KARBONHDRAT METABOLZMASI PROF DR AL ERTEKN BYOKMYA ABD

KARBONHİDRAT METABOLİZMASI PROF. DR. ALİ ERTEKİN BİYOKİMYA ABD

Metabolizmaya girmeden önce kısa bir tekrar • Karbonhidratlar en basit tanımı ile polihidroksialkollerin aldehit veya ketonlarıdır.

• Veya karbonhidratlar daha açık tanımı ile, polihidroksialkollerin, ‐aldehit veya keton türevleri (monosakkaritler), ‐bunların polimerleri (oligosakkaritler ve polisakkaritler), ‐oksidasyon ürünleri (şeker asitleri), ‐redüksiyon ürünleri (şeker alkolleri), ‐substitüsyon (yer değiştirme) ürünleri (amino şekerler), ‐ve esterleri (sülfatlı veya fosfatlı)’ dir.

• Karbonhidratlar, doğada en bol bulunan organik maddelerdir. İnsan ve hayvan beslenmesinde en önemli enerji kaynağıdır. Doğada basit şeker olarak bulunabildikleri gibi pek çok organik ve inorganik maddelere bağlı olarak daha kompleks şekerler halinde de bulunabilirler.

• Karbonhidratlar, • 1. yapılarında bulunan karbon sayılarına göre, • 2. yapılarında bulunan aldehit ve keton gruplarına göre, • 3. yapılarında bulunan basit şeker ünitesinin sayılarına göre, sınıflandırılırlar.

• Yapılarında bulunan basit şeker ünitelerinin sayısına göre karbonhidratlar, • Monosakkaritler, • Disakkaritler, • Oligosakkaritler, • Polisakkaritler, olarak sınıflandırılırlar.

• • • Önemli monosakkaritler, Glikoz Fruktoz Galaktoz Mannoz dur.

• Disakkaritler, • iki monosakkaritin bir glikozidik bağla bir molekül su çıkararak bağlanmaları sonucunda oluşur. Bunlar, • Sakkaroz • Maltoz • Laktoz • Trehaloz’ dur.

• Oligosakkaritler, • Bunlar birkaç monosakkaritin (2‐ 10) bir araya gelip glikozidik bağlanmaları ile oluşan polimer karbonhidratlardır. • Rafinoz ve Stakioz gibi.

• Polisakkaritler, • Doğada bulunan karbonhidratların çoğu yüksek molekül ağırlığına sahip polisakkaritler halinde bulunurlar. • Polisakkaritler hücrelerde ya monosakkaritlerin depo edilmesini sağlamak üzere bulunmakta ya da yapısal element olarak bağ dokuda veya hücre duvarı yapısında yer almaktadır. • Polisakkaritleri genel anlamda heteropolisakkaritler ve homopolisakkaritler olarak ikiye ayırıyoruz.

• Heteropolisakkaritler, farklı tip monosakkarit ünitelerinin polimerleşmesi sonucu oluşmuş ise oluşan bu bileşiklere heteropolisakkaritler adını veriyoruz. Heteropolisakkaritler; • 1. azotsuz heteropolisakkaritler (hemiselüloz) • 2. azotlu heteropolisakkaritler (mukopolisakkaritler, glikozaminoglikanlar): bunlar da, • A. Nötral mukopolisakkaritler (kan grubu maddeleri) • B. Asidik mukopolisakkaritler (keratan sülfat, hyalüronik asit, heparin, kondroitin sülfat A, B, C ve murein) olarak ikiye ayrılırlar.

• • • Homopolisakkaritler, eğer tek tip monosakkarit ünitelerinin polimerleşmesi sonucu oluşmuş ise oluşan bu bileşiklere homopolisakkaritler adını veriyoruz. Homopolisakkaritleri, Nişasta, Glikojen, Selüloz, İnulin, Dekstranlar, Dekstrinler, Agar agar, Pektinler ve Kitin olarak sayabiliriz.

• Metabolizma, canlıda yaşamın sürdürülmesi sırasında organ, doku ve hücrelerde gerçekleşen tüm kimyasal değişimlerdir. Metabolizma alınan besin maddelerinin sindirilmesi, emilmesi, kan veya lenf yolu ile çeşitli organ, doku ve hücrelere taşınması, hücrelerin içine girmesi, hücrelerin içinde kullanılması gibi olayların tamamını kapsar. • Ara metabolizma, hücrelerde meydana gelen enzimatik reaksiyonları kapsar. • Katabolizma, enerjice zengin ve büyük moleküllü yapıların daha küçük moleküllere parçalanması olayı ve bu işlemler sürecidir. • Anabolizma, basit yapıdaki moleküllerin, daha karmaşık yapıdaki moleküllerin sentezinde kullanılması ve bunlara ilişkin kimyasal değişimlerdir.

metabolizma

• Katabolizmanın hızı genellikle ortamdaki maddelerin konsantrasyonu ile ilgili değildir. Yani hücreler ATP şeklindeki yakıtlarını o andaki aktiviteleri için gerekli olan enerji ihtiyacını karşılayacak hızda harcarlar. • Hücrelerdeki enerji döngüsünde anahtar rolü oynayan ATP‐ADP döngüsüdür. ADP molekülü hücrede şekillenen reaksiyonlar sonucunda oluşan fosfat grubunu alabilme yeteneğine sahiptir ve ADP bu oluşan fosfat grubunu alarak ATP’ yi oluşturur. ATP’ de hücrede şekillenen kimyasal reaksiyonlarda enerji verici olarak kullanılır ve sonrasında tekrar ADP’ ye dönüşür.

ATP ADP döngüsü Fuente: By Muessig [CC BY-SA 3. 0 (https: //creativecommons. org/licenses/by-sa/3. 0)], from Wikimedia Commons

• Denge halindeki canlı hücrelerde ATP, ADP ve AMP oranları kısa süreler için sabittir. ATP oranı diğerlerine göre hücrelerde daha yüksek konsantrasyonlardadır. Hücreye ani bir şekilde bir iş yüklenecek olursa ATP hızlı bir şekilde kullanılır ve ATP konsantrasyonunda düşmeler gözlenir ADP oranında ise yükselmeler gözlenir. Bu değişiklik bir sinyal görevi görerek ATP oluşturan reaksiyonların hızlanmasına neden olur.

• ATP'nin hücrede enerji kaynağı olarak kullanıldığı yerleri kısaca şöyle sıralayabiliriz. • Biyosentetik reaksiyonlarda: protein, yağ, karbonhidrat ve nükleik asit sentezi • Fiziksel hareketlerde: kasılması, sitoplazmik hareketler, hücre bölünmesi • Aktif taşımayı sağlayan biyokimyasal reaksiyonlarda • Sinirsel iletimi sağlayan reaksiyonlarda • Salgılama olaylarında

• Karbonhidratların sindirimi ve emilimi: • Karbonhidratlar besin maddeleri ile değişik formlarda alınırlar. Alınan bu karbonhidratlar daha çok polisakkaritler şeklindedir. Total kalorinin yaklaşık %50 veya daha fazlası karbonhidratlar tarafından oluşturulur. • Genelde en önemli alım şekillerini nişasta, sakkaroz ve laktoz oluşturmaktadır. Ayrıca meyvelerle değişik monosakkarit alımları da olmaktadır. • Alınan karbonhidratlar ince bağırsaklarda monosakkaritlere kadar parçalanır.

• Karbonhidratların sindiriminde tükürük bezinden ve pankreastan salgılanan amilazın yanında, ince bağırsağın mukozaları tarafından salgılanan daha çok 1, 6 bağlarını kıran alfa ve daha az beta glikozidazlar da etkin rol oynar. • Ayrıca pankreas sıvısında bulunan laktaz ve sükraz adlı enzimlerde rol oynar.

• Sellüloz insan ve pek çok hayvan tarafından sindirilemez ancak ruminantlar tarafından sindirim kanalında yaşayan bazı bakteriler tarafından üretilen sellülaz enzimi tarafından parçalanarak kısmen sindirilebilir.

Ruminantlarda, alınan besinler geçici olarak işkembe ve börkenekte depolanır. Buradaki simbiyotik bakteriler tarafından üretilen sellülaz ile kısmen parçalanır. Daha sonra ağza geri getirilerek çiğnenir (geviş getirme). Çiğnenen besinler yutularak kırkbayır ve şirdene gelir. Şirdenden salgılanan enzimlerin etkisi ile kimyasal sindirime uğrayarak ince bağırsağa geçer burada da kimyasal olarak sindirilir ve emilim ile sindirim tamamlanmış olur. Geviş getirmeyen memelilerden at, eşek, katır gibi canlılarda mide tek bölmelidir. Sellülazı üreten mikroorganizmalar kör bağırsakta bulunur.

Ruminantlarda sindirim https: //blog. nutrilab. com. tr/buyukbaslarda‐sindirim‐sitemi

• Kan şekeri: sağlıklı insanlarda açlık kan şekeri miktarı 80‐ 120 mg/dl arasında bulunur. Yemeklerden sonra bu miktar 160 mg a kadar yükselebilir. • En düşük kan şekeri düzeyi sığırlardadır. 40‐ 60 mg/dl kadardır.

• Kan şekerinin hormonal regülasyonu: • İnsülin, glikozun hücre içine girişini kolaylaştırır, somatotropinin heksokinaz (glikoliziste glikozdan glikoz 6 fosfatın oluştuğu ilk basamağı katalize eder) üzerindeki baskısını kaldırır, glikozun her ortamda kullanılmasını hızlandırır. Hypoglisemiktir. • Adrenalin ve glukagon, glikojenolizi, glikoneojenezisi hızlandırır, hiperglisemiktir.

• Somatotropin, heksokinaz aktivitesini önler, hyperglisemiktir. • TSH, karaciğer glikojenini azaltarak hyperglisemik etki gösterir. • ACTH, glikoneojenezisi hızlandırarak hyperglisemik etki gösterir. Adrenal korteks üzerine etki yaparak glukokortikoidlerin salınımını uyarır bu da glikoneojenezisi hızlandırır. • Hipofiz ön lob hormonları, hyperglisemik etkiye eğilimlidirler. • GH, hypoglisemi durumlarında salgılanarak glikozun dokular tarafından kullanımını kısıtlar ve kan glikoz düzeyini yükseltir. Uzun süreli kullanımlarında kan glikozunu sürekli artırdığı için diyabete neden olur.

Kan şekerinin düzenlenmesi https: //www. nkfu. com/

• Hipoglisemi semptomları kişiden kişiye değişmekle birlikte sıklıkla şöyledir. . . • Yorgunluk hissi • Baş ağrısı nöbetleri • Sürekli çarpıntılar • Soğuk ter dökmeler • El ve ayak uçlarında üşüme ‐ soğukluk • Unutkanlık ve sersemlik • Görme bozuklukları • Açlık hissi ve huzursuzluk • Saçma ve anlaşılmaz konuşma hali • Depresyon ve bilinç bulanıklığı

• • • Hipergliseminin semptomları Susuzluk hissi, ağız kuruluğu, sık idrara çıkma, görme bulanıklığı, yara iyileştirmesinde gecikme, ciltte kuruma ve kaşıntı, halsizlik, Yorgunluk, kilo kaybı olarak sayılabilir.

• Kan şekerini ve karbonhidrat metabolizmasını kontrol eden mekanizmalar: • Kan şekerinin düzeyini düzenleyen faktörler iki grup altında incelenebilir. • Bunlar rezorbsiyon, glikojenoliz, glikoneojenezis gibi kana glikoz sağlayan reaksiyonlar ve • Oksidasyon, glikojenezis, glikolizis, TCA gibi glikozu kullandırarak kandan glikoz çeken reaksiyonlar olarak söylenebilir.

• İnsülin direnci nedir. • Gün içinde alınan glikozun enerjiye dönüşebilmesi için insülin gereklidir. Karaciğer, yağ ve kas dokusunda insüline karşı duyarsızlık gelişmesi sonucu insülin direnci oluşur. Bu durumda kan glikozu enerjiye dönüşemez ve yüksek seviyelerde seyreder. Yüksek şeker oranı bir süre sonra metabolik sendrom ve tip 2 diyabete neden olur. Kısaca, insülin hormonunun gereken düzeyde etkili olamamasına insülin direnci denir.

• • • • İnsülin direnci belirtileri nelerdir. Ciltte renk pigmentlerinin artışından dolayı koyulaşma Deride yumuşama Hızlı ve aşırı kilo alma Kilo vermede sıkıntı yaşama Kendini enerjisiz hissetme, sabahları yorgun kalkma Yemeklerden sonra uyku basması Konsantrasyon ve algılama güçlüğü Soğuk terleme ve üşüme Vücut direncinde azalma Hızlı yeme, sık ve çabuk acıkma Baygınlık hissi Tatlı krizleri Elde ayakta titreme "Az yediğim halde kilo veremiyorum" tarzı şikâyetler

• Glukoz tolerans testi (şeker yükleme testi) nedir ve nasıl yapılır. • Şeker yükleme testi , şeker hastalığı tanısı için yapılır. Test, 8‐ 12 saatlik açlık sonrası, sabah yapılır. Tercihen 07: 00‐ 10: 00 saatleri uygundur. Şeker yükleme testi süresince hasta oturur durumda bulunur. Yeme‐ içmesine izin verilmez. Yalnızca su içebilir. • Şeker yükleme testi için, Bir‐ iki bardak su içine; Yetişkinlerde 75 gram Çocuklarda 1. 75 gr/kg (maksimum 75 gr. ) Gebelerde 100 gr. Glikoz konulur. • Hastadan açlık kanı alındıktan sonra glikoz karışımı 5‐ 10 dakika içinde içirilir. Takiben 1. , 2. ve 3. saatlerde kan örnekleri alınarak kan glikoz düzeyleri ölçülür.

• Kana glikoz sağlayan hepatik mekanizmalar: • 1. Glikojenolizis: karaciğer glikojeninin glikoza kadar parçalanması olayıdır. karaciğer glikojeninin son ürünü glikoz, kas glikojeninin son ürünü ise piruvat veya laktattır. • Adrenalin karaciğerdeki glikojenolizisi hızlandırır, kaslarda gerek solunum ile gerekse glikoliz yoluyla glikozun kullanımını artırmak yoluyla yapar. • Glukagonda adrenalin benzeri etki yapar, c. AMP miktarını artırarak fosforilaz enzimini aktive eder ve glikojen sentetaz enzimini inhibe eder, ve kan glikoz düzeyini kontrol eder.

• 2. Bazı monosakkaritlerin glikoza çevrilmesi: karaciğerde mannoz, fruktoz ve galaktoz gibi monosakkaritlerden glikoz sağlanarak kana verilir ve kan glikoz düzeyi kontrol edilir. Pentozlar ise önce fosfatlanarak heksozlara çevrilir daha sonra glikolitik yola girerek glikoza çevrilir. • Fruktoz karaciğerde glikozdan daha hızlı glikolize olur, bunun nedeni fruktozun glikolizdeki heksokinaz ve fosfofruktokinaz basamaklarını atlayabilmesidir.

Galaktoz, glikoz ve mannoz Çelik, K, https: //slideplayer. biz. tr/slide/3673860

• Galaktozemi: UDP galaktoz üridil transferaz enziminin konjenital yokluğunda oluşuyor. • Galaktoz‐ 1‐fosfat birikimi hücre içi ATP tükenmesine neden olur (fosforu bağlar); ayrıca karaciğer, böbrek ve beyin için çok toksiktir. • Semptomlar süt alındıktan birkaç gün sonra başlar ve ilerleyicidir; kusma, ishal, sarılık, ağır karaciğer fonksiyon bozuklukları, renal tubüler bozukluklar. Ölüm karaciğer ve böbrek yetersizliğine bağlıdır. Sepsis (özellikle E. Coli) sıktır. Tedavi edilmeyen olgularda bir iki ay sonra bilateral katarakt (galaktitol birikimi) gelişir

Klasik galaktozemi ↑Galaktitol ← Galaktoz ↓galaktokinaz Galaktoz‐ 1‐P (birikerek ATP tükenmesine neden oluyor) ↓ Galaktoz‐ 1‐P üridil transferaz ↓ enzimi bu basamakta bloke ediliyor. ↓ Epimeraz Glikoz

• 3. Glikoneojenezis: karbonhidrat olmayan maddelerden (glisin, serin, valin, histidin gibi glikojenik amino asitler, laktat, propiyanat, gliserol gibi maddeler) glikoz sentezine denir. • Karbonhidrattan fakir beslenmede glikolize ve TCA siklusuna glikoz sağladığı için önemli bir metabolik yoldur. • Glikoneojenezisi glikolizin geri dönüşümü olarak düşünemeyiz, katalizleyen enzimler farklıdır.

Glikoneogenesis (Lv, Yangyong (2017): Acetylation of metabolic enzymes identified as involved in glycolysis/gluconeogenesis and the citric acid cycle. . PLOS ONE. Figure. https: //doi. org/10. 1371/journal. pone. 0178603. g 004)

Piruvatın metabolik akıbeti (biochemistryisagoodthing. wordpress, 2013)

• Glikoneogenezin önemli substratları: • Glikojenik amino asitler (alanin, arjinin, asparagin, aspartat, sistein, glutamat, glutamin, glisin, histidin, prolin, serin, metiyonin, treonin, valin) • Gliserol, • Laktat ve piruvat, glikoneogenez üzerinden glikoza dönüşüyor. • Propiyanat, süksinil Co. A üzerinden TCA siklusuna katılıyor, buradan fosfo enol piruvata ve sonuçta glikoza dönüşüyor.

• Glikoz 6 fosfatazdan yoksun olan iskelet kasında glikoneojenezden glikoza kadar üretim olmaz, laktat oluşur. Memelilerde glikoneojenezin yaklaşık % 90 ı karaciğerde , % 10 u ise böbreklerde gerçekleştirilir. • Beynin ana yakıt maddesi glikozdur fakat beyin dokusunda da glikoz 6 fosfataz bulunmadığı için glikoz beyne kan yolu ile taşınır. • Kan glikoz konsantrasyonunun düşmesi glikoneojenezi tetikler.

• İskelet kasında glikoliz karaciğer de ise glikoneogenezis oldukça aktiftir. Glikoz 6 fosfatazdan yoksun olan iskelet kasında glikoneojenezden glikoza kadar üretim olmaz. Glikoneogenezin başlangıç maddelerinden biri piruvat ve diğeri anaerob solunumun son ürünü olan laktattır. Kas ve karaciğer membranları hem laktata hem de piruvata karşı geçirgendir. Her iki ön madde kan yolu ile karaciğere taşınır ve glikoneogenez de oluşan glikoz kan yolu ile iskelet kasına taşınır. Laktatın iskelet kasından karaciğere karaciğerde oluşan glikozun iskelet kasına taşınması olayına Cori döngüsü adını veriyoruz.

Siklus Cori (Michael W. King, King’s Biochemistry, 2009)

• Kandan glikozu çeken hepatik mekanizmalar: kan glikoz düzeyi 150 mg/100 ml nin üzerine çıktığı zaman glikozun kandan alınma hızı, glikozun kana verilme hızını aşar. Glikozun kullanılmasını hızlandırarak kandan glikozun alınmasını sağlayan mekanizmalar; • Glikogenesis, • Glikozun yağ asitlerine çevrilmesi, • Glikozun amino asitlere çevrilmesi, • Glikozun diğer karbonhidratlara çevrilmesi, • Enerji sağlamak amacıyla glikozun kullanılması olarak sayılabilir.

• Hücre solunumu üç aşamadan oluşur. • 1. aşamada, organik yakıt molekülleri (k. hidrat, yağ asiti gibi) 2 C’ lu asetil Co. A’ yı üretmek üzere oksitlenir.

• 2. aşamada, oluşan bu asetil grupları TCA siklusuna girerler ve bu siklus yoluyla enzimatik olarak enerjiden zengin hidrojen atomlarına ve serbest CO 2’ e parçalanırlar. • 3. aşamada bu hidrojen atomları protonlarına ayrılır ve enerjice zengin elektronlar elektron taşıyıcı moleküller vasıtasıyla moleküler O 2 e taşınırlar ve H 2 O ya kadar indirgenirler ve bu olayların sonunda ATP enerjisi üretilir, bu olaylar zincirine Oksidatif fosforilasyon (Elektron Transport Zinciri) adını veriyoruz.

Hücre Solunumu

Oksidatif fosforilasyon

• Pentoz fosfat metabolik yolu (heksoz monofosfat yolu, C 1 oksidatif geçiti): • Bu metabolik yolun reaksiyonları hücre sitozolünde gerçekleşir. Bu yol ile biyosentez reaksiyonlarında gerekli olan NADPH üretimi yapılır. • Üretilen bu NADPH’ lar bu metabolik yolun oksidatif olan kısmında gerçekleşir, oksidatif olmayan kısmında ise riboz‐ 5 ‐fosfat, gliseraldehit‐ 3‐fosfat ve heksoz şekerler oluşur. • Bu yolun başlangıç maddesi olan glikoz‐ 6‐fosfat, glikozun ATP varlığında heksokinaz ile glikoz ‐ 6‐fosfata dönüştürülmesinden ve glikojenin yıkımlanmasından elde edilir.

Pentoz fosfat yolunun oksidatif ve nonoksidatif evreleri (Nelson 2005)

• Pentoz fosfat yolunun metabolik faydaları • 1. yağ asiti sentezi ve siteroid biyosentezinde kullanılacak olan NADPH’ ların üretildiği metabolik yoldur. • Memelilerde bu metabolik yol özellikle meme bezleri, karaciğer, yağ dokusu ve böbrek üstü bezindeki mevcut glikozun yaklaşık % 10’ unun metabolize edildiği yol olmasından dolayı önem taşır. • Ayrıca eritrositler, kornea hücreleri, göz merceği gibi doğrudan oksijene maruz kalan veya serbest radikal harabiyeti oluşan hücrelerde de bu yol kullanılmaktadır.

• 2. nükleotid sentezinin başlangıç maddesi olan riboz‐ 5‐fosfat sentezlenir. • 3. bu yol tam olarak şekillenecek olursa sonuçta sadece NADPH değil ayrıca glikoz ve daha sonra ATP üretmek üzere oksitlenecek olan gliseraldehit ‐ 3‐fosfat da sentezlenir. • 4. bu metabolik yolun sonunda oluşan heksoz şekerler(glikoz ve fruktoz) glikolitik yola girerler. • 5. bitkilerde oluşan pentoz fosfat yolunda da glikoz sentezlenir.

• Pentoz fosfat yolunun enerji bilançosu: • Glikoz‐ 6‐fosfatın bir karbonunun CO 2 şeklinde yıkımlanmasına kadar 2 molekül NADPH oluşmaktadır, 6 karbonun tamamının CO 2 e kadar yıkımlanmasında toplam 12 NADPH oluşur. • Bu 12 NADPH dan 12 NADH oluşur, her bir NADH’ ın oksitlenmesi ile 3 molekül ATP sentezlenir, böylece toplamda 36 molekül ATP oluşur. • Reaksiyonların ilk basamağında glikozun glikoz‐ 6‐ fosfata dönüşmesinde 1 molekül ATP harcanır, bu ATP molekülü toplam üretilenden çıkarılırsa bu metabolik yolun net bilançosu 35 molekül ATP lik bir kazançtır.

• Glutatyon (GSH); glutamik asit, sistein ve glisinden oluşan, intraselüler konsantrasyonu fazla olan bir tripeptittir. • Önemli bir indirgeyici ajan ve antioksidan olan glutatyon, hücrenin oksido‐redüksiyon dengesini sürdürüp hücreleri endojen ve ekzojen kaynaklı oksidanların zararlı etkilerinden korumaktadır. • Proteinlerdeki SH‐ gruplarının korunması ve bazı reaksiyonlarda koenzim olarak görev almasının yanı sıra amino asitlerin transportunda, protein ve DNA sentezinde de önemli rol oynar.

Glutatyon sentezi

• Canlı dokularda sürekli kontrollü bir şekilde serbest oksijen radikalleri ve antioksidanlar üretilir. Doku bütünlüğünün ve fonksiyonlarının normal düzeylerde sürdürülebilmesi için aşırı üretilen SOR’ ların, endojen glutatyon, glutatyon peroksidaz, glutatyon reduktaz, glutatyon s transferaz, süperoksid dismutaz, katalaz gibi enzimler ve diğer antioksidan vitaminler gibi savunma sistemlerince nötralize edilmeleri gerekir. Antioksidanlar, oksidanları nötralize etmede yetersiz kalırsa oksidan/antioksidan arasındaki denge oksidanların lehine bozulur. Bilindiği gibi fizyolojik şartlarda oksidan/antioksidan denge antioksidanların üstünlüğüyle sürdürülür. Bu dengenin oksidanların lehine bozulması literatürde oksidatif stres olarak ifade edilen doku hasarına yol açar.

Oksidatif denge

• Eritrositlerde hemoglobin yapısındaki Fe 2+ şeklinin korunması, düşük Na+ ve yüksek K+ düzeyinin sürdürülmesi, düşük Ca 2+ düzeyinin sürdürülmesi, hemoglobin ve diğer proteinlerdeki tiyol gruplarının oksidasyonunun önlenmesi, eritrosit membran ve iskeletinin bütünlüğünün korunması için enerji gerekmektedir. • Eritrositlerde nükleus, mitokondri, ribozom, lizozom, endoplazmik retikulum, golgi aygıtı gibi subsellüler organeller bulunmadığından protein ve nükleik asit sentezi yapılamaz, lipid metabolizması son derece kısıtlıdır. • Eritrositler, yaşamlarını korumak ve sürdürmek için gerekli enerjiyi glikozdan sağlarlar. Eritrositler anaerobik glikoliz (toplam enerji ihtiyacının %80’i bu yolla) ve pentoz fosfat yolundan enerji ihtiyacını karşılar.

• Eritrositlerin yaşamlarını sürdürmeleri için enerji gereksinimlerini karşılamalarına ek olarak, hemoglobin ve hücredeki proteinleri oksidan etkilerden korumaları gerekir. Eritrositlerde pentoz monofosfat yolunda bulunan glukoz‐ 6‐ fosfat dehidrogenaz (G 6 PD) enzimi hücreyi oksidan hasardan korumak amacıyla da görev yapar. • G 6 P dehidrojenaz enzimi eksikliğinde hemolitik anemiler şekillenir. • Hemolitik anemiler eritrositlerin normal yaşam sürelerinin eritrosit dışı sebeplere veya eritrositlerin kendilerine ait yapısal değişikliklere bağlı olarak kısalmasından kaynaklanan bir anemi grubudur. Normal koşullarda eritrositlerin yaşam süresi 120 gün iken bu süre hemolitik anemilerde kısalmıştır.

Eritrositlerde glikoliz ve heksoz monofosfat yolu

• Hemoglobin, eritrositlerde bulunan, dokulara oksijen taşınmasını sağlayan ve ferro (Fe+2) formunda demir içeren bir moleküldür. • Methemoglobin Fe 3+ bağlı olan bir metalohemoglobindir. Hemoglobinin çeşitli oksidatif streslerle oksitlenmesi sonucu, içeriğindeki demirin, üç değerli ferri (Fe+3) haline dönüşmesine methemoglobinemi denir. Dokularda hipoksiye yol açan bu durum, konjenital ve edinsel nedenlere bağlı olarak oluşabilir. Fizyolojik şartlarda methemoglobin, toplam Hb’nin % 1’i kadardır. • Methemoglobin normal şartlarda oksijeni yüzeyine bağlayamaz ve oksijeni taşıyamaz, methemoglobinin oksijeni bağlayıp dokulara taşıyabilmesi için methemoglobin redüktaz ile NADPH varlığında indirgenmesi gerekir, yapısındaki 3(ferri) değerlikli demir indirgenerek 2(ferro) değerlikli demire dönüşüyor. Methemoglobin Fe 2+ değerlikli hemoglobine dönüştükten sonra ancak bu şekilde oksijen taşıyabiliyor. • Glutatyon demirin ferro halinde kalabilmesi için gereklidir.

Methemoglobin mekanizması

Eritrositlerde reaktif oksijen türlerinin (ROS) uzaklaştırılması (Michael W. King, King’s Biochemistry, 2009)

• Glukuronat metabolizması: • Glukuronik asit glikozidler teşkil eder ve fenoller, steroidler gibi çeşitli, hidroksilli bileşiklere glikozidik bağlanmış olarak idrarda bulunur. Bu alkollerin glikozid‐uronik asit teşkiline bağlı olarak suda eriyebilirliklerinin artması, bunların vücut tarafından kolay atılmasını sağlar. • Glukuronat metabolizmasında organik bileşiklerin detoksifikasyonunda önemli rolü olan glukuronik asit ve oksidasyon reaksiyonlarında antioksidan olarak önemli rolü olan vitamin C sentezlenir.

UDP glukuronatın metabolik akıbeti

UDP‐glukuronik asidi kullanarak molekülleri konjuge eden glukuronil transferaz detoksifikasyondan sorumlu en önemli enzimlerdendir. Glukuronidleştirme işlemi; ilaç detoksifikasyonu, steroid atılımı ve bilirubin metabolizması için yaşamsal öneme sahip bir mekanizmadır. Başlıca KC tarafından yüklenilen bu konjugasyon işlemleri arasında glukuronik asitle birleştirme (glukuronidasyon) çok önemli bir yer tutar. Bilirubini konjuge edememe, ki karaciğer hastalıklarında sık rastlanır, sonucunda kapasitesini aşan bilirubinin dokularda çökmesi ile sarılık oluşur.

• Glikojen metabolizması: bu metabolizma glikojen sentezini (glikojenezis) ve glikojenin parçalanmasını (glikojenoliz) kapsar. • Kandaki glikoz konsantrasyonu karaciğer tarafından kontrol edilir.

• Yüksek yapılı organizmalar, yakıt kaynağının tükenmesi durumunda metabolik ihtiyaçlar doğrultusunda kullanmak üzere glukozu yüksek molekül ağırlıklı glukanlar (glukoz polisakkaritleri) şeklinde polimerleştirerek depo ederler. • Glukoz bitkilerde ise α‐amiloz [α(1→ 4) bağlı glukan] ve amilopektin [αamilozun α(1→ 4) bağına ek olarak 24‐ 30 rezidüde bir α(1→ 6) dallanma içerir]’in bir karışımı olan nişasta şeklinde depo edilir.

• Karaciğer % 8, kas dokusu %1 oranında glikojen içerir. • Vücuttaki kas kitlesi karaciğerden daha fazladır, dolayısıyla kastaki glikojen miktarı karaciğerden fazladır. Glukozun fazla çözünürlüğü ve ozmotik olarak aktifliği, depolanmasını zorlaştırmaktadır. Depolanabilmesi için çözünmeyen polimerlere dönüşmesi gerekir. Glikojenez bir sentez reaksiyonudur ve enerji gerektirir. Gerekli olan bu enerji UTP den sağlanır.

Glikojenin yapısı

glikojenezis

glikojenoliz

• Rumende uçucu yağ asitleri sentezi: Ruminantlar tarafından alınan bütün karbonhidratlar rumende mikrobiyal fermentasyona tabi tutulurlar. Fermentasyon sonucu açığa çıkan en önemli yan ürünler uçucu yağ asitleridir. Bu yağ asitleri; asetik asit, butirik asit, propiyonik asit ile çok az miktarda bulunan formik ve valerik asitten oluşur. Uçucu yağ asitlerinin yanında, karbondioksit ve metan gazı diğer yan ürünlerdir. • Mikrobiyal fermentasyon sonucu oluşan uçucu yağ asitleri ruminantlarda enerji kaynağı olarak kullanılır.

Ruminantlarda karbonhidrat metabolizması (By Wynnstay Dairy News, https: //www. wynnstayagriculture. co. uk/blog/butyric‐silage. html)

• Glikolizis: • Karbonhidratlardan metabolik enerji elde edilmesinin ilk basamağıdır. Doğada en bol bulunan glikoz hemen tüm canlılar için enerji kaynağıdır. • Glikozun bir takım kimyasal reaksiyonlardan geçerek piruvata dönüşmesi ve bu esnada da enerji üretilmesi olayı glikolizis olarak isimlendirilir. • Glikolizis de oksijen kulanılmaz yani anaerob bir reaksiyondur, eğer reaksiyon sonucunda yeterli oksijen olursa ortamda piruvat mitokondriona girer ve burada oksidasyona uğrayarak CO 2 ve H 2 O ya kadar parçalanır eğer yeterli oksijen yoksa piruvat laktata dönüşür ve bu laktat da bazı anaerob organizmalarca etanole dönüştürür bu olaya fermantasyon adını veriyoruz.

• Glikoliz reaksiyonuna giren maddeler 6 karbonlu heksozlardır. • Glikolizdeki tüm ara ürünler fosforillenmiş bileşiklerdir. • Glikolizin tamamı sitozolde gerçekleşir.

• Glikozdan başlayarak pirüvik aside kadar devam eden reaksiyon serisini 3’e ayırabiliriz. Bunlar, • a‐ Aktivasyon reaksiyonları • b‐ İkiye bölünme reaksiyonları ve • c‐ Oksidasyon reaksiyonlarıdır.

Glikoliz (https: //tustime. com/tus‐degerlendirmeler/subat‐ 2019‐tus‐degerlendirmeleri/)

Glikolizis (Chemwiki, 2015)

• Tüm metabolik geçitlerde olduğu gibi glikoliz de vücut tarafından sıkı kontrol altındadır. Glikoliz üç enzim ile regüle edilir: • Heksokinaz, glikoz‐ 6‐fosfat tarafından inhibe edilir. • Fosfofrüktokinaz, ATP ve sitrat tarafından inhibe edilir. • Piruvatkinaz, ATP tarafından inhibe edilir.

• Glikoliz reaksiyonlarının sonunda net 2 mol ATP ve 2 mol NADH+H sentezlenir. Glikolizin devamı NADH+H’ ların aralıksız okside edilmesiyle sağlanır. Bu NADH+H’ lar okside edilerek elektronlar piruvata taşınır, anaerob ortamda laktata dönüşür, aerobik ortamda ise sitrik asit döngüsüne katılır.

• Laktik asit anaerobik şartlarda glikolizin son ürünüdür. Çok enerji harcamalarında oksijenli solunum ile kazanılan enerji yetersiz kalacak olursa, hücre bu enerji açığını anaerobik solunumla karşılamaya çalışır. Bu durumda kaslarda fazla miktarda laktik asit birikimi olur ve bu da kaslarda ağrıya neden olur.

• Piruvik asit metabolizması: • Piruvik asit pek çok bileşiğin sentezlendiği bir metabolik kavşaktır.

Piruvatın metabolik akıbeti (biochemistryisagoodthing. wordpress, 2013)

• Piruvatın anaerobik akıbeti: • 1. alkolik fermantasyon • 2. laktata indirgenmesi

• Alkolik fermentasyon: • Mayalar ve diğer bazı mikroorganizmalar piruvatı laktat yerine etanol ve CO 2’ e parçalarlar. • Hayvanlarda piruvatın laktata indirgenmesi: • Hayvanlarda anaerobik şartlarda piruvattan laktat meydana gelir. İskelet kaslarında da laktat meydana gelir. Ağır egzersizlerden sonra anaerob laktat birikmesine bağlı olarak kaslarda ağrılar oluşabilir, ağrıya sebep olduğu için laktata kas zehiri de deniliyor.

Anaerobic Cellular Respiration (Collin and Matthew Burns, 2015)

• Sitrik asit döngüsü (TCA siklusu, Krebs döngüsü): • Karbonhidratların, yağ asitlerinin ve amino asitlerin katabolizmalarının son oksidatif basamağıdır. • Glikoliz doğrusal devam eden enzimatik reaksiyonlardan oluşur, TCA ise dairesel devam eden reaksiyonlardan oluşur. • Glikoliz anaerob ortamda oluşur, TCA aerob ortamda oluşur. • Glikoliz hücre sitozolünde TCA ise hücre mitokondrionunda gerçekleşir.

Kreps döngüsü (Univ of Michigan Chemistry, Winter 2002)

Enzimleri, substratları ve ürünleri gösteren TCA döngüsü (Michael W. King, King’s Biochemistry, 2009)

• Oksidatif fosforilasyon ile 1 mol NADH dan 3 mol ATP, 1 mol FADH 2 den ise 2 mol ATP sentezlenir. 1 mol GTP den 1 mol ATP sentezlenir.

• • 1 mol glikozun ayrıntılı enerji bilançosu: Glikolizden 2 mol NADH+H, Piruvatın asetil Co. A ya dönüşümünden 2 mol NADH+H, TCA’ dan 6 mol NADH+H, TCA’ dan 2 mol FADH 2, TCA’ dan 2 mol GTP, Glikolizde ADP’ den 2 mol ATP sentezlenir. Böylece glikozun hem aerobik hem de anaerobik ortamlarda yıkımlanması ile toplamda 38 mol ATP sentezlenir.

• Glioksalat siklusu: • Bu siklus TCA siklusunun bir modifikasyonudur. Bitkilerde bu yol ile lipitler karbonhidratlara dönüştürülür. Bu siklus özellikle bitki tohumlarının ve mikroorganizmaların gelişmelerinde önemlidir. • Bu siklusun izositrat liyaz ve malat sentataz denilen özel iki enzimi vardır, bu enzimler hayvanlarda bulunmaz. Bu enzimler bitkilerde glioksozom denilen subsellüler organellerde bulunurlar. Bu siklusta 2 mol asetil Co. A kullanılır ve 1 mol süksinat oluşur, oluşan bu süksinat diğer biyosentetik olaylarda kullanılır. • Siklus sonunda oluşan okzalasetat bir başka asetil Co. A ile birleşerek siklusa tekrar başlatır.

Glioksalat siklusu (https: //commons. wikimedia. org/wiki/File: Glyoxylate_cycle. jpg)

• TCA’ da üretilen ara metabolitlerin önemi: • TCA siklusu sadece karbonhidrat, lipit veya amino asitlerin katabolizmalarından sorumlu olmayıp bunun yanında bir çok öncül molekülün üretimini de üstlenmiştir.

Asetil Co. A nın metabolik akıbeti

• Oksidatif fosforilasyon: Aerobik hücrelerde mitokondriyal elektron transport zincirinin fonksiyonu, mitokondride gerçekleşen TCA, beta oksidasyon ve diğer yıkım yollarındaki dehidrogenazlar tarafından redüklenen koenzimleri (NAD, co. Q, FAD) yeniden okside etmektir. • Oksidatif fosforilasyon, oksijenli solunumun son evresini teşkil eder. Glikoliz ve Krebs çemberi sırasında oluşan bileşiklerdeki hidrojen atomlarının mitokondrion iç zarı üzerinde bulunan elektron taşıma sisteminden (ETS) geçirilmesi sırasında oksijenle birleşerek su oluşturması ve kalan bileşiklerin ATP yapımında kullanılması olayıdır. • Son elektron alıcısı oksijendir. Bu elektronlar, özel koenzimlere (NAD ve FAD) nakledilir ve redükte yüksek enerjili koenzimler (NADH ve FADH 2) oluşur. Bunlar da daha sonra elektron çiftlerini özel elektron taşıyıcılarına verirler. Elektronlar ETS'de ilerledikçe serbest enerjilerini yitirirler. Bu olay ATP sentezi ile birlikte yürür ve enerjinin bir kısmı ATP şeklinde tutulur.

• Oksidatif fosforilasyon, ATP sentezinde kullanılan yollardan biridir. ATP sentezi başlıca üç yoldan gerçekleştirilir. • Oksidatif fosforilasyon (aerobik solunumda) • Substrat düzeyinde fosforilasyon (glikoliz ve krebs döngüsünde fosfat içeren bir substratı ADP'ye bağlayarak ATP sentezlenmesidir. ) • Fotofosforilasyon (fotosentezde)(bitkiler tarafından ışık enerjisini kimyasal enerjiye dönüştürmek için kullanılan bir yoldur). Kemofosforilasyon (kemosentezde)(bakterilerin organik besin (glikoz) üretmek için güneş ışığı yerine enerji kaynağı olarak kimyasal maddeleri kullanarak gerçekleştirdiği bir biyosentez olayıdır. )

• Elektron transport zinciri iç mitokondri zarında gerçekleşir. ETZ ve oksidatif fosforilasyon, mitokondri içeren tüm vücut hücrelerinde birlikte yürür. Dış mitokondri zarı özel porlar içerir ve pek çok iyon ve küçük moleküller buradan geçebilir. • ATP sentetaz kompleksleri, iç mitokondri zarının iç yüzeyine yapışıktır ve mitokondriyal matrikse doğru uzanırlar.

• 1. Sözbilir NB, Bayşu N. 2008. Biyokimya, Öncü Basımevi, Ankara. • 2. Nelson DL, Cox MM (2017). Lehninger Principles of Biochemistry. 7 th Ed. , W. H. Freeman and Company, New York, USA. • 3. Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil PA (2018). Harper’s Illustrated Biochemistry, 31 th ed. Mc. Graw‐Hill Education, New York, USA. • 4. Harvey, RA, Ferrier DR (2017). Lippincott’s Illustrated Reviews: Biochemistry. 7 th Ed. Lippincott William and Wilkins, Philadelphia, USA. • 5. Ası T (1996). Tablolarla biyokimya. Cilt: 1. Nobel Tıp Kitabevi, Ankara, Türkiye.