Karnozin ve Glikoz Metabolizmas zerine Etkileri Ahmet Ubeyd
Karnozin ve Glikoz Metabolizması Üzerine Etkileri Ahmet Ubeyd Mısır Muhammed Eyyüp Ünsal Alev Seçgin Fatma İrem Kahramanoğlu Bengisu Tunçbacak Hatice Merve Akın Bilal Bıyık Hüseyin Ezer Burak Şenocak Hüseyin Keskin Emrullah Şimşek İrem Özen Ercan Tombaş Meryem Betül Özgül Rümeysa Körün Danışman Öğr. Görevlisi: Prof. Dr. Ahmet Nevzat Nayır
• Kanıta Dayalı Tıp (KDT) nedir ? “the conscientious use, explicit, and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients. ” -Sackett DL, et al. Evidence-based medicine: what it is, and it isn’t. BMJ 1996; 312: 71 -2. • Her bir hastanın tedavisinde; kararları güncel olan en iyi kanıtla vicdana uygun, açık, kesin ve mantıklı olarak almaktır.
KDT’de 5 basamak • Günlük uygulamalardan doğan ve çözülmesi ile hastanın yarar göreceği sorunun açık, odaklanmış, tanımlanmış bir klinik soruna dönüştürmek • Literatür taraması yapılması, soruyu yanıtlayabilecek en yararlı ve kaliteli kanıtın araştırılması • Elde edilen kanıtın geçerliliğine, etkinliğine ve uygulanabilirliğine eleştirel değer biçilmesi • En iyi kanıta ilişkin değerlendirmenin, hastanın durumu, hastaya özgü değerler ve deneyimle birleştirilmesi • Sonucun değerlendirilmesi, deneyimin geliştirilmesi
BİLİMSEL KANIT GÜCÜ AÇISINDAN ARAŞTIRMA TİPLERİ Meta analiz Sistematik Derleme • Kanıta dayalı tıp uygulamalarındaki amaç klinik–araştırma arasındaki bağlantıyı kurabilmek ve bu sayede en etkili tedavi yöntemini uygulayabilmektir. Kanıta dayalı tıp esas olarak etkin bilgiye ulaşma, bu bilgileri değerlendirme ve uygulama işlemlerinin toplamıdır. • Kanıta dayalı tıp; • kişinin kendini eğittiği, • kişisel yönetimli, • sorun çözme tabanlı, • yaşam boyu süren bir eğitimdir. Randomize Klinik Araştırma Kohort Araştırması Olgu Denetim Araştırması Olgu Serisi Hayvan Deneyleri Uzman Görüşü
KARNOZİN NEDİR? • Karnozin, 20. yüzyılın başında Gulewitsch ve Amiradzibi tarafından keşfedilen ilk nöropeptiddir. Biyolojik açıdan aktif dipeptidlerin ilk ve en basit örneğidir. Milimolar konsantrasyonlarda iskelet kası, kalp kası, böbrek, mide ve bulbus olfaktoryus ile beyin gibi uzun ömürlü, bölünme yeteneği olmayan hücrelerde yüksek miktarlarda bulunan, multifonksiyonel ve endojen bir dipeptiddir.
Karnozin Özellikleri Karnozinin Kimyasal Yapısı: • β-Alanin, proteinojenik olmayan, esasenurasil ve timin yıkımının son metaboliti olarak karaciğerde üretilen alifatik R gruplu, nonpolar bir amino asittir • Histidin de, imidazol içeren pozitif yüklü R gruplu bir amino asittir • . β-alanin, kas hücreleri içinde bir diğer amino asit olan histidin ile birleşerek dipeptid molekül yapısında olan karnozin(β-alanilhistidin) ve anserini(metilhistidin) oluşturur • Histidinin imidazol halkasının p. Ka değeri, genellikle asit ayrışma sabiti olarak bilinen 6. 1 dir. Ancak histidin, β-alanin ile birleştiğinde imidazol halkasının p. Ka değeri 6. 83 e yükselir ve bileşim sonucu oluşan karnozin, H⁺ tamponlama üzerinde büyük bir etkiye sahip olur. • Histidin, kas hücrelerinde β-alanine göre daha fazladır, bu nedenle karnozin oluşumu için β-alanin amino asit oranı sınırlayıcı olarak kabul edilir
Karnozin Özellikleri Sentez ve Yıkımı: • Karnozin, karnozin sen(te)taz enzimiyle katalize edilir. • Doku karnozin düzeyleri, asetilasyon, metilasyon ve hidroliz reaksiyonları ile kontrol edilir • Karnozinin karsinine dekarboksillenmesi ve asetillenmesine aracı olan enzimler henüz izole edilememiştir, ancak enzimatik olduğu bildirilmiştir • Karnozin sentaz denen enzim farede en yüksek aktiviteyi olfaktor epitel, bulbus olfaktoryus, serebral korteks ve serebellumda göstermiştir. Bu dipeptid, ATP bağımlı bir reaksiyon yoluyla oluşur. • Karnozinin sentezi; kas lifi içine alınan β-alaninin miktarına ve oranına, amino asitlerin karaciğerde sentezlenmesine ve iskelet kasında taşınmasına, diyetle yeterli β-alanin alınamamasına ve serum karnozin sentazın aktivitesine göre düzenlenir.
Karnozin Reaksiyonları • Karnozinaz enzimin insandaki en zengin kaynaklarının böbrek, karaciğer, dalak, iskelet kası, akciğer, ince bağırsak, göz, kalp, serum gibi çesitli dokularda ve beynin farklı bölgelerinde farklı miktarlarda bulunduğu gösterildi. Olfaktor dokudaki karnozin miktarının iskelet kasındakinden daha az olmasına rağmen enzim aktivitesinin üç katı kadar fazla olduğu bildirilmiştir.
Karnozinin Tıpta Kullanım Alanları Antioksidan Aktivitesi: • Karnozin, lipit peroksidasyon son ürünü olan malondialdehit (MDA); oksidatif DNA hasar göstergesi olan 8 -hidroksi-2’- deoksiguanozin (8 -OHd. G); membran proteinlerini hedef alan reaktif oksijen türleri ve ikincil lipid peroksidasyon ürünlerinden olan, demir iyonlarının varlığında artarak güçlü biyolojik etkiler gösteren aldehitleri inhibe etme potansiyeline sahiptir. Tamponlayıcı aktivitesi: • İskelet kasındaki proton bağlama kapasitesinin % 60’nı sağlayarak etkili bir tamponlama yaptığı bulunmuştur. Sahip olduğu yüksek tamponlama kapasitesiyle p. H’ ı fizyolojik değerler civarında tutmaya yardımcı olur.
Karnozinin Tıpta Kullanım Alanları Anti-Aging Etkisi: • Glikozilasyona karşı çok sayıda proteini koruyarak, yaşlanmaya karşı çalışan bir ajandır. İleri glikasyon son ürünlerinin (AGE) organizmaya geniş çapta zarar veren etkisini bloke eder. Aldehit ve ketonları inaktive eden mekanizmasıyla protein glikasyonu ve AGE oluşumunu azaltır. Ayrıca var olan AGE’lere bağlanıp onları da inaktive eder.
Karnozinin Tıpta Kullanım Alanları Membran Koruyucu Özellikleri: • Hidrofilik bir yapıya sahip olan karnozin molekülünün, sahip olduğu antioksidan özellikleriyle membranın çift katmanlı lipit yapısındaki hasarlara bağlanarak serbest oksijen radikallerini temizlediği, serbest radikallerin hasarına karşı mitokondriyal zarları koruduğu ve hücre zarlarında lipid peroksidasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Karnozin ayrıca riyanodin reseptörü üzerinde doğrudan etki göstererek kalsiyum salınımlı kanalın açık olma süresinin önemli oranda artmasını sağlar.
Şeker Metabolizması 1. Sindirim: • İnsanlar için temel karbonhidrat bitkisel kaynaklı nişastadır. Nişastanın içeriğinin %20’sini amiloz ve %80’ini amilopektin oluşturur. Tükürük bezleri ve pankreastan salgılanan α-amilaz enzimi nişastanın yapısındaki α-1, 4 -glikozid bağlarını hidroliz eder. Bağırsak lümeninde α-amilaz etkisiyle maltoz, maltotrioz, dekstrin ve oligosakkaritler oluşur. • α-glikozidaz, α-dekstrinaz, sükraz ve laktaz enzimleri bağırsak lümeni içerisindeki bu ürünlerden glikoz açığa çıkmasını sağlar.
Şeker Metabolizması 2. Emilim: • Sindirim sonucu açığa çıkan monosakkaritler bağırsak lümeninden bağırsak hücrelerine geçer. Vena porta aracılığı ile karaciğere gelir. Daha sonra tüm vücuda yayılır.
Şeker Metabolizması 3. Glikoliz: Glikozun enzimler aracılığıyla pirüvik asite (pirüvat) kadar yıkılmasıdır. Tüm canlılarda aynı enzimler görev aldığından, canlılarda glikoliz reaksiyonları aynı şekilde gerçekleşir. Başlangıçta glikozu aktifleştirmek için 2 ATP harcanır. Reaksiyonlar sırasında toplam dört ATP ve iki NADH oluşturulur. • Oksijenli solunumda oluşan NADH'lar elektron taşıma sistemine(ETS) aktarılır ve her birinden üç ATP elde edilir. Oksijensiz solunumda ise NADH'lar son ürün evresinde tekrar yükseltgenerek bir sonraki glikoliz olayında kullanılır. Kısacası glikolizde substrat düzeyinde fosforilasyonla 4 ATP üretilir. Ve 2 ATP harcandığı için net kazanç 2 ATP'dir. Ancak oluşan 2 NADH iyonundan dolaylı olarak 6 ATP ETS'den kazanılır. •
Şeker Metabolizması • Glikoliz, hücrenin sitoplazmasında gerçekleşir ve kullanılan enzimlerin çoğu hücrenin sitozolünde bulunur. On basamakta gerçekleşen glikolizin ilk beş basamağı hazırlık fazı, sonraki beş basamağı ise sonuç fazı olarak sınıflandırılabilir.
Şeker Metabolizması 4. Glikolizin Düzenlenmesi: • Louis Pasteur, maya vasıtasıyla glikozun fermantasyonu çalışmaları sırasında, anaerobik şartlar altında glukozun tüketim miktarı ve hızının aerobik şartlara göre çok daha fazla olduğunu buldu. Daha sonraki kas çalışmalarında anaerobik ve aerobik şartlar altındaki glikolizin hızında aynı büyük farklılıklar görüldü. Glikolizin anaerobik şartlarda hızlı aerobik şartlarda yavaş olması “Pasteur etkisi” olarak bilinir ki bunun biyokimyasal temeli, anaerobik şartlar altında glikolizden üretilen ATP’nin glukozun aerobik şartlar altında tamamen CO 2 ve H 2 O’ya oksidasyonundan üretilen ATP’den çok daha az olmasıdır. Sabit ATP düzeylerini sağlamak için glikolitik yola glukoz akımı düzenlenir. Glikolizin hızında gerekli düzenleme, fosfofruktokinaz-1(PFK-1) ve pirüvat kinaz enzimlerinin düzenlenmesi vasıtasıyla başarılır. Her iki enzim, ATP üretilmesi ve tüketilmesi arasındaki sellüler dengeyi yansıtan bazı anahtar metabolitlerin konsantrasyonlarındaki değişmelerle allosterik olarak düzenlenirler.
Şeker Metabolizması Glikoneojenez: • Organizmada karbonhidrat olmayan ön maddelerden glikoz yapımı olarak tanımlanır. Glikolizin tersi gibi gözükse de yolaktaki farklı hormon ve enzimler farklıdır. Glikolizdeki reaksiyonlardan üç tanesi geri dönüşümsüzdür. Bu üç reaksiyon: • 1. Glukoz → Glukoz 6 -fosfat ( Glukokinaz ve Hekzokinaz enzimleri katalizler) • 2. Fruktoz 6 -fosfat → Fruktoz 1, 6 Bifosfat ( Fosfofruktokinaz ) • 3. Fosfoenolpiruvat(PEP) → Piruvat ( Piruvat Kinaz ) şeklindedir. • Glikoneogenezde ise bu reaksiyonları tersine döndürmek için farklı enzimler kullanılır. Kullanılan bu enzimler: • 1. Glukoz 6 -fosfat → Glukoz ( Glukoz 6 fosfataz ) • 2. Fruktoz 1, 6 fosfat → Fruktoz 6 -fosfat ( Fruktoz 1, 6 bifosfataz ) • 3. Piruvat → Oksaloasetat ( Piruvat Karboksilaz ) bu reaksiyon bir basamak daha devam eder: Oksaloasetat → Fosfoenolpiruvat ( PEP Karboksikinaz )
Şeker Metabolizması • Glukoneogenez hormonların kontrolleri altındadır. Bu hormonların en önemlileri glukagon , insülin ve epinefrindir. Glukagon ve epinefrin kan glukozunu arttırabilmek amacıyla glukoneogenezi aktive ederken insülin ise glikolizi arttırırken glukeneogenezi azaltır. Açlıkta asıl glukoz sağlayan kaynak glukoneogenezdir. Glukoneogenezin Görevleri: • Kan glukoz düzeylerinin devamlılığını sağlar • Asit-baz dengesinin kontrolünde önemlidir: Hızlı kasılmaları sırasında ortaya çıkan laktatlar karaciğer tarafından alınıp glukoneogenetik substrat olarak kullanılırlar (Kori siklusu). • Aminoasit dengesinin devamını sağlar: Vücutta ortaya çıkan fazla aminoasitler glukoneogenetik substrat olarak değerlendirilir. Esansiyel aminoasitlerde glukoneogenetik ara ürünlerden sentezlenirler.
MAKALELER
1. Makale: L-Karnozin’in Glikoz Metabolizmasına Etkileri
AMAÇ • Karnosinaz-1 (CN 1) L-Karnozini hidrolize eden salgılanmış bir dipeptidazdır. • Son zamanlarda insan CN 1(h. CN 1) bir allelik varyantı tespit ettik. Enzim aktivitesini arttırma ile sonuçlanan ve insan diyabetik hastalarda nefropati duyarlılığı ile ilişkili olduğu ortaya çıktı. Bu nedenle serumdaki Lkarnozinin diyabetik hastalarda kritik bir koruyucu faktör olduğu varsayımında bulunduk.
YÖNTEM • Tip 2 diyabet modeli olan db/db farelerde L-karnozin serum düzeyleri manipüle edildi. • Transgenik bir yaklaşımda, h. CN 1 c. DNA db/db farelerde karaciğere özgü bir promotörün kontrolü altında ifade edildi ve insanlarda h. CN 1 ekspresyonu taklit edildi. • Sadece su alan diyabetik kontrol fareleri (db/db su)
SONUÇ • FPG düzeyleri diyabetik olmayan kontrollerde (db/wt) veya üç deneysel grup diyabetik db/db sıçanda ölçüldü. h. CN 1 transgenik fareler (db/db CN 1), L-karnozin takviyeli fareler (db/db L-karnozin) ve sadece su alan diyabetik kontrol fareleri (db/db su). FPG glukoz düzeyleri 22 hafta yaşına kadar CN 1 transgenik farelerde anlamlı olarak daha erken ve daha yüksek artarken, L-karnozin takviyesili farelerde FPG düzeyleri önemli ölçüde daha düşüktü. • Vücut ağırlıkları (gram cinsinden) 4– 22 haftalıkken ölçülmüştür. CN 1 transgenik fareler (db/db CN+) 10. haftadan itibaren kilo almadı. L-karnozin takviyeli db / db fareleri ise diyabetik kontrollerle karşılaştırıldığında 22 haftalık olana kadar tüm gözlem süresi boyunca önemli ölçüde daha fazla ağırlık kazandı. • Açlık plazma glukoz yanı sıra HA 1 C düzeyleri önemli ölçüde daha erken yükseldi ve yaşam boyunca transgenik hayvanlarda daha yüksek kaldı. Zıt bir yaklaşımda transgenik olmayan db/db fareler L-karnozin ile desteklenmiştir. İnsülin direnci ve insülin salgısı L-karnozin serum düzeylerinde anlamlı olarak etkilenmedi. Bunun yerine L-karnozin düzeylerinin hücre kütlesi ile anlamlı bir korelasyonu gözlendi.
TARTIŞMA • Diyabetik nefropatiye h. CN 1 bağımlı duyarlılık, tip 2 diyabetik hastalarda bozulmuş glukoz metabolizması ile kısmen aracılık edebilir.
2. Makale: Karnozin Desteğinin Glikoz Metabolizması Üzerine Etkileri
AMAÇ VE YÖNTEM AMAÇ Bu çalışmada, aşırı kilolu veya obez bireylerde karnozin desteğinin diyabet ve kardiyovasküler risk faktörleri üzerine olan etkisi araştırılmıştır. • YÖNTEM Diyabetik olmayan aşırı kilolu ve obez 30 katılımcının olduğu bu çift kör randomize çalışmada, katılımcılar 15’er kişilik gruplara ayrılmıştır. Grupların birine 2 gr karnozin, diğerine (placebo grubuna) ise 2 gr mısır nişastası verilip 12 hafta boyunca; insulin sensitivitesi ve sekresyonu, glikoz toleransı, kan basıncı, plazma lipit profili ve iskelet kasının karnozin miktarı ölçülmüştür. • İnsülin sensitivitesi ölçümünde HOMA-IR (homeostatic model of insulin resistance), insulin sekresyon (b-cell function) ölçümünde HOMA-B (homeostatic model assessment of insulin secretion) kullanılmıştır. •
Katılımcıların çalışma öncesi ve sonrası parametreleri:
SONUÇLAR • Çalışmanın sonunda gruplar arasında; serum karnozin aktivitesi veya konsantrasyonu , vücut ağırlığı, bel çevresi, vücut yağ oranı, dinlenme enerji harcaması ve plazma serbest yağ asidi bakımından anlamlı bir farklılık görülmemiştir. • Her iki grupta da HOMA-IR artışı olmasına karşın bu artış karnozin alan grupta daha az olmuştur. (Şekil 1 Tablo 1). Bu farklılık, yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığı değişiminin düzenlenmesinden sonra daha da belirginleşmiştir. (Tablo 2) • Plasebo grubunda insülin sekresyonu (HOMA-B) bakımından belirgin bir artış olmasına karşın karnozin grubunda bu gözlemlenmemiştir. (Şekil 1, Tablo 1). Bu farklılık; yaş, cinsiyet, ve vücut ağırlığı değişiminin düzenlenmesinden sonrada belirginliğini kaybetmemiştir. (Tablo 2) • Açlık insülin konsantrasyonunda her iki grupta da artış görülmüş olup bu artış, yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığı ayarlamasından sonra da belirginliğini yitirmemiştir. (Tablo 1) • İki grup arasında; açlık kan şekeri, 2 saatlik açlık kan şekeri ve 2 saatlik açlık insülin konsantrasyonunda anlamlı bir fark görülmemiştir. Ancak bozulmuş glikoz toleransı olan bireylerde, karnozin alan sağlıklı bireylere(figure 2 a, b) ve placebo grubuna kıyasla(Şekil 2) karnozin takviyesinin; 2 saatlik açlık kan şekeri ve 2 saat açlık insülin seviyelerinde azalma yarattığı görülmüştür. (Şekil 2 c, d) • Karnozinin ne sistolik - diastolik basınçta ne de açlık lipit profilinde bir fark yaratmamıştır. (Tablo 1) • Çalışmada karnozinin hiçbir yan etkisi görülmemiştir.
Şekil 1 Şekil 2
Tablo 1 Sonuç: Çalışma verileri karnozin takviyesinin tip 2 diyabeti önleme konusunda etkili olabileceğini göstermektedir.
TARTIŞMA Gözlemlenen HOMA değerlerindeki farklılıklar çalışmanın bir bölümünün kış aylarına denk gelmesi nedeniyle mevsimsel değişikliklerin sonuçlar üzerinde etkisi olabileceğini düşündürmüştür. Çalışma grubunda bozulmuş glikoz toleransına sahip küçük bir grupta gözlenen değişimler ancak altın standart ölçümlerle yapılacak daha geniş bir çalışmayla doğrulanabilecektir. Tansiyon ve lipit profilinde anlamlı farklılıklarının bulunamasının bir sebebi de çalışmadaki bireylerin normal kan basıncı ve lipit profiline sahip olmalarıyla ilgili olabilir. Bu yüzden karnozinin lipid ve kan basıncına etkisinin, bu değerleri normal olmayan bireylerde incelenmesi gerekliliği söz konusudur. •
3. Makale: L-Karnozin’in Sıçanlarda Metabolik Sendrom Gelişimine Etkisi
Amaç: Karnozinin metabolik sendromun risk faktörlerini (azalmış HDL, artmış kan basıncı, yükselmiş kan şekeri, artmış trigliseritler ve abdominal obezite) azaltmadaki etkisini bulmak. Yöntem: Erkek Wistar sıçanları her biri 200 -250 gr olmak üzere seçildi ve her bir grupta 9 -10 tane olmak üzere aşağıdaki gruplara rastgele dağıtıldı. - Konvansiyonel diyet - Yüksek yağlı, yüksek karbonhidratlı diyet (HFHCD) - Konvansiyonel diyet + L-karnozin - Yüksek yağlı, yüksek karbonhidratlı diyet + L-karnozin Uygulama: L-karnosin % 0. 9 normal salin içinde çözüldü ve 16 hafta süreyle intraperitoneal enjeksiyon 250 mg/kg/gün olarak uygulandı. Kontrol grubuna L-karnozinsiz intraperitoneal enjeksiyon yapıldı. - P<0. 05 istatiksel olarak anlamlı kabul edildi.
• Biz L-karnozinin kan şekeri düzenlenmesine etkisine değineceğiz Sonuç: → HFHCD uygulaması açlık kan şekerini önemli ölçüde arttırmıştır. (kontrol grubu: 78. 8± 1. 6 mg/dl , HFHCD grubu 135. 2± 1. 9 mg/dl , P<0. 05) → Buna karşılık, L-karnozinin HFHCD ile birlikte uygulanması, HFHCD grubuna kıyasla açlık kan şekerini önemli ölçüde azaltmıştır ancak yine de kontrol grubundan önemli ölçüde daha yüksektir. (HFHCD grubunda 135, 2 ± 1, 9 mg/dl'ye karşılık HFHCD + Lkarnozin grubunda 120, 8 ± 1, 5 mg / dl, P <0, 05) → Açlık insülin seviyesi HFHCD’den veya L-karnozinle birlikte kullanımdan etkilenmedi. (kontrol grubu: 146. 5± 23. 4 pg/ml , L-karnozin grubu: 88. 9± 10. 8 pg/ml , HFHCD grubu: 109. 2± 20 pg/ml , HFHCD + l-karnozin grubu: 126. 1± 17. 7 pg/ml , P>0. 05)
Tartışma: • → Mevcut çalışma, hayvanlarda başlangıçta HFHCD tarafından artırılan abdominal obeziteyi, kan basıncını, kan şekerini, LDL'yi ve toplam kolesterolü L-karnozin takviyesinin önemli ölçüde azalttığını ortaya koydu. Genel olarak çalışmanın bulguları, Lkarnozinin metabolik sendrom fenotipini iyileştirmek için potansiyel bir ajan olabileceğini düşündürmektedir. • → Mevcut çalışmada L-karnozin ile tedavi edilen kontrol grubunun kan basıncında ve açlık kan şekerinde küçük ancak önemli bir düşüş de gözlenmiştir. Bu, L-karnozinin kan basıncını ve şekeri düşürmedeki etkisinin metabolik sendrom grubuna özgü olmadığını, ancak sendrom geliştiğinde daha derin olduğu anlamına gelebilir. • İnsülin seviyesi değişimi kontrol ve deney grubunda tutarsızdır. Gelecekteki deneyler, L-karnozinin glikoz ve insülin üzerindeki etkisinin mekanizmasını aydınlatmaya odaklanmalıdır.
4. Makale: Tedaviye Ek Karnozin Kullanımının Lipit Profili, Açlık Kan Şekeri, Hb. A 1 c ve İnsülin Direnci Üzerindeki Etkisi: Uzun Vadeli Randomize Kontrollü Deneylerin Sistematik Değerlendirmesi ve Meta-Analizi
GİRİŞ • Glikoz ve lipit metabolizması bozukluklarının metabolik sendromlarla yakın bir ilişkisi vardır ve bu bozuklukları tedavi etmek kronik hastalıklara karşı alınan önlemler arasındadır. Karnozinin ise antioksidan, antiglikasyon gibi aktiviteleri vardır. Ayrıca endojen bir dipeptid olduğu ve vücutta doğal bir şekilde üretildiği için karnozinin glikoz ve lipit metabolizması üzerine etkileri hakkında çokça araştırma mevcuttur ve Ve bu araştırmalar arasında uyumsuzluk vardır. Bu çalışma ise karnozinin glikoz ve lipit metabolizması üzerine etkisi hakkındaki araştırmaların değerlendirilmesini ve meta-analizini amaçlamaktadır.
YÖNTEM • Bu meta-analiz çalışması PRISMA bildirgesine uygun bir şekilde hazırlanmıştır. Çalışmada dil sınırlaması olmadan Haziran-2019’a kadar olan, PUBMED, Scope ve diğer bilim sitelerinde yayımlanmış makaleler araştırılmıştır. • Bu çalışmaya dahil edilmiş araştırmalar Cochrane kalite değerlendirme kriterlerini kullanmışlardır. Ayrıca bu araştırmaların deneylerinin kalitesi irdelenmiştir. Bu kriterlerin içine deneylerin randomize, kontrollü, körleme, biaslardan kaçınılmış olması gibi özellikler dahildir.
BULGULAR Öncelikle konuyla ilişkili 246 araştırma bulunmuştur. Daha sonra bahsi geçen dahil edilme kriterlerinden dolayı 217 çalışma dışarıda bırakılmıştır. Bu meta analize 4 çalışma dahil edilmiştir. Dahil edilen bu çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre tedaviye ek Karnozin kullanımı Hb. A 1 C seviyelerini anlamlı olarak düşürmekle beraber; Trigliserid, kolesterol, açlık kan şekeri, HOMA-IR ve HDL’de anlamlı bir değişiklik ortaya çıkarmamıştır. TARTIŞMA Karnozinin Tip 2 Diyabeti geciktirici etkisi bazı hayvan deneylerinde kanıtlanmıştır. Dolayısıyla karnozin kullanımının Hb. A 1 C üzerindeki azaltıcı etkisi şaşırtıcı değildir. Ama bu meta analizde yalnızca uzun vadeli (12 hafta) araştırmalar ele alındığı için Karnozinin kısa süreli kullanımının Hb. A 1 C üzerindeki etkisi belirsiz kalmıştır. Ayrıca bu çalışmanın ele aldığı 4 araştırmada deneklere uygulanan dozlar farklılık göstermektedir. Bu sebeple ileride yapılacak kontrollü deneylerde doz miktarları sabit tutularak elde edilen sonuçlar bu konuda daha kesin sonuçlar alınmasına fayda sağlayacaktır.
5. Makale: Diyabetik Nefropatili Pediatrik Hastalarda 12 Haftalık Karnozin Desteğinin Renal Fonsiyonel Bütünlük ve Oksidatif Stres Üzerine Etkisi
GİRİŞ VE AMAÇ • → Oksidatif stres, diyabetik nefropatinin patogenezine önemli bir katkı sağlar. Karnozin, doğal bir radikal oksijen temizleyicidir. Adjuvan tedavi olarak karnozinin tip 1 diyabetli ve nefropatili pediatrik hastalarda idrar albümin atılımı (UAE), tübüler hasar belirteci alfa 1 -mikroglobulin (A 1 M) ve oksidatif stres üzerindeki etkisini araştırdık.
YÖNTEM • → Bu randomize, plasebo kontrollü çalışma, oral anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine (ACE-Is) rağmen diyabetik nefropatisi olan 90 hastayı içeriyor. • Rastgele seçilen hastalardan ilk gruba 12 hafta boyunca 1 g / gün karnozin diğerlerine eşdeğer plasebo verildi. (Her iki durum için de n=45). Her iki grubun da hemoglobin A 1 c (Hb. A 1 c), UAE, A 1 M, toplam antioksidan kapasite (TAC) ve malondialdhit (MDA) değerleri ile takip edildi.
BULGULAR/SONUÇ • Başlangıçta klinik ve laboratuvar parametreler karnozin ve plasebo grupları arasında tutarlıydı (P>. 05). 12 hafta karnozin tedavisi ile; • • Hb. A 1 c ‘da (% 8, 2 2, 1'e karşı% 7, 4 1, 3), BAE ‘de (38, 5 mg / g kreatininine karşı 91, 7), A 1 M ‘de (16, 5 6, 8 mg / L'ye karşı 9, 3 6, 6 mg / L), MDA seviyelerinde (25. 5 8. 1'e karşı 18. 2 7. 7 nmol / m. L) değerleri ile önemli düşüş gerçekleşti. TAC seviyeleri, başlangıç seviyelerine kıyasla (P <. 001) ve plasebo ile karşılaştırıldığında (P <. 001) artmıştır. NOT: Karnozin takviyesine bağlı hiçbir yan etki bildirilmemiştir.
TARTIŞMA • 12 hafta süreyle oral L-Karnozin takviyesi, oksidatif stres, glisemik kontrol ve böbrek fonksiyonunda önemli bir iyileşme ile sonuçlandı. Bu nedenle karnosin, diyabetik nefropatili pediyatrik hastaların tedavisi için güvenli ve etkili bir strateji olabilir.
Referanslar • • • Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn't. BMJ. 1996 Jan 13; 312(7023): 71 -2. Sauerhöfer S, Yuan G, Braun GS, Deinzer M, Neumaier M, Gretz N, Floege J, Kriz W, van der Woude F, Moeller MJ. L-carnosine, a substrate of carnosinase-1, influences glucose metabolism. Diabetes. 2007 Oct; 56(10): 2425 -32. de Courten B, Jakubova M, de Courten MP, Kukurova IJ, Vallova S, Krumpolec P, Valkovic L, Kurdiova T, Garzon D, Barbaresi S, Teede HJ, Derave W, Krssak M, Aldini G, Ukropec J, Ukropcova B. Effects of carnosine supplementation on glucose metabolism: Pilot clinical trial. Obesity (Silver Spring). 2016 May; 24(5): 1027 -34. Al-Sawalha NA, Alshogran OY, Awawdeh MS, Almomani BA. The effects of l-Carnosine on development of metabolic syndrome in rats. Life Sci. 2019 Nov 15; 237: 116905. Peng W, Mao P, Liu L, Chen K, Zhong Y, Xia W, Guo Q, Tan SC, Rahmani J, Kord Varkaneh H, He P. Effect of carnosine supplementation on lipid profile, fasting blood glucose, Hb. A 1 C and insulin resistance: A systematic review and meta-analysis of long-term randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2020 Jan; 48: 102241. Elbarbary NS, Ismail EAR, El-Naggar AR, Hamouda MH, El-Hamamsy M. The effect of 12 weeks carnosine supplementation on renal functional integrity and oxidative stress in pediatric patients with diabetic nephropathy: a randomized placebo-controlled trial. Pediatr Diabetes. 2018 May; 19(3): 470 -477. https: //www. mepanews. com/yaslanma-vucudumuzu-nasil-etkiliyor-21261 h. htm https: //tr. wikipedia. org/wiki/H%C 3%BCcre_zar%C 4%B 1 https: //www. bilgipedia. org/sindirim-sistemi/ http: //www. karmabilgi. net/emilim-nedir/
Makaleler Meta analiz Sistematik Derleme Randomize Klinik Araştırma Kohort Araştırması Olgu Denetim Araştırması Olgu Serisi Uzman Görüşü Hayvan Deneyleri
AMAÇ • Karnosinaz-1 (CN 1) L-Karnozini hidrolize eden salgılanmış bir dipeptidazdır. • Araştırmacılar tarafından, insan CN 1'in (h. CN 1) artmış enzim aktivitesiyle sonuçlanan allelik bir varyantı tespit edilmiştir. • Bu varyantın diyabetik hastalarda diyabetik nefropatiye duyarlılıkla ilişkili olduğu ortaya konmuştur. • Bu nedenle, serumdaki L-karnozinin diyabetik hastalarda koruyucu bir faktör olduğu hipoteziyle bir çalışma tasarlanmıştır.
YÖNTEM • L-karnozin serum düzeyleri Tip 2 diyabet modeli olan db/db farelerde manipüle edildi. • İnsanlardaki h. CN 1 ekspresyonu taklit etme amacıyla; transgenik bir yaklaşımla h. CN 1 c. DNA farelerde eksprese edildi. • 4 grup fare üzerinde çalışıldı: • • h. CN 1 transgenik fareler (db/db CN 1) L-karnozin takviyeli fareler (db/db L-karnozin) sadece su alan diyabetik kontrol fareleri (db/db su) db/wt
SONUÇ ● h. CN 1 transgenik farelerde , FPG’si daha yüksek olmasına rağmen, insülin seviyesi db/db water farelere göre düşüktü. ● db/db L-carnosine farelerde ise , FPG’si daha düşük olmasına rağmen, insülin seviyesi db/db water farelere göre daha yüksekti. ● Bu sonuçlar, glikoz metabolizmasının esas olarak h. CN 1 transgenik ve L-karnosin takviyeli farelerde değişen insülin salgılanmasından etkilendiğini ortaya koydu.
TARTIŞMA • CN 1, glikoz metabolizmasını manipüle etmeyi amaçlayan farmakolojik müdahaleler için potansiyel bir hedeftir. Tüm insan popülasyonunun yalnızca yaklaşık üçte biri “düşük riskli” CNDP 1 aleli için homozigot olduğundan, bu yaklaşım diyabetik hastalarda geniş bir uygulanabilirlik potansiyeline sahiptir.
Makaleler Meta analiz Sistematik Derleme Randomize Klinik Araştırma Kohort Araştırması Olgu Denetim Araştırması Olgu Serisi Uzman Görüşü Hayvan Deneyleri
AMAÇ ve YÖNTEM Amaç: Karnozinin metabolik sendromun risk faktörlerini (azalmış HDL, artmış kan basıncı, yükselmiş kan şekeri, artmış trigliseritler ve abdominal obezite) azaltmadaki etkisini bulmak. Yöntem: Erkek Wistar sıçanları her biri 200 -250 gr olmak üzere seçildi ve her bir grupta 9 -10 tane olmak üzere aşağıdaki gruplara rastgele dağıtıldı: - Konvansiyonel diyet - Yüksek yağlı, yüksek karbonhidratlı diyet (HFHCD) - Konvansiyonel diyet + L-karnozin - Yüksek yağlı, yüksek karbonhidratlı diyet + L-karnozin Uygulama: L-karnosin % 0. 9 normal salin içinde çözüldü ve 16 hafta süreyle intraperitoneal enjeksiyon 250 mg/kg/gün olarak uygulandı. Kontrol grubuna L-karnozinsiz intraperitoneal enjeksiyon yapıldı. - P<0. 05 istatiksel olarak anlamlı kabul edildi.
• Biz L-karnozinin kan şekeri düzenlenmesine etkisine değineceğiz Sonuç: → HFHCD uygulaması açlık kan şekerini önemli ölçüde arttırmıştır. (kontrol grubu: 78. 8± 1. 6 mg/dl , HFHCD grubu 135. 2± 1. 9 mg/dl , P<0. 05) → Buna karşılık, L-karnozinin HFHCD ile birlikte uygulanması, HFHCD grubuna kıyasla açlık kan şekerini önemli ölçüde azaltmıştır ancak yine de kontrol grubundan önemli ölçüde daha yüksektir. (HFHCD grubunda 135, 2 ± 1, 9 mg/dl'ye karşılık HFHCD + L-karnozin grubunda 120, 8 ± 1, 5 mg / dl, P <0, 05) → Açlık insülin seviyesi HFHCD’den veya L-karnozinle birlikte kullanımdan etkilenmedi. (kontrol grubu: 146. 5± 23. 4 pg/ml , L-karnozin grubu: 88. 9± 10. 8 pg/ml , HFHCD grubu: 109. 2± 20 pg/ml , HFHCD + l-karnozin grubu: 126. 1± 17. 7 pg/ml , P>0. 05)
TARTIŞMA • Mevcut çalışma, hayvanlarda başlangıçta HFHCD tarafından artırılan abdominal obeziteyi, kan basıncını, kan şekerini, LDL'yi ve toplam kolesterolü L-karnozin takviyesinin önemli ölçüde azalttığını ortaya koydu. Genel olarak çalışmanın bulguları, L -karnozinin metabolik sendrom fenotipini iyileştirmek için potansiyel bir ajan olabileceğini düşündürmektedir. • Mevcut çalışmada L-karnozin ile tedavi edilen kontrol grubunun kan basıncında ve açlık kan şekerinde küçük ancak önemli bir düşüş de gözlenmiştir. Bu, L-karnozinin kan basıncını ve şekeri düşürmedeki etkisinin metabolik sendrom grubuna özgü olmadığını, ancak sendrom geliştiğinde daha derin olduğu anlamına gelebilir. • İnsülin seviyesi değişimi kontrol ve deney grubunda tutarsızdır. Gelecekteki deneyler, L-karnozinin glikoz ve insülin üzerindeki etkisinin mekanizmasını aydınlatmaya odaklanmalıdır.
Makaleler Meta analiz Sistematik Derleme Randomize Klinik Araştırma Kohort Araştırması Olgu Denetim Araştırması Olgu Serisi Uzman Görüşü Hayvan Deneyleri
YÖNTEM • 36 hasta (sedanter, vejeteryan olmayan, sigara içmeyen, orta yaşlı hareketsiz erkekler) çalışmaya dahil edildi. • zayıf, obez, prediyabetik ve yeni teşhis edilmiş ancak tedavi edilmemiş tip 2 diyabetli bireyler, olmak üzere 4 gruba ayrıldı (n =9) • Hastaların vastus lateralis kasından biyopsi alındı. • Karnozin seviyeleri (yüksek performanslı sıvı kromatografisi), vücut yağ yüzdeleri (biyoimpedans), abdominal subkutanöz ve viseral adipozite (manyetik rezonans görüntüleme), insülin duyarlılığı (öglisemik hiperinsülinemik klemp), dinlenme enerji tüketimi (REE, dolaylı kalorimetri) ölçüldü.
TARTIŞMA Veriler, insan iskelet kasındaki daha yüksek karnozin içeriğinin, insülin direnci ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.
Makaleler Meta analiz Sistematik Derleme Randomize Klinik Araştırma Kohort Araştırması Olgu Denetim Araştırması Olgu Serisi Uzman Görüşü Hayvan Deneyleri
AMAÇ VE YÖNTEM AMAÇ Bu çalışmada, aşırı kilolu veya obez bireylerde karnozin desteğinin diyabet ve kardiyovasküler risk faktörleri üzerine olan etkisi araştırılmıştır. • YÖNTEM Diyabetik olmayan aşırı kilolu ve obez 30 katılımcının olduğu bu çift kör randomize çalışmada, katılımcılar 15’er kişilik gruplara ayrılmıştır. • Grupların birine 2 gr karnozin, diğerine (placebo grubuna) ise 2 gr mısır nişastası verilip 12 hafta boyunca; insulin sensitivitesi ve sekresyonu, glikoz toleransı, kan basıncı, plazma lipit profili ve iskelet kasının karnozin miktarı ölçülmüştür. • İnsülin sensitivitesi ölçümünde HOMA-IR (homeostatic model of insulin resistance), insulin sekresyon (b-cell function) ölçümünde HOMA-B (homeostatic model assessment of insulin secretion) kullanılmıştır. •
Katılımcıların çalışma öncesi ve sonrası parametreleri:
• Her iki grupta da HOMA-IR artışı olmasına karşın bu artış karnozin alan grupta daha az olmuştur. ( Şekil 1 Tablo 1). • Plasebo grubunda insülin sekresyonu (HOMA-B) bakımından belirgin bir artış olmasına karşın karnozin grubunda bu gözlemlenmemiştir. (Şekil 1, Tablo 1). • İki grup arasında; açlık kan şekeri, 2 saatlik açlık kan şekeri ve 2 saatlik açlık insülin konsantrasyonunda anlamlı bir fark görülmemiştir. Ancak bozulmuş glikoz toleransı olan bireylerde, karnozin alan sağlıklı bireylere(figure 2 a, b) ve placebo grubuna kıyasla(Şekil 2) karnozin takviyesinin; 2 saatlik açlık kan şekeri ve 2 saat açlık insülin seviyelerinde azalma oluşturduğu görülmüştür. (Şekil 2 c, d)
TARTIŞMA Çalışma verileri karnozin takviyesinin tip 2 diyabeti önleme konusunda etkili olabileceğini göstermektedir. • Gözlemlenen HOMA değerlerindeki farklılıklar çalışmanın bir bölümünün kış aylarına denk gelmesi nedeniyle mevsimsel değişikliklerin sonuçlar üzerinde etkisi olabileceğini düşündürmüştür. Çalışma grubunda bozulmuş glikoz toleransına sahip küçük bir grupta gözlenen değişimler ancak altın standart ölçümlerle yapılacak daha geniş bir çalışmayla doğrulanabilecektir. •
Makaleler Meta analiz Sistematik Derleme Randomize Klinik Araştırma Kohort Araştırması Olgu Denetim Araştırması Olgu Serisi Uzman Görüşü Hayvan Deneyleri
AMAÇ • Oksidatif stres, diyabetik nefropatinin patogenezine önemli bir katkı sağlar. • Karnozin, doğal bir radikal oksijen temizleyicidir. ● Adjuvan tedavi olarak karnozinin tip 1 diyabetli ve nefropatili pediatrik hastalarda idrar albümin atılımı (UAE), tübüler hasar belirteci olan alfa 1 mikroglobulin (A 1 M) , malondialdehid (MDA) ve oksidatif stres üzerindeki etkisi araştırıldı.
YÖNTEM • Bu randomize, plasebo kontrollü çalışma, oral anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine (ACE-I) rağmen diyabetik nefropatisi olan 90 hastayı içeriyor. • Rastgele seçilen hastalardan ilk gruba 12 hafta boyunca 1 g / gün karnozin diğerlerine eşdeğer plasebo verildi. (Her iki durum için de n=45). Her iki grubun da hemoglobin A 1 c (Hb. A 1 c), UAE, A 1 M, toplam antioksidan kapasite (TAC) ve malondialdehid (MDA) değerleri ile takip edildi.
BULGULAR/SONUÇ ● 12 hafta sonra, karnosin tedavisi; ● Hb. A 1 c (% 8, 2 c ± 2, 1'e karşı% 7, 4 ± 1, 3), UAE (91, 7'ye karşı 38, 5 mg / g kreatinin), A 1 M (16, 5 ± 6, 8 mg / L'ye karşı 9, 3 ± 6, 6 mg / L) , MDA seviyeleri (25. 5 ± 8. 1 vs 18. 2 ± 7. 7 nmol / m. L) ‘ nde anlamlı düşüş gözlendi. ● TAC seviyeleri, başlangıç seviyelerine (P <. 001) ve plasebo ile karşılaştırıldığında (P <. 001) artmıştır.
TARTIŞMA • 12 hafta süreyle oral L-Karnozin takviyesi, oksidatif stres, glisemik kontrol ve böbrek fonksiyonunda önemli bir iyileşme ile sonuçlandı. Bu nedenle karnosin, diyabetik nefropatili pediyatrik hastaların tedavisi için güvenli ve etkili bir strateji olabilir.
Makaleler Meta analiz Sistematik Derleme Randomize Klinik Araştırma Kohort Araştırması Olgu Denetim Araştırması Olgu Serisi Uzman Görüşü Hayvan Deneyleri
GİRİŞ • Glikoz ve lipit metabolizması bozukluklarının metabolik sendromlarla yakın bir ilişkisi vardır ve bu bozuklukları tedavi etmek kronik hastalıklara karşı alınan önlemler arasındadır. Karnozinin ise antioksidan, antiglikasyon gibi aktiviteleri vardır. Ayrıca endojen bir dipeptid olduğu ve vücutta doğal bir şekilde üretildiği için karnozinin glikoz ve lipit metabolizması üzerine etkileri hakkında çokça araştırma mevcuttur ve bu araştırmalar arasında uyumsuzluk vardır. Bu çalışma ise karnozinin glikoz ve lipit metabolizması üzerine etkisi hakkındaki araştırmaların değerlendirilmesini ve meta-analizini amaçlamaktadır.
YÖNTEM • Haziran-2019’a kadar olan, PUBMED, Scopus ve Web of Science makaleleri incelendi.
YÖNTEM • Bu çalışmaya dahil edilmiş araştırmalar Cochrane kalite değerlendirme kriterlerini kullanmışlardır. Ayrıca bu araştırmaların deneylerinin kalitesi irdelenmiştir. Bu kriterlerin içine deneylerin randomize, kontrollü, körleme, biaslardan kaçınılmış olması gibi özellikler dahildir.
BULGULAR Öncelikle konuyla ilişkili 246 araştırma bulunmuştur. Daha sonra bahsi geçen dahil edilme kriterlerinden dolayı 217 çalışma dışarıda bırakılmıştır. Bu meta analize 4 çalışma dahil edilmiştir. Dahil edilen bu çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre tedaviye ek Karnozin kullanımı Hb. A 1 C seviyelerini anlamlı olarak düşürmekle beraber; Trigliserid, kolesterol, açlık kan şekeri, HOMA-IR ve HDL’de anlamlı bir değişiklik ortaya çıkarmamıştır.
ÖZET ● Karnozinin Tip 2 Diyabeti geciktirici etkisi bazı hayvan deneylerinde kanıtlanmıştır. Dolayısıyla karnozin kullanımının Hb. A 1 C üzerindeki azaltıcı etkisi şaşırtıcı değildir. Ama bu meta analizde yalnızca uzun vadeli (12 hafta) araştırmalar ele alındığı için Karnozinin kısa süreli kullanımının Hb. A 1 C üzerindeki etkisi belirsiz kalmıştır. Ayrıca bu çalışmanın ele aldığı 4 araştırmada deneklere uygulanan dozlar farklılık göstermektedir. Bu sebeple ileride yapılacak kontrollü deneylerde doz miktarları sabit tutularak elde edilen sonuçlar bu konuda daha kesin sonuçlar alınmasına fayda sağlayacaktır.
Referanslar • • • Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn't. BMJ. 1996 Jan 13; 312(7023): 71 -2. Sauerhöfer S, Yuan G, Braun GS, Deinzer M, Neumaier M, Gretz N, Floege J, Kriz W, van der Woude F, Moeller MJ. L-carnosine, a substrate of carnosinase-1, influences glucose metabolism. Diabetes. 2007 Oct; 56(10): 2425 -32. de Courten B, Jakubova M, de Courten MP, Kukurova IJ, Vallova S, Krumpolec P, Valkovic L, Kurdiova T, Garzon D, Barbaresi S, Teede HJ, Derave W, Krssak M, Aldini G, Ukropec J, Ukropcova B. Effects of carnosine supplementation on glucose metabolism: Pilot clinical trial. Obesity (Silver Spring). 2016 May; 24(5): 1027 -34. Al-Sawalha NA, Alshogran OY, Awawdeh MS, Almomani BA. The effects of l-Carnosine on development of metabolic syndrome in rats. Life Sci. 2019 Nov 15; 237: 116905. Peng W, Mao P, Liu L, Chen K, Zhong Y, Xia W, Guo Q, Tan SC, Rahmani J, Kord Varkaneh H, He P. Effect of carnosine supplementation on lipid profile, fasting blood glucose, Hb. A 1 C and insulin resistance: A systematic review and meta-analysis of long-term randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2020 Jan; 48: 102241. Elbarbary NS, Ismail EAR, El-Naggar AR, Hamouda MH, El-Hamamsy M. The effect of 12 weeks carnosine supplementation on renal functional integrity and oxidative stress in pediatric patients with diabetic nephropathy: a randomized placebo-controlled trial. Pediatr Diabetes. 2018 May; 19(3): 470 -477.
DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER
- Slides: 75