11. 4 6. 0 -17. 5 3. 5 1. 5 -8. 5 31 2 yıl 10. 6 6. 0 -17. 0 3. 5 1. 5 -8. 5 33 4 yıl 9. 1 5. 5 -15. 5 3. 8 1. 5 -8. 5 42 6 yıl 8. 5 5. 0 -14. 5 4. 3 1. 5 -8. 0 51 8 yıl 8. 3 4. 5 -13. 5 4. 4 1. 5 -8. 0 53 10 yıl 8. 1 4. 5 -13. 5 4. 4 1. 8 -8. 0 54 16 yıl 7. 8 4. 5 -13. 0 4. 4 1. 8 -8. 0 57 21 yıl 7. 4 4. 5 -11. 0 4. 4 1. 8 -7. 7 59

“Sitopeni” değerleri Anemi Lökopeni Nötropeni Trombositopeni Yaşa göre alt sınırın altında < 1500/mm 3 < 150000/mm 3

Sitopeni Ayırıcı Tanı Sitopeni Edinsel ● Enfeksiyonlar ● İlaçlar ● İmmün sitopeni ● Metabolik hastalıklar ● Kİ infiltrasyonları Konjenital

Sitopeni Ayırıcı Tanı Sitopeni Edinsel ● Enfeksiyonlar ● İlaçlar ● İmmün sitopeni ● Metabolik hastalıklar ● Kİ infiltrasyonları Konjenital

Edinsel Sitopeni Enfeksiyonlar Viral enfeksiyonlar: Parvovirüs B 19 Hepatit Diğer enfeksiyonlar İlaçlar Antimikrobial Antitiroid Antipiertik EBV İnfluenza Antiepileptik Sedatifler Antineoplazik CMV Kızamık

Sitopeniler nötropeni anemi trombositopeni

Lökopeni / Nötropeni Lökopeni Nötropeni Yaşa göre alt sınırın altında < 1500/mm 3

Nötropeni Ayırıcı Tanı Nötropeni Edinsel ● Enfeksiyonlar ● İlaçlar ● İmmün nötropeni ● Metabolik hastalıklar ● Kİ infiltrasyonları ● İdiopatik nötropeni Konjenital ● Ağır konjenital nötropeni ● Siklik nötropeni ● Shwachman-Diamond snd ● Benign nötropeni

Nötropeni Ayırıcı Tanı Nötropeni Edinsel ● Enfeksiyonlar ● İlaçlar ● İmmün nötropeni ● Metabolik hastalıklar ● Kİ infiltrasyonları ● İdiopatik nötropeni Konjenital ● Ağır konjenital nötropeni ● Siklik nötropeni ● Shwachman-Diamond snd ● Benign nötropeni

Ağır Konjenital Nötropeni • Otozomal resesif, dominant, X’e bağlı • ELA 2, HAX 1, GFI 1, WAS, G 6 PDC 3 genlerinde mutasyon • Doğumdan itibaren nötropeni • Klinik bulgular: • Ağır ve tekrarlayıcı bakteriyel enfeksiyonlar • Fungal enfeksiyonlar • Yara yerinde pürülan materyal olmaması • AML / MDS gelişimine yatkınlık

Ağır Konjenital Nötropeni TANI Hb normal sınırlarda Trombositler normal sınırlarda Nötrofil sayısı < 500/mm 3 Kemik iliğinde myeloid öncüllerde arrest Genetik inceleme TEDAVİ Hemopoetik büyüme faktörü (G-CSF) Gerekirse etkin enfeksiyon tedavisi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu MDS / AML yatkınlığına dikkat ! AYIRICI TANI Kemik iliği infiltrasyonları (Lösemi) Enfeksiyonlara bağlı nötropeni

Pansitopeni nötropeni anemi trombositopeni

Ayırıcı Tanı Pansitopeni 1 -) Detaylı anamnez İlaç Toksin Radyasyon Ailede benzer durum Ailede lösemi MDS

Ayırıcı Tanı Pansitopeni 2 -) Fizik Muayene Konjenital anomali Hepatomegali Splenomegali Enfeksiyon bulgusu Sitopeni ile uyumlu fizik muayene bulguları

FM’de Yardımcı Olacak Noktalar Lösemi Lenfadenopati Hepatosplenomegali Kemik hassasiyeti Peteşi, purpura ekimoz Depo Hastalıkları Gelişme geriliği Büyüme geriliği Hepatosplenomegali

Ayırıcı Tanı Pansitopeni 3 -) Tam kan sayımı ve periferik yayma Eritroid seri: morfolojisi Myeloid seri: morfoloji, nötrofil sayısı Trombositler: morfoloji ve sayı Diğer: Blast, myeloid öncül

Ayırıcı Tanı Pansitopeni 4 -) Retikülosit sayımı Yapım azlığı: Aplastik anemi Yıkım fazlalığı: Hemolitik anemi

Ayırıcı Tanı Pansitopeni 5 -) Kemik iliği incelemesi

Kemik İliği İncelemesi - Pansitopeni Aspirasy on + Biyopsi Hücr e evre Hücr e yapı Anormal hücre (blast, depo, vb) Parazit Sellülarit e Fibrozi s Histopatolo jik değişiklikle r + + + + Lösem i Depo hst Parazit Megaloblasti k değ. MDS Aplastik anemi Myelofibrozis + + + +

Kemik İliği İncelemesi - Pansitopeni Aspirasy on + Biyopsi Hücr e evre Hücr e yapı Anormal hücre (blast, depo, vb) Parazi t + + Sellülari Fibrozi te s + + Histopatolo jik değişiklikle r + Lösem i Depo hst Parazit Megaloblasti k değ. MDS Aplastik anemi Myelofibrozis + + + +

Ayırıcı Tanı Pansitopeni Anamnez Fizik muayene TK sayımı, PY, Rtc Kemik iliği inc. Hiposellüler Hipersellüler

Hipersellüler Kemik İliği Ayırıcı tanı Akut lösemi Depo hastalıkları Myelodisplastik sendrom Vit B 12, folik asit eks Hipersplenizm

Temel Laboratuvar İncelemeleri Tam kan ve retikülosit sayımı Periferik yayma Biyokimya Viral incelemeler Vit B 12, folik asit Otoimmün hastalık incelemeleri Görüntüleme incelemeleri Kemik iliği aspirasyonu Kemik iliği biyopsisi

Hiposellüler Kemik İliği Aplastik Anemi Kemik iliğinde hematopoetik hücrelerin yetersiz yapılması Kemik iliğinde Yapımda azalma (hipoplazi) Yapımın durması (aplazi) Ağır aplastik anemi Kemik iliği sellülaritesi Retikülosit Nötropeni Trombositopeni < %25 < %1 < 500/mm 3 < 20000/mm 3

Hiposellüler Kemik İliği Aplastik Anemi Akkiz Kalıtsal

Hiposellüler Kemik İliği Aplastik Anemi Akkiz Kalıtsal Fanconi aplastik anemisi Diskeratozis konjenita Shwachman-Diamond snd. Diğer

Fanconi Aplastik Anemisi Otozomal resesif geçiş Sıklık: • Taşıyıcı: 1/80 – 1/300 • Hasta : 1 - 5/1. 000 • Türkiye ? Türkiye’de akraba evliliğinin yaygınlığı nedeni ile hastalık sıklığının daha yüksek olduğu tahmin ediliyor Hematolojik bulguların ortaya çıkma yaşı: Kız: 8 yaş Erkek: 6, 5 yaş

Fanconi Aplastik Anemisi DNA onarım bozukluğu 1. Doğuştan fiziksel anomaliler 2. Kemik iliği yetmezliği 3. Kansere yatkınlık

Doğuştan Fiziksel Anomaliler Anormal deri pigmentasyonu Boy kısalığı Başparmak ve iskelet anomalileri Mikrosefali / mikroftalmi Endokrin bozukluklar Renal anomaliler Kardiak anomaliler Gastrointestinal anomaliler %55 %51 %71 %26 %32 %21 %6 %5 YOK %25

Hematolojik Bulgular Aplastik anemi asemptomatik Ortalama başlangıç yaşı: 8 yaş

Hematolojik Bulgular Makrositoz Trombositopeni Pansitopeni Ağır Aplastik Anemi

Fanconi Aplastik Anemisinde Tanı Fizik muayene : Tam kan sayımı: Hb F ve AFP : Kemik iliği byp : Konjenital anomali ± Sitopeni, makrositoz Yüksek Hiposellüler Kromozom kırılma incelemeleri DEB veya MMC varlığında periferik lenfositlerde veya fibroblast kültürlerinde artmış kromozom kırıkları

Fanconi Aplastik Anemisinde Kanser DNA onarım bozukluğu Kromozomal kararsızlık Kanser gelişimine yatkınlık

Kanser Gelişimine Yatkınlık Artmış MDS/AML riski • Risk 800 kat artar • Ortalama görülme yaşı: 13 • 25 yaşına kadar 1/10 hastada lösemi • MDS/AML ile gelen olgularda Fanconi Anemisi akla getirilmeli Artmış diğer kanserler • Yassı hücreli baş boyun kanserleri • Jinekolojik kanser • Meme kanseri

Fanconi AA Tedavi Destek tedavisi Hematopoetik kök hücre nakli • Eritrosit transfüzyonu Hb>7 g/dl tedavi şeklidir • Androjenler Tek küratif • Lösemi Trombosit transfüzyonu • Hematopoetik ve MDS önlemek için büyüme faktörleri • Uygun donörü olmayanlarda Kanama olmadıkça verilmemeli • • Transfüzyon almadan yapılması amaçlanmalı EPO üretimini arttırır Düzeltici cerrahi girişimler Aferez trombosit tercih edilmeli • • Pansitopeni ilerlerken herhangi bir aşamada Eritroid kök hücreleri uyarır • Enfeksiyonların önlenmesihızlı tedavisi Sitopeniler ağırlaşmadan Gen (deneysel) I. tedavisi Doku tipi tam uygun akraba donörden • • Uygun Pubertede erkeklerde Hb artışı zamanda planlanmalı II. Aile dışından donörden

Hiposellüler Kemik İliği Aplastik Anemi Akkiz İdiopatik (%70 -75) Kalıtsal Sekonder (%25 -30) ● İlaç ● Enfeksiyon ● Diğer

Akkiz Aplastik Anemi - AAA 1. Sekonder nedenler (%25 -30) Radyasyon İlaç ve kimyasal maddeler Direk toksik olanlar: Kemoterapi, benzen İdiyosenkratik: Kloramfenikol, NSAI, antiepileptik ilaçlar Viral enfeksiyonlar: EBV, Hepatit, Parvovirüs, HIV İmmün hastalıklar: SLE Myelodisplastik sendrom 2. İdiyopatik (%70 -75)

Patofizyoloji Kemik iliğindeki öncü hücrelerin miktarında azalma (kuvvetle immün) fonksiyonunda bozulma Kemik iliğindeki öncü hücrelerin eksojen bir etkenle hasarı

AAA Klinik Bulgular Fizik muayene: HSM yok, LAP yok Anemi: Solukluk, halsizlik, iştahsızlık Trombositopeni: Peteşi, purpura, ekimoz, kanama Nötropeni: Enfeksiyon

AAA Laboratuvar Splenomegali yok Pansitopeni, makrositoz Retikülosit <%1 Aplastik anemi ? Kİ asp: Atipik hücre yok Kİ biyopsisi: Sellülarite<%25 Aplastik anemi Fizik muayenede anomali Aile öyküsü DEB (+) Konjenital AA Öykü: İlaç, radyoterapi Sekonder AA Viral incelemeler: Parvovirüs, hepatit (+) Otoimmün hastalık (+) Sekonder AA Etken: Bilinmiyor İdiyopatik AA

AAA Tedavi Destek tedavisi 1. tercih: Kardeşten Hematopoetik kök hücre nakli • Eritrosit transfüzyonu Kardeş yok: İmmünsupresif tedavi (IST) Hb<7 g/dl • Tek küratif Başarı tedavi %80 şeklidir • Trombosit transfüzyonu • Transfüzyon >20 almadan yapılması İmmünsupresif tedavi başarısız ise 2. kür IST Kanama olmadıkça verilmemeli amaçlanmalı Aferez trombosit 2. kür IST başarısız isetercih akrabaedilmeli dışı vericiden • Enfeksiyonların önlenmesihematopoetik kök hücre nakli hızlı tedavisi

Retikülosit Düzeltilmiş retikülosit (anemide hesaplanır): Hastanın Rtc x Hasta hemoglobini Ortalama normal hemoglobin Retikülosit üretim indeksi (anemide hesaplanır): Ciddi anemilerde retikülositlerin kemik iliğinden salınma süresi yarıya kısalması nedeni ile hesaplanır Kemik iliğinin anemiye yanıtını yansıtır Düzeltilmiş retikülosit 2 RPI > 3 : Hemoliz, kan kaybı RPI < 2 : Kemik iliğinde yetersiz üretim Ineffektif eritropoez

Kemik İliği İncelemesi - Pansitopeni Aspirasy on Biyopsi Hücr e evre Hücr e yapı Anormal hücre (blast, depo, vb) Parazit Sellülarit e Fibrozi s Histopatolo jik değişiklikle r + + ± - + + Lösem i + Depo hst + Parazit + Megaloblasti k değ. + MDS + Aplastik anemi + Myelofibrozis Aspirasy on + + ± - - Biyopsi + + + +

Hiposellüler Kemik İliği Aplastik Anemi Akkiz İdiopatik (%80) Kalıtsal Sekonder (%20) ● İlaç ● Enfeksiyon ● Diğer Fanconi anemisi Diskeratozis konjenita Diğer