Kadn Seksel Geliim Bozukluklar Prof Dr Murat Snmezer

Kadın Seksüel Gelişim Bozuklukları Prof. Dr. Murat Sönmezer

Seksüel Farklılaşma Gelişimsel Süreç – Kromozomal cinsiyet – Gonadal cinsiyetin gelişimi – Seksüel karakterlerin gelişimi • İç-dış genital organlar • Sekonder seksüel özellikler

Seksüel Farklılaşma 5. hafta gonadal gelişim 4 -6. hafta germ hücre migrasyonu 6. haftaya kadar bipotansiyel Germ hücreleri Özelleşmiş epitel (Granuloza/Sertoli) Mesenşim (Teka/Leydig) Mesonefrik duktus sistemi

Kromozomal Seksüel Farklılaşma – Gonadlar seksüel farklılaşma öncesinde çıkarılır ise fenotipik dişiler – Y kromozom eksikliğinde testis gelişimi olmaz, dişi fenotipi ortaya çıkar – Y kromozomu 6 -7. gebelik haftası testis faklılaşması • Distal kısa kol SRY’de yer alan testis belirleyici faktör, TDF

Kromozomal Seksüel Farklılaşma – ER veya aromataz gen enzim defekti olanlarda over gelişimi kusursuz değildir Dişi seksüel gelişimi tamamen pasif değil

Duktal Sistemin Gelişimi Wolff kanalı epididim, seminal vezikül, vas deferens Müllerian kanal (paramesonefrik kanal) uterus, fallop tüpleri, üst vajen Vajenin alt 1/3’ü ürogenital sinüsten gelişir.

Testis Sertoli hücreleri AMH (MIS) İpsilateral Müllerian kanalın regresyonu (8. hafta) Leydig hücreleri Testosteron (>8 hafta) vas deferens, seminal vezikül, epididimis

Duktal Sistemin Gelişimi AMH salgılanmaz ise, Müllerian kanaldan fallop tüpleri, uterus ve üst vajen gelişir. Bu gelişim için mezonefrik duktusların varlığı gereklidir. Bu nedenle renal sistem anomalileri ile uterus, fallop tüpleri ve üst vajen anomalileri ilişkilidir.

AMH TGFb ailesinden Transabdominal testis migrasyonu (inguinal kanal migrasyonu T ile sağlanır) Dişide puberteye kadar bulunmaz - İnterseks anomalilerin kromozomal yapısının belirlenmesinde sensitif bir belirteç Erkeklerde testosteron puperteden sonra AMH sentezini baskılar. - Testiküler feminizasyonda baskılanma olmaz, AMH yüksektir

Testosteron 16 -18. haftaya kadar h. CG bağımlı. Daha sonra pitüiter LH bağımlı Wolff kanalları parakrin etki ile direkt olarak Leydig hücrelerinden salgılanan lokal T’a duyarlı. Eksternal olarak kullanılan T dişide yeterli konsantrasyona ulaşamaz ve Wolff kanalını tam olarak stimüle edemez.

Sertoli Leydig 5 a redüktaz AMH Müllerian kanalın inhibisyon Testosteron Wolff kanalının gelişimi DHT Urogenital sinüs, eksternal genital organların virilizasyonu

6. gebelik haftası Eksternal genital organların testosteron (DHT) etkisi ile maskulinizsayonu 9 -14. hafta

Dişi fetusta 9 -14. gebelik haftalarında androjenlere maruzkalım, dişi fenotipi üzerinde eksternal ambigius genital görünüme neden olabilir Klitoral hipertrofi Hipospadias Birleşmemiş labiaların skrotalizasyonu

CNS Gelişimi CNS, fetal dönemden başlayarak testosteron hormonunda etkilenir. Ambigius genitalia varlığında cinsiyet seçiminde bu önemli nokta göz önünde bulundurulmalıdır.

Anormal Seksüel Gelişim Erkek psödohermafrodit Testis var, eksternal genital organlar dişi Dişi psödohermafrodit Over var, eksternal genital organlar erkek İzole hipospadias bu gruba dahil edilmez

Dişi psödohermafroditizm (Maskulinize dişi) Konjenital adrenal hiperplazi* 21 -Hidroksilaz (P 450 c 21) eksikliği 11β-Hidroksilaz (P 450 c 11) eksikliği 3β-OH steroid dehidrogenaz eksikliği Maternal dolaşımda artmış androjenler İlaç alımı Maternal hastalıklar Aromataz (Sitokrom P 450 arom) eksikliği

Konjenital Adrenal Hiperplazi Adrenal kortizol yapımında defekt - Labioskrotal katlantılarda değişen derecede füzyon - Klitoral büyüme - Vajen ve üretrada anatomik değişiklikler AMH salgılanmadığı için, fallop tüpleri, üst vajen ve uterus normal Wolff kanalı gelişmez: yüksek lokal androjen etkisi gerekir

Konjenital Adrenal Hiperplazi 10. haftadan sonra vajen ve üretra ayrılır. - >10 -12 hafta klitoral hipertrofi - <12. hafta progresif labial füzyon, ürogenital sinüs oluşumu, fallus boyunca üretranın değişen derecelerde kapanması (hipospadias)

Konjenital Adrenal Hiperplazi İnternal genital organların oluşumu 10. haftada, eksternal genital organların oluşumu ise 20. haftada tamamlanır. Adrenal korteks 10 -12. haftada fonksiyona başlar. Palpabl testis yokluğu dişi psödohermafrodizmin tek belirtisi olabilir

Epidemiyeloji • Otozomal rezesif geçiş • CYP 21 mutasyonu • 1/15, 000 doğum Prenatal Tanı • CVS • 21 OH’laz eksikliği –Artmış amniyotik 17 -OHP, 21 -deoksikortizol, A • 11 OH’laz eksikliği –Artmış amniyotik 11 -deoksikortizol, 17 -OHP

Konjenital Adrenal Hiperplazi Tedavi • Prenatal saptanır ise, fetus dişi ise anne tedavi edilmelidir – Deksametazon: 1. 5 mg/gün

Konjenital Adrenal Hiperplazi Postnatal Tanı - 17 OHP: 50 -400 kat (ilk 24 saat hariç) - <200 ng/d. L: normal, >800 ng/d. L: CAH - 200 -800 ng/d. L: ACTH testi - Progresif virilizasyon - Erken pubik-aksiller kıllanma, sakal gelişimi - Kısa boy, akne, kalın ses - Tuz kaybedilen tip, hipertansiyon, hipoglisemi

Konjenital Adrenal Hiperplazi TEDAVİ - Hidrokortizon (cortisol) 10 mg/gün - 9 -fluorohidrokortizon (fludrokortizon) 100 µg/gün (plasma renin aktivitesi ölçülerek) Monitorizasyon - 17 OHP 100 -1000 ng/d. L arasında tutulmalı

Konjenital Adrenal Hiperplazi Cerrahi Tedavi 1. KAH’ye sahip olan dişilerin büyük bir kısmı heteroseksüeldir. 2. Cinsiyet anne karnında hormonal programlanmadan etkilenir (androjen etkisi) 3. Doğumdan hemen sonra gerçekleştirilen cinsiyet operasyonları ilerde cinsiyet problemleri ve seksüalite bozukluklarına neden olabilir

Erkek psödohermafroditizm (Yetersiz maskulinize erkekler) Androjen insensitivite sendromları (androgen reseptor bozuklukları) 5α-Reduktaz eksikliği Testosteron biyosentez defektleri 3β-Hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği 17α-Hidroksilaz (P 450 c 17) eksikliği 17β-Hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği Konjenital lipoid adrenal hiperplazi (St. AR eksikliği) Gonadotropin-rezistan testis (LH reseptör defekti) Anti-müllerian hormon eksikliği

Testiküler Feminizasyon Maternal X bağımlı geçiş Androjen intrasellüler reseptör defekti Wolff kanalı indüklenmez AMH (+) Müllerian kanal regrese olur Testisler inguinal kanalda, azospermi, leydig hücre hiperplazisi Fenotipik olarak dişi

Testiküler Feminizasyon Yüksek FSH, LH, normal ya da hafif yüksek testosteron, yüksek estradiol Vajen kısa (ürogenital sinüs kaynaklı), uterus ve tüpler yok, meme gelişimi normal dişi Pubik ve aksiller kıllanma yetersiz Görsel-uzaysal yetiler hafif zayıf Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser sendromunda ayırt edilmeli

Testiküler Feminizasyon 25 yaşından önce tümöral gelişim nadir Testisler sekonder seksüel gelişim tamamlanmadan çıkarılmamalı (16 -18) ve HRT başlanmalı %5 -10 gonadoblastoma Bireyler dişi olarak büyütülmeli

5 a Redüktaz Eksikliği T DHT dönüşümü bozuk Otozomal rezesif Psödovaginal perineoskrotal hipospadias (PPH) Doğumda eksternal genital organlar inkomplet androgen insensitivite ile benzer : hipospadias, labioskrotal katlantılarda değişen derecede füzyon, ürogenital açıklık ya da farklı üretral ve vaginal açıklıklar Skrotumdaki açıklık vajene benzer Erkek-dişi cerrahi dönüşümü travmatik (T etkisi)

5 a Redüktaz Eksikliği Tanı • T/DHT • Seminal veziküller, epididimis ve vas deferens normal (T bağımlı) • Eksternal genitaller, üretra ve prostat gelişmez • Etkilenmiş erkeklerde vücut, yüz kılları ve akne oluşumu az • Temporal saç çizgisinde gerileme izlenmez • Spermatogenesis, kas kütlesi normal, libido erkek, ses erkek tipi • Fallus yetersiz ize dişi olarak yetiştirilirler

5αreduktaz Komplet Kalıtım Otozomal rezesif Spermatogen esis Incomplet Reifenstein Infertil X’e bağımlı rezesif Rezesif X’e bağımlı rezesif Azalmış Yok Yok Azalmış Müller Yok Yok Yok Wolff Erkek Yok Erkek Eksternal Dişi Erkek Klitoromegal Hipospadias i Erkek Meme Erkek Dişi Jinekomasti

Uterin Herni Sendromu • Male psödohermafroditism • İnmemiş testis, inguinal kanalda müllerian artıklar mevcut • Fenotipik olarak erkek, karyotip 46 XY – Defektif AMH aktivitesi, AMH reseptör defekti – Agonadia veya testiküler regresyon – Leydig hücre hipoplazisi – 17 -OH’laz eksikliği

Müllerian artıklar

Anormal Gonadal Gelişim Mayotik bölünme hataları – Mayotik nondisjunction* – Anafaz gecikmesi – Translokasyon – Kromozomal kırıklar – Kromozomal tekrar düzenlemeler – Delesyon Mitoz bölünmede hatalar Mozaisizm

Biteral Testiküler Disgenesis Swyer Sendromu XY Gonadal Disgenesis Testisler fibröz bant halinde Dişi eksternal görünüm SRY gen defekti Testiküler doku çıkarılmalı (%50 -30 gonadoblastoma, disgerminoma, embriyonel CA) HRT

Anorşi XY Erken testisküler fonksiyon var, ancak devam etmiyor - Kaybolan testis sendromu Eksternal genital sistem ambigius, erkek Wolff + Müllerian dukstuslar birlikte

Gerçek Hermafroditism Ovotestis Over + testis Gonadal malignansi %5

Turner Sendromu X kromozom kaybı - %70 maternal X, %30 paternal X mevcut X kromozomunda yapısal bozukluk Mozaisizm X 0 %99 abortus 1/2500 -1/5000

Turner Sendromu Boy: 142– 147 cm Gonadlar fibröz bant şeklinde Ensede yelelenme, yüksek damak, kubitus valgus, geniş kalkan göğüs kafesi, geniş aralıklı memeler, saç çizgisi düşük, kısa 4. metakarp, Doğum anında lenfödem Renal anomaliler (atnalı böbrek, unilateral pelvik böbrek, çift toplayıcı sistem Otoimmün bozukluklar: Hashimoto tiroiditi, Addison's hastalığı, vitiligo Kardiovasküler bozukluklar: biküspid aort kapakları, koarktasyon, MKP, aortik anevrizmalar

Turner Sendromu Kısa boy : X kısa kolu SHOX genleri Spontan menstruasyon: %10 -20, gebelik %2 -5 Gebelikte dissekan aort anevrizması Bilinen 45 X 0 meme gelişimi ve pubik kıllanma gösterirse gonadoblastoma (moleküler teknikler, DNA spesifik problar), Virilizasyon? (Y kromozomu) Turner gebe kalır ise çocukta %30 konjenital anomali Down, spina bifida, konjenital kalp hastalığı

Mikst Gonadal Disgenesis En sık 45 X/46 XY Ambigius genitalia, normal fertil erkek, normal dişi fenotipi, bilateral streak gonad Çoğu kısa boylu, 1/3 Turner karakteristiği Tipik mikst gonadal disgenesiste bir taraf streak gonad, diğer taraf disgenetik ya da normal testis Müller veya Wolff gelişimi ipsilateral gonad ile ilişkili

Disgenetik Gonadların Çıkarılması Inkomplet testiküler feminizasyonda sekonder seksüel karakterler gelişince (16 -18), diğerlerinde saptandığı anda İngüinal kanal araştırılmalı

HRT Kemik yaşı 12 ise - 0. 3 mg CEE ya da 0. 5 mg estradiol/gün 2 yıl sonra ardışık tedavi: - 0. 6 mg CEE + 5 mg MPA ya da 1 mg estradiol+5 mg MPA Turner da kontrasepsiyon gerekli Boy kısa ise GH kullanılabilir Turner gebe kalır ise aort anevrizmasına dikkat

Noonan Sendromu 46 XX Fenotip dişi Otozomal dominant geniş Kardiyak anomali pulmoner stenoz

Ambigius Genitalya Tanısı Reprodüktif endokrinoloji Genetik Neonatoloji Psikiyatri Üroloji

Ambigius Genitalya Tanısı KAH’yi ekarte et! - ACTH’a bağlı artmış pigmentasyon - Dehidratasyon, hipotansiyon, hipertansiyon Öykü - Androjen insensitivite öyküsü - Genital ambigius öyküsü - KAH’e bağlı ölen çocuk öyküsü Pelvik USG, MRI, Karyotip analizi, FISH, spesifik DNA probları Renin aktivitesi, A, T, DHEAS, 17 OHP, 17 OH pregnenolone, , 11 -deoksikortikosteron, 11 deoksikortizol, AMH -

Ambigius Genitalya Tanısı Gonadlar palpe edilebiliyor mu? - İngüinal ya da skortal katlantıda ise testis - Testis yok ise, KAH düşünülmeli Fallus boyu ne kadar? - >2. 5 cm (2. 8 -4. 2 cm) Üretral açıklığın pozisyonu - Hipospadias-ürogenital sinüsde perineal açıklık Labioskrotal katlantılar ne derecede kapanmış? - Birleşmemiş labia major, posteriordan birleşmiş labialar, bifid skrotum, normal skrotum (skrotilizasyon) Vajen, vajinal poş ya da urogenital sinüs var mı? - Rektal muayenede uterus?

Cinsiyet Belirlenmesi Primum non nocere Fertilite Puberte sonrası genital organın tahmini görünümü Koital fonksiyon için yeterlilik Maskülanize kadınlarda genellikle fertilite etkilenmemiştir Erkek- ambigius genitalya-normal fertilite - İzole hipospadias - Tedavi edilmiş izole kriptorşidizm, - Uterin herni sendromu

Cinsiyet Belirlenmesi Fallus koitus için yeterli büyüklüğe ulaşacak mı? Eretik fonksiyon yeterli mi? Teknik olarak dişi eksternal genital sisten rekonstrüksiyonu daha kolay