KARACER FONKSYON TESTLER Yrd Do Dr Filiz Bakar

KARACİĞER FONKSİYON TESTLERİ Yrd. Doç. Dr. Filiz Bakar Ateş

Karaciğer • • En büyük intestinal organ • En çok fonksiyonu olan organ • • Karaciğer dokusunun %10 -20 fonksiyonu ile yaşamı destekleyebilir

Karaciğer • 1. 200 – 1. 500 gram. • Dual kan desteği: portal ven hem barsaklardan hem de dalaktan (2/3) venöz kanı taşır • Hepatik arter karın boşluğu ekseninden köken alır (1/3)

Genel Klinik Tanımlar • – Akut karaciğer hastalığı: < 8 haftalık karaciğer hastalığı • – Subakut karaciğer hastalığı: 8 hafta – 6 ay • – Kronik karaciğer hastalığı / kronik hepatit: Anormal karaciğer bulguları > 6 ay

Genel Klinik Tanımlar • Karaciğer yetmezliği-Karaciğerin biyosentetik fonksiyonlarını yerine getirememesi. • Siroz: Karaciğerin rejeneratif nodüller ile fibrozisi • – Siroz, tipik olarak bir kronik hepatit sekelidir.

Karaciğerin Vücuttaki Rolü • Purifikasyon • Potansiyel zararlı kimyasallar zararsız ürünlere dönüştürülür (asetaminofen, alkol, diğer ilaçlar vb) • Sentez • Albumin ve koagülasyon proteinleri gibi kanda bulunan proteinlerin çoğunu sentezler • Sindirim ve yağ ve vitaminlerin absorbsiyonu için gerekli olan safrayı sentezler • Depolama Şekerler, yağlar, vitaminler KC de depolanır

Karaciğerin Vücuttaki Rolü • Transformasyon • Protein sentezi için vücuttaki enzim ve proteinleri kullanır • Bu enzimlerden AST ve ALT, karaciğer hücreleri hasarlandığı vakit artar • Hormonları inaktive eder, kandaki östrojen ve testosteron düzeylerini ayarlar • Kolesterolün sentez ve yıkımında major rol oynar

Karaciğer Fonksiyon Testleri (LFT-Liver Function Tests) • Karaciğer çok farklı biyokimyasal, sentez ve ekskresyon fonksiyonları yerine getirmektedir. • Bu nedenle tek bir biyokimyasal test ile karaciğerin global fonksiyonları saptanamaz.

LFT’nin çeşitli kullanımları • İzleme (screening) : KC disfonksiyonunu duyarlı olarak takip eden ve non-invaziv testler. Hastalık paterninin saptanmasına yardım ederler. Örneğin; akut viral hepatit, çeşitli kolestatik bozukluklar ve kronik KC hastalığının birbirinden ayırt edilmesi • Şiddetinin saptanması: Primer biliyer siroz gibi belirli hastalıkların şiddetinin saptanmasına aracılık ederler. Takip: Belirli KC hastalıklarının takibine ve otoimmün hepatit gibi hastalıklarda tedavinin takibine yardımcı olurlar

LİMİTASYONLAR • Duyarlılık sorunu: Siroz, non-sirotik portal fibrozis, konjenital hepatik fibrozis gibi belirli KC hastalıklarında normal görünebilir • Spesifite sorunu: Belirli bir hastalık için spesifik değillerdir. Seum albumin: kronik hastalıklarda / nefrtik sendromda azalabilir Aminotransferazlar: kardiyak / hepatik hastalıklarda artabilir • Serum safra asitleri dışında LFT’ler karaciğer hastalıkları için spesifik değildir. • Avantajlar = Limitasyonlar • Önemli olan: Hastanın klinik profilini akılda tutmak

LFT’lerin Sınıflandırılması A. Karaciğerin organik anyonları transport ve ilaçları metabolize etme kapasitesini ölçen testler – Serum bilirubin, ürin bilirubin, ürobilinojen vb. B. Hepatosit hasarını ölçen testler (serum enzim testleri) – Aminotransferazlar, AP, γglutamil transpeptidaz, 5’-nükleotidaz, lösin aminopeptidaz vb. C. Karaciğerin biyosentetik kapasitesini ölçen testler - Serum proteinleri, albumin, prealbumin, serum seruloplazmin, prokollajen III peptid, α 1 antitrypsin, α-feto protein, protrombin zamanı, vb.

A. Karaciğerin organik anyonları transport ve ilaçları metabolize etme kapasitesini ölçen testler

1. SERUM BILIRUBIN • Bilirubin, RBC lerden hemoglobin degradasyonu sonucu oluşan endojen anyon • Işığa maruziyet ile değişir, bu nedenle ölçüm öncesi kan örnekleri karanlıkta saklanır • LFT’lerin anormal olduğu ve serum bilirubin düzeyleri 17μmol/L üzerinde olduğunda karaciğer hastalığı düşünüşülür • Bilirubin tipleri a. Total bilirubin: Normal değerleri 0. 2 -0. 9 mg/dl (2 -15μmol/L). Erkeklerde kadınlara göre 3 -4 μmol/L daha yüksek. (Erkeklerde Gilbert sendromunun kolay teşhisi) • b. Direkt Bilirubin : Suda çözünebili fraksiyon. Konjuge bilirubin düzeyini ifade eder. Normal değeri 0. 3 mg/dl( 5. 1μmol/ L) • c. Indirekt bilirubin: Total bilirubin – direkt bilirubin. Unkonjuge fraksiyon.

Bilirubin düzeylerinin diyagnostik değeri: • Vücuttaki bilirubin, pigmentin üretimi ve uzaklaştırılması arasındaki hassas bir dengede seyreder • Akut viral hepatitte gözlenen “Hiperbilirubinemi”, hepatositlerin dokusal hasarının derecesi ile doğrudan orantılıdır. • Hiperbilirubinemi: Hepatositlerden safra kanalına geçen bilirubinin – aşırı üretimi, geçişin, konjugasyon ya da salınımın bozulması.

• Serum bilirubin düzeyleri, bilirubinin plazma albuminine bağlanmasını engelleyen salisilatlar, sülfonamidler, ya da serbest yağ asitleri ile düşürülebilir.

Bilirubin Düzeylerinin Prognostik Değeri • İleri derecede sarılık ile mortalite artışının ilişkili olduğu Fulminant hepatik yetmezlik için prognostik önemi sahiptir. • Hiperbilirubinemi ve Hemoliz • Bilirubin suda çözünmez ve albumine bağlanır. Bu nedenle idrarda görülmez. Aşırı bilirubin oluşumu ile sonuçlanan hemoliz ve azalmış GFR, ekskresyonun azalmasına ve yüksek bilirubin düzeylerine neden olur. • KC hastalığı ile ilişkili hemolizde bilirubin düzeyleri 25 mg/dl’nin üzerine çıkar • Diğer nedenleri: Şiddetli parenkimal hastalıklar, septisemi ve renal yetmezlik

2. İDRAR BİLİRUBİNİ • İdrarda bilirubin varlığı, hepatobiliyer hastalığı işaret eder. • Unkonjuge bilirubin, albumine sıkıca bağlı olduğundan glomerüllerden süzülemez ve idrarda bulunmaz. Hepatobiliyer hastalıkta sadece konjuge bilirubin idrarda saptanabilir.

3. ÜROBİLİNOJEN • İdrarda ürobilinojen artışı, hepatosellüler disfonksiyonun göstergesidir. • Alkolik karaciğer hasarı, iyi kompanse edilmiş siroz ya da KC nin malignant hastalığı için indikatör • Viral hepatitte idrarda erken artışı görülür. • Hemolizde belirgin derece artar. • Kolestatik sarılıkta ürobilinojen idrardan kaybolur, muhtemelen safta taşları nedeni ile. • Erlich aldehid ayıracı ile mor renk verir. Taze idrar kullanılmalıdır.

B. Hepatosit hasarını ölçen testler (serum enzim testleri) : • KC binlerce enzim içermektedir ve fonksiyonu olmayan bu enzimler serum proteinleri gibi davranırlar.

A. Hepatosellüler Nekrozu Saptayan enzimler– AMİNOTRANSFERAZLAR • Aminotransferazlar (Transaminazlar): Hepatosellüler nekrozun spesifik indikatörü • Aspartate aminotransferase (AST, serum glutamate oxaloacetic transaminase. SGOT) • Alanine amino transferase ( ALT, serum glutamic pyruvate transaminase. SGPT) • Aspartat ve alaninin α-aa lerini ketoglutarik asitin α-keto grubuna transfer ederler. • ALT KC de lokalize, AST; çeşitli dokularda (kalp, iskelet kası, böbrek, beyin, karaciğer) bulunur • AST : alanin + α ketoglutarat = oksalasetat+ glutamat • ALT: alanin + α ketoglutarat = piruvat + glutamat • AST; hepatositlerin mitokondri ve sitozolünde bulunurken, ALT sitozolde bulunur. • İnsan KC’deki AST aktivitesinin %80’i mitokondriyal izoenzime ait • Normal insanlarda dolaşımdaki AST aktivitesi sitozolik izoenzime ait

• AST: ALT oranı • Kronik kc hastalığı ve alkolik kc hastalığında kullanılır. (>2) • Viral hepatit: <1 • Toksik hepatit, viral hepatit, kronik aktif hepatit ve kolestatik hepatitte ALT, AST düzeyini aşar.

• Mitokondriyal AST: Total AST oranı: Alkolik KC hastalığında karakteristik artış. Alkolün kesilmesi oranı düşürür. • Yanlış düşük aminotransferaz düzeyleri: Uzun süreli hemodiyaliz hastalarında pridoksin eksikliğine bağlı görülür. Üremide de düşük düzeyler gözlenir. • Hepatosellüler nekrozun diğer enzim testleri • Glutamat dh, izositrat dh, laktat dh, sorbitol dh • Pratikte aminotransferazlar kadar kullanışlı değildir

Kolestazı saptamak amaçlı kullanılan enzimler 1. Alkalen Fosfataz • İnsanlarda karaciğer ve kemikten köken alır • Aktif merkezlerinde serin içerir, çinko bağımlı metalloproteaz ailesi üyesi. Organik ortofosfatlardan inorganik fosfatın salınımında görevli

• Ortalama AP değerleri yaşa bağlı değişir: Çocukluk ve pubertede relatif yüksek Orta yaş, daha düşük Yaşlılıkta, tekrar yüksek • Erkeklerde kadınlara göre daha yüksek • Kolestatik bozukluklarda yüksek AP düzeyleri • AP düzeyindeki artış, safra akışının intra- ve ekstrahepatik tıkanıklığında görülür; ancak, artışın derecesi ikisi arasında fikir vermez.

• Düşük AP düzeyleri: Hipotiroidizm, pernisyöz anemi, çinko eksikliği, konjenital hipofosfatazi. • AP/bilirubin oranı: Wilson hastalığında düşük. Kofaktör Zn++ yerine Cu geçer ve AP inaktive olur. • Simetidin Furusemid, fenobarbiton, fenitoin gibi ilaçlar AP’yi artırır.

Kolestazı saptamak amaçlı kullanılan enzimler 2. γ Glutamil Transeptidaz • γ glutamil grubunu, diğer peptidler, aminoasitler ve suya transferini kataliz eden membran bağlı glikoproteindir. • Böbrekler, pankreas, Kc, barsaklar ve prostatta yüksek miktarda bulunur. • Neonatlar ve 1 yaş atı infantlarda ve 60 yaş üstünde yüksek düzeyde • Erkeklede kadınlardan yüksek • 4 yaş üstü çocuklarda normal yetişkinlerle aynı düzeyde. • Normal 0 -30 IU/L • Akut viral hepatitte, hastalığın 2. /3. haftasında en yüksek değere ulaşır ve yaklaşık 6 hafta aynı değerlerde kalır

• KC hastalığında, γ glutamil transpeptidaz aktivitesi, AP düzeyleri ile koreledir • Artmış γ glutamyl transpeptidase düzeylerinin görüldüğü diğer durumlardiabetes mellitus, akut pankreatit, myokardiyal infarktüs • Fenobarbiton, fenitoin, parasetamol, trisiklik antidepresanlar, γ glutamil transpeptidaz düzeyini artırır • Enzimin artmış düzeylerinin non-hepatik nedenleri: anorexia nervosa, hipertiroidizm, obezite • Diagnostik bir test olarak, kemikte bulunmadığından, kemik hastalığının dışlanma kriteri olarak kullanılır.

Kolestazı saptayan diğer enzimler • Rutinde kullanılır • 5’ Nucleotidase Leucine aminopeptidase

C. Karaciğerin biyosentetik kapasitesini ölçen testler

1. SERUM PROTEİNLERİ • KC, çoğu serum proteinin major kaynağı • Parankim hücreleri, albumin, fibrinojen ve diğer koagülasyon faktörlerinin sentezlenmesinden sorumlu

Albumin : • KC’de sentezlenen kantitatif olarak en önemli plazma proteinidir ve hepatik fonksiyon indikatörüdür • T 1/2 >20 gün olduğundan, akut kc hastalığında hepatik protein sentezinin güvenilir indikatörü değildir. • Albumin sentezi sadece karaciğer hastalığında değil, nutrisyonel durum, hormonal denge ve osmotik basınç değişikliğinden etkilenir • Siroz ve ascit hastalarında serum düzeyleri deprese olur • Normal serum değerleri 3. 5 g/dl to 4. 5 g/dl. • Yetişkinlerde ortalama 300 to 500 g albumin. • Herhangi bir zamandaki serum albumin düzeyi, sentez, degradasyon ve dağılım hacmini yansıtır.

• Akut viral hepatit, ilaç-ilişkili hepatotoksisite ve obstrüktif sarılıkta Ab düzeyi normal gibi görünmektedir • Hepatitte, 3 g/dl altındaki Ab düzeyi siroz gibi kronik kc hastalığını • Hipoalbuminemi, KC hastalığı için spesifik değildir, protein malnutrisyonu, nefrotik sendrom, kronik protein kaybına neden olan enteropatilerde gözlenir.

2. PREALBUMİN • Serum prealbumin düzeyi 0. 2 - 0. 3 g/L. • KC hastalığında, azalmış sentez nedeni ile düzeyi düşer • Yarılanma ömrü kısa olduğundan, prealbumin düzeyindeki değişiklikler serum albuminine üstündür • İlaçla indüklenen hepatotoksisitenin değerlendirilmesinde kullanılır

3. SERUM SERULPLAZMİN • Normal plazma düzeyleri 0. 2 -0. 4 g/L. • KC de sentezlenen akut faz proteini • İnfeksiyonlar, romatoid artrit, hamilelik ve obstrüktif sarılıkta konsantrasyonu artar • Wilson hastalığında önemli bir diagnostik markır • Düşük düzeyleri aynı zamanda, neonatlar, kwashiorkor, marasmus, protein kaybına neden olan enteropatiler, bakr eksikliği ve aseruloplazminemilerde gözlenir.

4. PROKOLLAJEN III PEPTİD • Serum düzeyi, hepatik fibroziste, inflamasyon ve nekrozda artar. • Kronik kc hastalığının takibinde düzenli ölçümleri anlamlıdır

5. α-1 ANTİTRİPSİN • α-1 antitripsin, kc de sentezlenen ve elastaz gibi serin proteinazların inhibitörü olan bir glikoprotein • Normal konsantrasyonu 1 -1. 6 g/L. • Akut faz proteini olup, serum düzeyleri inflamatuvar bozukluklar, hamilelik ve oral kontraseptif kullanımı ile artar • Kc hastalığı, genellikle kalıtsal bozukluk olarak α-1 antitripsin eksikliği ile birlikte gözlenir. • Eksikliği, kantitatif ölçümle konfirme edilmeli

6. α FETO PROTEİN • Erken gestasyon döneminde temel proteinlerden olup, sonrasında düzeyi düşer ( <25μg/L) • Hepatosellüler karsinomada düzeyi artar (%90) • Kronik hepatit, akut hepatitin rejenerasyon fazı ve hepatik metastazda da düzeyleri yüksektir.

7. PROTROMBİN ZAMANI (PT) • Pıhtılaşma, enaz 13 pıhtılaşma faktörünün yer aldığı kompleks enzimatik rx lar serisinin bir sonucudur • 11 kan koagülasyon proteininin major sentez yeri KC’dir. • Fibrinojen, protrombin, labil faktör, stabil faktör, christmas faktör, stuart prowe factor, prekallikrein vehigh molecular wt kininogen.

• Normal kontrol genellikle 9 -11 saniye arasıdır. Uzamış (prolonged) zaman olarak 2 sn den daha fazla olması anormal • Uzamış PT, Kc hastalığı için spesifik değildir; koagülasyon faktörlerinin eksikliğinde, bazı ilaçların absorbsiyonunda da gözlenir. • Akut ve kronik hepatosellüler hastalıkta, PT prognostik indikatör olarak kullanılır