Kako miom endometrioza i zdjelina upalna bolest utjee

Kako miom, endometrioza i zdjelična upalna bolest utječe na implantaciju i ranu trudnoću S. Škrablin

Uspjeh implantacije Sinhronizirani razvoj kompetentne blastociste i uspostava receptivnog endometrija

Th 1 fenomen “Window of implantation” 19 -23 dan n Pretvorba stanica strome u stanice decidue: sekretorna granula, vršni izbojci-pinopodi i nestanak mikrovila na epitelnim stanicama n Citokini, kemokini, ligandi……. n d. NK, makrofazi, u. DCs n Regulacija invazije trfoblasta Angiogenetski f. i decidualizacija APC “antigen presenting cells”

Implantacija Razgovor majke i djeteta: n n n /Cartwright et al. 2010/ LIF, IL 11 bitni za implantaciju Timed injection improves fertility!!!! Eendometrijski prokinectin /PROK 1/ sredinom sekrecijske faze- nadzire stvaranje LIF, ciklooksigenazu and “heparin binding-EGF genes”………. . Signali blastociste – nadzor decidualizacije - Wnt/betacatenin pathway prianjanje Beta HCG – stimulacija stvaranja LIF-a invazija angiogeneza transf. spiralnih art. MUC 1 -sprečava adheziju Blastocista uklanja mucin 1/MUC 1/ u. DC i decidualni makrofazirazaranje MUC 1 Prianjanje embrija na točno odredjeno mjesto

Kliničko značenje LIF i IL 11 n n LIF, IL 11 i njihov signalni put p. STAT - smanjeni uz ENDOMETRIOZU I NEOBJAŠNJIVU NEPLODNOST “unexplained infertility” Uterine flushings – PERIMPLANTACIJSKI - vrijednosti LIF-a uspješno predvidjaju implantaciju i uspjeh IVF postupaka /Makkar et al. , 2006/ - snižen u neplodnih žena /Delage et al. , 1995/ - LH dan +2 može predvidjeti uspjeh zanošenja u idućem ciklusu /Mikolajzyk et al. 2007/ n Budućnost – procjena funkcionalnosti endometrija u vrijeme ovulacije i prije aspiracije Mogućnosti liječenja? ? ? /Brinsden et al 2009/ n n IL 11 m. RNA u trofoblastu smanjena uz anembijsku trudnoću IL 11 m. RNA u plazmi smanjena kod pobačaja /Koumantaki et al. , 2001/ ? ? ? LIF i IL 11 cilj u kontracepciji !!!

“Neobjašnjiva neplodnost” u žena bez patologije genitalnih organa /Brosens et al. , 2009/ Poremećena ekpresija gena receptivnosti endometrija: n Serumska i glukokortikoidima regulirana protein kinaza- 1 n serin/treonin kinaza koja regulira promet vode u endometriju Biljeg n Apo A-I – prottupalna tvar koju u zdravom antiimplantacije endometriju blokira beta HCG n Endometrijska proteomska analiza – identifikacija proteina proliferatine i sekrecijske faze, receptivne, pre i postreceptivne faze endometrija “Proteomski otisak” fertilnog endometrija razlikuje se od infertilnog

Biljezi receptivnosti u upali adneksa PINOPODES – vezikule s LIF-om - sekrecija u lumen Prianjanje. EU? ? n LIF receptori na plodu n Salpingitis – LIF nego u zdravih jajovoda (citokini upale ? ) – sklonost tubarnoj trudnoći n /Ji et al. , 2009/ n HOXA 10 m. RNA u tekućini hidrosalpinksa /Matsuzaki et al. , 2009. , Rackow et Taylor, 2010/

Successful early implantation occurs in proinflammatory microenvironment in the presence of Th 1 response -The later shift to Th 2 response -controls the endocrine and immune interactions neccessary for completition of the process /Fraccaroli et al. , 2009/ Upala i implantacija /Dekel, et al. 2010/ n n n LIF i IL 11 – kontrolirani TH 1 citokinima: IL 1 i TNFalfa Uspjeh implantacije - slijedi “ an injury induced inflammatory reaction” (nakon biopsije endometrija, kiretaže, šivanja, injekcija uljnih otopina…. , ožiljka…) Imuni efektori koji infiltriraju ozlijedjeni endometrij (u. DCs) – trofične “memory” stanice koje upravljaju uspješnom implantacijom u. DCs – teške poremetnje implantacije ili resorpcija embrija zbog loše decidualizacije, a ne poremetnji imunotolerancije /Plaks et al. , 2008/

Liječenje u. DC n U miševa – liječenje s u. DC značajno smanjenje resorpcije fetusa /Laskarin et al. , 2007/ n IVF ciklusi – biopsije endometrija u ciklusu prije ili tijekom aktualnog IVF ciklusa- 2 x povišena učestalost implantacije , kliničkih trudnoća i živorodjenih /Barash et al. 2003, Raziel et al. 2007/ U ljudi – liječenje s u. DC potencijalni način poboljšanja receptivnosti endometrija /Dekel et al. , 2010/ n

PID i hydrosalpinx – poremetnje implantacije /chukwuemeka et al, 2002/ n - Chl. inf. , PID: Istodobni endometritis – kronični HSP- imunološke i upalne rekacije ožiljci - anti Chl HSP Ig. A – biljeg neuspjeha transfera u IVF - HSP 10– tubarna neplodnost - HSP 60 - rani spontani pobačaj n Hydrosalpinx: ►Mehanički: “flushing effect”, malfunkcija pinopoda endometrijskog epitela…. ►Embriotoksički: dokazano na miševima, nije istraživano na ljudima ►Endometrijski: “out of phase”, smanjeni integrini Povoljan učinak salpingektomije na IVF ishod / Strandel et al. , 2001, Cochrane dtb 2002 /

Prepoznavanje paternalnih antigena /Fraccaroli et al. 2009/ Allo-odgovor - gubitak trudnoće n Treg stanice – sprečavaju odbacivanje fetusa stvaranjem imunotolerancije n RANTES apoptoza aktiviranih T st. Regulated on Activatio. N T cell Expressed and Secreted PROIMPLANTACIJSKI OKOLIŠ RANTES - Immunomodulator part of Th 1 type responses that modulates maternal allogenic responses in dose dependent manner

RANTES – izvor: endometrijski Treg. limfociti i trofoblast Fiziološka prilagodba koja dopušta preživljenje fetusa 1. Uspješna trudnoća - Habitualni pobačaji – 2. Sekrecijski endometrij– RANTES serumske vrijednosti nema porasta RANTES serumskih vrijednosti RANTES Stanice endometrija u mediju s RANTES Th 1 odgovor RANTES m. RNA postoji u normalnom endometriju i endometriju žena s HA , ali endometrij žena s HA ima samo 1 RANTES receptor (fertilne žene imaju 2 RANTES receptora) 3. RANTES – nagli unutar 24 sata od interakcije majčina krv/trofoblast) “hallmark” normalne implantacije Kasnije RANTES - samokontrola Teffector/Tregs ravnoteže i switch prema Th 1/Th 2 ravnoteži

Makrofazi i citokini u peritonealnoj tekućini Inhibicija pokretljivosti sperme i cilija RANTES u endometriozi /Hornung et al. , 2001/ Povišene vrijednosti u peritonejskoj tekućini n Vrijednsti prate stadij bolesti n Dugotrajno liječenje s MPA – inhibicija RANTES gena – smanjenje bolova n

Hox 10/HOX 10 geni – indukcija stvaranja stanica endometrija i na mjestima gdje ih ne treba biti tijekom embrionalnog života /Zanatta et. Al. , 2010/ “Mulleriosis” 11% ženskih fetusa !!!!!! Embrionalni ostatci – nastavak rasta nakon puberteta n “De novo” stvaranje eutopičnog i distopičnog endometrija – pod utjecajem HOXA 10 ekspresije – što ga, kako i kada inducira ? ? n Hox/HOX geni – “cell fate determination process” -diferencija nezrelog mezenhima u endometrij u embrionalnom razvoju, kod odraslih razvoj nezrelog mezenhima u “de novo” endometriotična žarišta

Hox 10/HOX 10 geni – infertilitet vezan uz endometriozu /EAI/ /Zanatta et. Al. , 2010/ Hoxa 9 -jajovodi Hoxa 11 -vrat maternice Hoxa 13 -rodnica HOX 10 -embriogeneza epitela, strome i miometrija Ekspresija regulirana cikličkim promjenama E i P Reguliraju receptivnost endometirja i “nidation window” Stanice endometrija u žarištima endometriozefunkcioniraju drugačije – sniženi P 4 rec and P 4 koaktivatori Izostaje jaki n Kod žena s endometriozom- promijenjena je“midsekretory”skok ekspresija hox 10/HOX 10 gena i u eutopičnom Smetnje implantacije endometriju Smanjena receptivnost endometrija n

Molekularne razlike zdravog endometrija i endometrija endometrioze EAI: poremećaj ekspresije gena za receptivnost Ektopični endometrij: 17 beta-hydroxsteroid d. , aromataze, promijenjene vrijednosti P rec. , ERbeta 140 x povišeni rezistencija prema P apo. A-I u plazmi i endometriju i ne inhibira ga beta HCG /Brosens et al. , 2009/ “hallmark” of e. Medical od radical surgical silencing of extrauterine genes could PREVENT e. Radical surgery of e. foci DOUBLED success in ART cycles /Bianchi et al. , 2009/

Uzroci EAI /Zanatta et. Al. , 2010/ HOXA 10 m. RNA smanjenje u tekućini hidrosalpinksa i u endometriju Normalizacija nakon operacije/Daftary et al. , 2007/ - Zatvoreni jajovodi - Smetnje ovulacije - ”PID” Manje folikula, abnormalno sazrijevanje, Smanjena sposobnost oocite biti oplodjena /Toya et al. 2000/ Medjustanična komunikacija iz distopičnog prema eutopičnom endometriju: ? Može li radikalna kirurgija endometrioze izvan maternice osigurati normalnu funkciju eutopičnog endometrija

MANIPULACIJOM EKSPRESIJE HOXA 10/hoxa 10 poboljšana implantacija u EAI / studije in vitro / /Bagot et al. , 2000/

Strukturne abnormalnosti maternice i trudnoća n - Polipi /Afifi et al. , 2010/ Neosjetljivost prema P 4 glycodelin Lokalna upala Poremetnja šupljine maternice NEMA KVALITETNIH DOKAZA KOJI BI POTVRDILI UČINKOVITOST INTERVENCIJA KOD POLIPA ILI MIOMA /Viswanathan et al 2007/ n Pritts et al. , 2009/ - Nema dokaza da je polipektomija djelotvorna /prirodni ciklusi/ Miomi /Sunkara et al. , 2011, - Poremećaj perfuzije Kontrakcije Funkcija endometrija Poremećen transfer gameta Poremećena ekspresija gena Poremetnja šupljine maternice Koliko je nepovoljan učinak intramuralnih mioma?

Učinak polipektomije kod subfertilnih žena S - IVF/ICSI/IUI Nakon polipektomije C -IVF/ICSI/IUI –bez polipektomije Perez-Medina et al. 2005 Lass et al. 1999 Isikoglu et al. 2006

Utjecaj mioma na implantaciju i ranu trudnoću - IVF/ICSI ciklusi – meta analiza /Bajekal , Li 2000/ Submukozni: deformiraju materište Intramuralni: ne deformiraju materište, <50% prodiru prema serozi Subserozni: >50% prodiru preko seroze “intracavitary component”Zanošenje - RR 0, 36 MR RR 1, 7 /Pritts, Parker, Olive 2009/ P <0, 05 prema zdravima U 1 -2% infertiliteta jedini uzrok je miom /Bajekal, Li 2000/

Utjecaj submukoznih mioma na zanošenje i ishod trudnoće /Rackow and Taylor, 2010/ n Biljezi receptivnosti endometrija: HOXA 10, HOXA 11, LIF, BTEB 1 n Glavni biljeg receptivnosti m. RNA HOXA 10 i HOXA 11 u žena s submukoznim miomom u usporedbi s intramuralnim miomom ili bez mioma Deficit globalan-ispod mioma, ali i u drugim dijelovima endometrija Infertilitet posljedica poremetnji molekularnog mehanizma, a ne mehaničkih uzoraka Ne ovisi o veličini mioma!!!!! n n n Glycodelin i IL-10 – poticatelji implantacije u žena sa submukoznim miomom /Ben-Nagi J et al. , 2010/

Žene s miomima: normalna maternica Intramuralni miomi koji ne deformiraju šupljinu maternice manji od 7 cm u promjeru ne smetaju implantaciji i ne povećavaju rizik pobačaja u IVF i ICSI ciklusima /Ramzi et al. 1998, Somigliana et al. 2011/

“observational studies”

Forest plot of studies of non-cavity-distorting intramural fibroids versus no fibroids in women undergoing IVF treatment for outcome of IRs. Neznakovito 13% smanjenje IR u žena s intramuralnim miomima u usporedbi sa ženama bez mioma Sunkara S K et al. Hum. Reprod. 2010; 25: 418 -429

Neznakoviti 24% porast MR u žena s intramuralnim miomima u usporedbi sa ženama bez mioma

8 retrospektivnih studija: 25% smanjenje živorodjenih u žena s intramuralnim miomom u usporedbi sa ženama bez mioma P< 0, 00000

2 prospektivne studije: 40% smanjenje živorodjenih u žena s intramuralnim miomima U usporedbi sa ženama bez mioma P< 0, 00000 Može li se nakon miomektomije očekivati isti broj živorodjenih kao u žena bez mioma ?

Fertilitet nakon operacije n n n Meta analize: Studije do 1992. : >50% žena koje ranije nisu zanosile zanesu nakon miomektomije, 25% recidiv mioma /Verkauf, 1992/ Miomi koji nemaju dodir s endometrijem nemaju utjecaja na plodnost i iznošenje /Somigliana et al. 2011/ Submukozni : smanjena plodnost u usporedbi s drugim infertilnim ženama /RR zanošenja 0, 30/ Rezultati op. razočaravajući osim nakon op. submukoznih – učestalost zanošenjanja nakon mimektomije jednaka onoj u drugih infertilnih žena /Pritts et al. , 2001/ n Uspjeh histeroskopske resekcije submukoznih mioma: 47% zanesu unutar 12 mjeseci, 6/ 7 rodile /Goldenberg et al. , 1995/ n n n 108 op. žena, 26% više od 1 op, 34% recidiv u 3 godine, 36% zanesu, nikakav povoljan učinak op. kod intramuralnih /Vermicelli et al. , 1999/ 59 žena, 27% zanese, samo 10% rodi u terminu /Fernandez et al. , 2001/ 186 infertilnih žena, 70% zanese, 74% rodi nakon hys miomektomije /Roy KK et al. , 2010/ - >38 god – ne zanose ni nakon miomektomije /Raoux et al. , 2011/ Nije poznato kako broj, veličina i smještaj utječu na učestalost trudnoća nakon miomektomije /Vercellini et al. , 1998/ Položaj mioma ne utječe na učestalost zanošenja nakon operacije /Quereda, 1996, Sudik 1996/

Submukozni miomi Operirane: neoperirane - 15% apsolutni porast fertilnosti, nije pokazan ishod trudnoće - 10 studija – nedovoljno dokaza da bi se mogao procijeniti rizik komplikacija nakon miomektomije n /Viswanathan et al. , 2007/ “Intracavitary component” nakon op. - značaj porast zanošenja RR 2, 03 - nepromijenjen RR pobačaja /Casini et al 2006/

Australasian CREI Consensus Expert Panel on Trial evidence /Kroon B et al. , 2011/ n n n Subserozni – nemaju utjecaj na fertilnost Intramuralni bi mogli utjecati nepovoljno - nema dokaza da enukleacija poboljšava fertilnost Submukozni – imaju nepovoljan učinak – enukleacija vjerojatno poboljšava fertilnost Učinak više mioma, njihove veličine – nepoznat – enukleacija bezuspješna Provjeriti odnos mioma i endometrija – MRI, SHG, Hys (osjetljivost i specifičnost UZV i HSG nedostatna) Liječenje mioma odgadja trudnoću i ne preporuča se kao način liječenja infertiliteta povezanih s miomima.

Tulandi, Barbieri, Falk, Uptodate 2011 n Asymptomatic leiomyomas - Suggestion not to postpone pregnancy, since leiomyomas, combined with advanced maternal age, may impair fertility and adversely impact pregnancy (Grade 2 C) - Suggestion not to perform prophylactic myomectomy to prevent pregnancy complications (Grade 2 C) n Infertile or a history of recurrent pregnancy loss: -Myoma that is submucosal or has an intracavitary component - myomectomy (Grade 2 C). - Myoma that is subserosal - against myomectomy (Grade 2 C). - Intramural fibroids that do not distort the uterine cavity, other sources of infertility should be addressed. The decision to perform a myomectomy should be made based on patient preference and clinical factors (eg, obstructing of a fallopian tube or the cervical canal or failure of other infertility treatments). n IVF n Submucosal fibroid or an intramural fibroid that deforms the uterine cavity should be removed (Grade 2 C).