Kardioloogilised probleemid hematoloogilisel patsiendil 27 04 2019 Piret

Kardioloogilised probleemid hematoloogilisel patsiendil 27. 04. 2019 Piret Härma-Jõks Kardioloog SA PERH

Millest tuleb juttu • Südame ehitus • Mis on kardiotoksilisus? • Miks üks patsient saab kardiotoksilise reaktsiooni ja teine mitte? • Kuidas kardiotoksilisust ennetada? • TKI-ide kardiaalsed kõrvaltoimed

Süda on pump

Südame osad

Mis on kardiotoksilisus? • kardiotoksilisus on südame kahjustus toksiinide tagajärjel • ravimid on toksiinid • hematoloogilised ravimid mõjutavad kasvajarakke • mõjutavad ka normaalseid südamerakke

Kardiotoksilisus Antratsükliin Trastuzumab TKI Antimetaboliidid Alküleerivad ained SÜDAMEPUUDULIKKUS Keemiaravist põhjustatud kardiomüopaatia Müokardi isheemia Arütmiad/tahhükardia Müo/perikardiit Müo/perikardi fibroos Klapihaigused QT-aja pikenemine Hüpertensioon 5 -FU Cisplatin Taksaanid Bevazicumab TKI Kiiritus TKI Bevazicumab TKI Cisplatin

Kitsamas mõttes kardiotoksilisus Keemiaravist põhjustatud kardiomüopaatia • Südameraku funktsiooni nõrgenemine või surm • südame vasaku vatsakese nõrgenemine • südame pumbafunktsiooni nõrgenemine • südamepuudulikkuse tekkimine

Südamepuudulikkuse sümptomid • • • õhupuudustunne koormusel ja lamades krooniline köha raskused magamisel väsimus, nõrkus kaalulangus jalgade turse või kõhupiirkonna turse esilevõlvuvad kaela veenid isu langus iiveldus südame puperdamine, ebaregulaarne südame rütm kontsentreerumisraskused uriini hulga vähenemine, öine urineerimine

Kemoterapeutikumide jaotus vastavalt kardiotoksilisuse tüübile I tüüp • Kahjustus taaspöördumatu • Doos-sõltuv/kumulatiivne • Progresseeruv → dilatatiivne kardiomüopaatia • Südame rakkude surm • Antratsükliin (doksorubitsiin) • Alküleerivad ained • Taksaanid II tüüp • Kahjustus taaspöörduv • Ei ole doosist sõltuv • Südame rakkude funktsiooni häire • Monoklonaalsed antikehad (trastuzumab) • Türosiinkinaasi inhibiitorid • Proteasoomi inhibiitorid • Mitmesugused teised

Kui ulatuslik on probleem? • Esinemissagedus 3 -26 % – The Childhood Cancer Survivor Study 0 10 20 30 » 14358 patsienti elulemusega > 5 aasta » Doksorubitsiin < 250 mg/m² → 2, 4 X suurem SP risk võrreldes kontrollgrupiga » Doksorubitsiin > 250 mg/m² → 5, 2 X suurem SP risk võrreldes kontrollgrupiga – Early Detection of Anthracycline Cardiotoxicity and Improvement With Heart Failure » LVD / SP 9% Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Mulrooney DA 1 et al. BMJ. 2009 Dec 8; 339: b 4606. doi: 10. 1136/bmj. b 4606 Early Detection of Anthracycline Cardiotoxicity and Improvement With Heart Failure Therapy Daniela Cardinale et al. Circulation. 2015; 131: 1981 -1988 Originally published May 6, 2015

Antratsükliinravi kardiotoksilisus - doossõltuv Kumulatiivne doksorubitsiini doos Kardiotoksilisuse risk 400 mg /m² 3 -5% 550 mg/m² 700 mg/m² 7 -26% 18 -48% • Soovitatav maksimaalne elu jooksul saadud kumulatiivne doos 400 -550 mg/m ² • Kardiotoksilisuse risk tõuseb alates 240 -300 mg/m² (epirubitsiin 540 mg/m²) Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines† G. Curigliano 1, D. Cardinale 2, T. Suter 3, G. Plataniotis 4, E. de Azambuja 5, M. T. Sandri 6, C. Criscitiello 1, A. Goldhirsch 1, C. Cipolla 2 & F. Roila 7, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group* Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii 155–vii 166, 2012 doi: 10. 1093/annonc/mds 293

KARDIAALNE RAVI - alustada võimalikult vara! Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, et al. Anthracyclineinduced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(3): 213 -220

Kuidas diagnoositakse keemiaravist põhjustatud kardiotoksilisust? • EKG • Südame ultraheliuuring ehhokardiograafia (EHHO) • troponiin, pro-BNP

Laiemas mõttes kardiotoksilisus • • • = kõik ülejäänud südameprobleemid, mis on tingitud hematoloogilise haiguse tõttu saadud ravist mõju koagulatsiooni süsteemile ja südame veresoontele -> isheemilised sündmused, trombogenees, veresoonte kahjustus rütmihäired hüpertensiooni teke südamelihase ja/või perikardi põletikuline reaktsioon südame klappide probleemid

Südame veresoonte kahjustus • veresoone seina sisekesta - endoteeli -kahjustus • vere hüübimissüsteemi mõjutamine, trombide teke • mõju lipiididele, ateroskleroosi kiirendamine

Südame pärgarterid

Südamelihase infarkt (MI) • MI tekib, kui verevool südamelihasesse on takistatud • verevoolu katkemine on tingitud pärgarteri osalisest või täielikust sulgumisest • nõrgeneb südame pumbafunktsioon • tekib südamepuudulikkus

Südamelihase infarkti sümptomid • nõrgeneb südame pumbafunktsioon • eluohtlike rütmihäirete teke • rinnakutagune valu • valu kiirgumine kaela, kätesse, selga • higistamine • iiveldus, oksendamine • teadvuse kaotus • õhupuudustunne • on olemas ka sümptomiteta kulgev müokardiinfarkt- nn. vaikne isheemia

Stenokardia Ateroskleroos • Kui naast veresoones areneb aeglaselt • Veresoone ahenemine tekib aeglaselt • Rindkerevalu, mis möödub ja kordub jälle

Rütmihäired Funktsionaalsed rütmihäired • • • Tahhükardia = kiire pulsisagedus • sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsuse tõus • aneemia • põletik, palavik • kilpnäärme ületalitlus Bradükardia = aeglane pulsisagedus • n. vaguse toonuse tõus • kilpnäärme alatalitlus Ekstrasüstoolia ehk vahelöögid

Rütmihäired Patoloogilised rütmihäired • Kodade virvendus-ja laperdusarütmia • ebaregulaarsed ja vahest väga kiireid südamelöögid • virvenduse ajal lööb süda 140 -180 korda minutis • Kuidas tekib kodade virvendus? • Südame paneb tööle elektriline impulss, mis tavaliselt saab alguse südame paremast kojast ja liigub edasi südame vatsakestesse. Kodade virvenduse ajal tekivad ebaregulaarsed impulisd südame paremas kojas. Impulsid jõuavad vatsakestesse väga ebaregulaarselt -> pulss muutub ebaregulaarseks.

• • • • Millised on kodade virvenduse sümptomid? Ebaregulaarne südamerütm Kiire südamerütm Südame pekslemine Valu rinnus Vererõhu langus Insult Peapööritus Minestamine Nõrkus Väsimus Hingeldamine Kuidas kodade virvendust ravitakse? • Mõnikord taastub normaalne südamerütm iseeneslikult • Kui sümptomid ei ole tõsised, kasutatakse ravimeid, mis aitavad südame kiiret rütmi alandada • Kodade virvendus võib tekitada südames trombe, mis võivad põhjustada insuldi (aju rabanduse) • Insuldi ärahoidmiseks kasutatakse verevedeldajat • Tõsisemate sümptomite puhul kasutatakse • antiarütmilisi (südame rütmihäireid vähendavaid) ravimeid • kardioversiooni (südamerütmi muutmine elektrilöögi abil) • kateeterablatsiooni (südamesisene protseduur rütmihäirete kõrvaldamiseks)

Hüpertensioon • Hüpertensiooni esinemissagedus täiskasvanud elanikkonna seas 30 -45% • > 60 vanuste seas hüpertensiooni > 60% • Hüpertensioon on kasvajate registrites kõige sagedasem kardiovaskulaarne probleem • Samas eagrupis, kus kasvajate arv suurim, on ka hüpertensiooni esinemissagedus suurim • Esineb 1/3 kasvajaga haigetest • Osa kasvajavastaseid ravimeid soodustab hüpertensiooni teket bevazicumab, sorafenib, sunitinib, pazopanib, carfilzomib • Immunosupressiivne ravi (glükokortikoidid) tõstab vererõhku

Kuidas tekib vererõhk ? • • Vererõhk on jõud, mida veri avaldab verd edasikandvate veenide ja arterite seintele. „Ülemine“ rõhk - süstoolne rõhk ehk jõud, mida veri avaldab veresoontele südame kontraktsiooni- ehk kokkutõmbumisfaasis „Alumine“ rõhk –diastoolne rõhk ehk jõud, mida veri avaldab veresoontele südame lõõgastumisfaasis Suur mõju vererõhule on neerupealistes toodetavatel hormoonidel: Reniin-angiotensiinaldosteroon-süsteem

Vererõhuhaiguse diagnoosimine • Sageli patsiendid kaebusteta • Sagedamini tuimad peavalud, pearinglus, ninaverejooksud • Enamasti meditsiiniasutused mitmekordne vererõhu mõõtmine norm <140/90 mm. Hg • Kodused mõõtmised norm <135/85 mm. Hg • 24 -tunni mõõtmine norm keskm <130/80 mm. Hg, <135/85 mm. Hg päeval, <120/70 mm. Hg öösel • EKG, vereanalüüsid

Hüpertensiooni tagajärjed Düslipideemia Suhkruhaigus Südame-veresoonkonna haigused ajuinsult (hemorraagiline, isheemiline) Hüpertensioon müokardi infarkt äkksurm Hü südamepuudulikkus Kognitiivne düsfunktsioon ja dementsus perifeersete arterite ateroskleroos Silma varustavate arterite kahjustus või verejooks Neerupuudulikkus Kodade virvendus

Kõrge vererõhk tõstab kardiovaskulaarse suremuse riski

Lisaks vererõhule tõstavad kardiovaskulaarset riski kaasuvad haigused

Miks ravida vererõhku? Süstoolse RR langus 10 mm. Hg Diastoolse RR langus 5 mm. Hg • väheneb kardiovaskulaarne risk • suured kardiovaskulaarsed sündmused vähenevad ca 20% • üldsuremus langeb 10 -15% • insultide arv väheneb ca 35% • koronaar-sündmused vähenevad ca 20% • südamepuudulikkus väheneb ca 40% • väheneb kroonilise neeruhaiguse väljakujunemise risk

Hüpertensiooni ravi Riskifaktorite vähendamine • Lükkab edasi medikamentoosse ravi alustamise vajadust • Suurendab medikamentoosse ravi vererõhku langetavat toimet Medikamentoosne ravi • 5 põhilist ravimite klassi

Südame-veresoonkonna haiguste väljakujunemise riskifaktorid • Ülekaal • Vähene kehaline aktiivsus • Suitsetamine • Liigne alkoholi tarbimine • Rasva-ja süsivesikuterikas dieet • Liigne soola tarbimine

Alkoholi tarbimise vähendamine • Olemas selge lineaarne suhe alkoholi tarbimise vähendamise , vererõhu languse ja kardiovaskulaarse riski vähenemise vahel • Mitte ületada kogust: • Mehed - 14 ühikut nädalas • Naised - 8 ühikut nädalas 1 ühik = 125 ml veini või 250 ml õlut

Dieet • rohkelt kiudaineid (30 -45 g kiudaineid päevas) • rohkelt puu-ja köögivilju (200 g puuvilju, 200 g köögivilju päevas) • täsiteratooteid • eelistada kala punasele lihale (kala vähemalt 2 korda nädalas) • rohkelt küllastamata rasvhappeid (oliivõli) • nn. Vahemere dieet • kardiovaskulaarsete sündmuste ja üldsuremuse vähenemine • mõõdukas kohvi tarbimine omab positiivset mõju südame-veresoonkonna haiguste suhtes • suhkruga magustatud jookide vältimine • ülekaal • metaboolne sündroom • II tüübi diabeet • kõrgem kardiovaskulaarne risk

Hüperlipideemia • Organismis olev kolesterool on pärit peamiselt kahest allikast: 70% sellest sünteesitakse kehaomaselt (peamiselt maksas) ja 30% saadakse toidust • Lipiidid: annavad energiat, moodustavad nahaaluse rasvkoe, aitavad organismil omastada teatud vitamiine (A, D, E, K), moodustavad närvijuuri kaitsva müeliintupe jne. • Oluline riskifaktor: südame-veresoonkonnahaigused, diabeet, infarkt, jämesoole-, rinna- ja eesnäärmevähk • Normiväärtused: üld-kolesterool <5, 0 mmol/L HDL-kolesterool >1 mmol/L LDL-kolesterool <3, 0 mmol/L • Lisaks nahaalusele rasvkoele, tekivad rasvaladestused ka siseelundite pinnale, põhjustades ka nt rasvmaksa • Lahendus: tervislik toitumine, normaalse kehakaalu saavutamine/säilitamine, ning kolesterooli tarbimise piiramine.

II tüübi diabeet • iseloomulik liiga kõrge veresuhkru tase ning sellest tingitud häired. Normaalne veresuhkru tase on 3, 5 -5, 5 mmol/L. • II tüüpi diabeeti põdejad on sageli >40 aastased ja neist enamik on ülekaalulised vanemad inimesed. • Kui üks vanematest põeb diabeeti, on lapse risk haigestuda umbes 40%; kui mõlemad vanemad, siis 70%. • Insuliin on vajalik glükoosi rakkudesse viimiseks ning seega veresuhkru taseme langetamiseks. • DM II korral kõhunäärmes toodetakse piisavalt insuliini, kuid see ei toimi (sensitiivsus insuliini toimele on tõusnud) ning veresuhkru tase pidevalt liiga kõrge

Kaalu langetamine Surevus kõige väiksem kui KMI 22. 5 - 25 kg/m 2 või 25 -30 kg/m 2 ? ?

Füüsiline aktiivsus • Liikumine ! • 2, 5 -5 tundi keskmise koormusega kehalist treeningut nädalas / 30 -60 minutit enamikel päevadel • Igasugune kehaline koormus vähendab kardiovaskulaarsete haiguste riski! • Regulaarne kehaline aktiivsus (väikese intensiivsusega ja lühiajaline) vähendab surevust vähemalt 15%

Suitsetamine • • Põhjustab keskmiselt iga 6 sekundi tagant ühe inimese surma Paljude erinevate haiguste riskifaktor: • KOK • bronhiit • köha • südamehaigused • insult • kasvajad • • Lahendus: loobumine (vajadusel ka retseptiravimite abil)

Suitsetamisest loobumise kasud 20 minuti möödudes Vererõhk ja pulss lähenevad normaalsele tasemele. Sõrmed ja varbad muutuvad soojemaks. 8 tundi hiljem Vingugaasi sisaldus veres väheneb ja hapniku sisaldus taastub. 1 ööpäeva möödudes Risk südamelihase infarkti tekkeks on juba kahanenud. 2 ööpäeva möödudes Haistmis- maitsmismeel on paranenud. 1 -12 kuud hiljem Taastub hingamsteede ripsepiteel, röga liigub üles poole ja hingamisteed saavad puhtamaks, köha väheneb samuti ka nakkuse risk. Te muutute erksamaks. Paraneb vereringe. Teil on kergem jalutada. Verehüübe ( tromboosi) risk kahaneb ja ühe aasta pärast on suitsetamisest tingitud risk südamelihase infarktiks vähenenud poole võrra. 5 aastat hiljem Oluliselt on vähenenud ajuinfarkti oht, kopsu-, kurgu- ja söögitoruvähi risk on kahanenud poole võrra. 10 aastat hiljem Kopsuvähi risk on peaaegu sama madal kui mittesuitsetajatel. Sama kehtib suuõõne-, kurgu, söögitoru-, kusepõie-, neeru- ja kõhunäärmevähi riski kohta. 15 aastat hiljem Südame isheemiatõve risk on nii sama suur kui mittesuitsetajatel.

Kardiotoksilisuse riski skoor Antratsükliin Kõrge riski kemoterapeutikum Skoor 4 Patsiendi poolsed riskifaktorid Iga riskifaktor annab 1 punkti Kardiotoksilisuse risk Keskmine või suurem Figure 2 Outline of a proposed model for risk assessment, monitoring and management of patients undergoing chemotherapy. Carolyn M Larsen, and Sharon L Mulvagh Echo Res Pract 2017; 4: R 33 -R 41 © 2017 The authors

Kes on ohustatud kardiotoksilisest reaktsioonist? Keemiaravist tulenev risk Patsiendist tulenev risk • • • varasem südamehaigus • kardiomüopaatia • südamepuudulikkus • koronaarhaigus raske hüpertensioon vanus < 15 või > 65 a. II tüübi diabeet naissugu varasem/ kaasuv keemia/kiiritusravi • riski skoor • kõrge • keskmine • madal • harv

Ravimid • – – • – – AKEI/ARB Väheneb interstitsiaalne fibroos Väheneb oksüdatiivne stress Paraneb intratsellulaarne Ca metabolism Muutused geeni ekspressioonis, mis mõjutavad kardiomüotsüütide metabolismi ja mitokondrite funktsiooni Beeta-blokaatorid Carvedilol • Kaitseb vabade radikaalide tekkimise eest • Kaitseb endogeensete antioksüdantide hulga ammendumise eest Nebivolol • Anti-apoptootiline • Anti-oksüdatiivne • NO vabanemise suurenemine Statiin Anti-oksüdatiivne ja anti-inflammatoorne efekt Väheneb Top 2 β vahendatud DNA kahjustus Dexrazoxane Takistab antratsükliin-raud komplekside teket → väheneb vabade radikaalide teke Metastaatilise rinnavähiga patsientidele, kellel doksorubitsiini doos > 300 mg/m² Cancer Therapy–Induced Cardiotoxicity: Basic Mechanisms and Potential Cardioprotective Therapies Virginia Shalkey Hahn, MD, Daniel J. Lenihan, MD, and Bonnie Ky, MD, MSCE J Am Heart Assoc. 2014 Apr; 3(2): e 000665. Published online 2014 Apr 25.

Türosiinkinaasi inhibiitorid (TKI) kroonilise müeloidse leukeemia ravis • Suurenenud kardiovaskulaarsete ja arterio-trombootiliste kõrvaltoimete risk • 2019 aastal avaldatud uuring • keskmine jälgimisperiood 8 aastat • uuringus • imatiniib • nilotiniib • dasatiniib • ponatiniib

TKI-de mõju südame-vereringesüsteemile • II ja III generatsiooni TKI-el on statistiliselt oluline kardiovaskulaarsete ja arterio-trombootiliste kõrvaltoimete risk • 45% kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed • 9% arterio-trombootilised kõrvaltoimed • hüpertensioon tekkis 33% patsientidest • Kõige rohkem südame-vereringesüsteemi kõrvaltoimeid patsientidel, kellel esines juba enne ravi alustamist südamehaigus • Panatiniibil kõige suurem kardiovaskulaarse ja arterio-trombootilise kõrvaltoimete risk • Ka nilotiniib ja dasatiniib tõstavad koronaarhaiguse riski • Ponatiniibil ja imatiniibil vererõhku tõstev toime • Insult/TIA - ponatiniib • Karotiidarterite sulgumine - dasatiniib ja ponatiniib • Pulmonaalhüpertensioon - dasatiniib

Hematoloogi ja kardioloogi ja patsiendi koostöö • Patsiendi kardiaalse riski määramine planeeritava hematoloogilise ravi eelselt, et oleks võimalik probleemideta läbi viia vajalik hematoloogilise haiguse ravi • Patsiendi südame seisundi jälgimine hematoloogilise ravi ajal, et võimalikult vara avastada kardiaalsed kõrvalekalded ja neid ravida • Patsiendi jälgimine hematoloogilise ravi järgselt ravimi poolt tekitatud kõrvaltoimete võimalikult varaseks avastamiseks ja ravimiseks • Patsiendi poolne initsiatiiv kardiaalsete riskifaktorite vähendamiseks!

Tänud kuulamast!