Jornadas de Psiquiatra de la Infancia y juventud

Jornadas de Psiquiatría de la Infancia y juventud Hospital Vall d’Hebron. Barcelona, Enero de 2003 Neurobiología del espectrum autista María Jesús Mardomingo Sanz Jefa de la Sección de Psiquiatría Infantil Hospital G. U. Gregorio Marañón, Madrid 2002 MJM 33 /

Trastornos generalizados del desarrollo CARACTERÍSTICAS 1. Trastorno grave o moderado del desarrollo: * * 2. 3. 4. 5. 6. MJ Mardomingo Emocional Social Cognoscitivo Del lenguaje Intereses y actividades de carácter estereotipado Comienzo precoz Mal pronóstico Escasa respuesta a los tratamientos Intensa angustia para la familia Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 1

Trastornos generalizados del desarrollo CLASIFICACIÓN * Autismo * Síndrome de Asperger * Síndrome de Rett * Trastorno desintegrativo de la infancia * Trastornos no específicados * Espectro autista MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 2

Etiopatogenia FACTORES NEUROBIOLÓGICOS * Factores genéticos * Enfermedades pediátricas y sintomatología autista * Factores neuroquímicos * Factores neuroanatómicos * Técnicas de imagen * Factores neurofisiológicos * Factores inmunológicos MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 3

Enfermedades pediátricas y sintomatología autista Asociación más frecuente de sintomatología autista con: MJ Mardomingo * * * Rubeola Fenílcetonuria Esclerosis tuberosa Síndrome X frágil Factores anóxicos pre y perinatales * Alteraciones cromosómicas * Síndromes malformativos * Parálisis cerebral Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 4

Características comunes al “espectro autista” Mayor riesgo de sufrir epilepsia Rutter, 1970 Volkmar y Nelson, 1990 Alteraciones más frecuentes en el EEG y signos neurológicos ligeros Espectro autista Se da con más frecuencia en enfermedades con un trastorno del desarrollo del sistema nervioso que, de hecho, afectan al 8% de los sujetos con autismo Bolton et al. , 1991; Minshew et al. , 1997 MJ Mardomingo * Síndrome X frágil (4%) * Parálisis cerebral * Alteraciones cromosómicas * Síndromes malformativos Rutter et al. , 1993 Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 5

No está clara la asociación Errores innatos del metabolismo Espectro autista Infecciones intrauterinas por: citomegalovirus herpes simple VIH Gillberg y Coleman, 1992; Rutter et al. , 1993 MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 6

Frecuencia de antecedentes patológicos en dos grupos de niños autistas en comparación con la población general MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 7

Factores anóxicos pre y perinatales * Hemorragias en el primer semestre Son más frecuentes que en la población general: * Presentación de nalgas * Apgar bajo MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 8

Etiopatogenia del “espectro autista” Afectación genética Factores ambientales anóxicos precoces 1 er trimestre del embarazo 3 er trimestre del embarazo y parto Lesiones del tronco cerebral Disfunción de lóbulos frontales y temporales MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 9

Factores neuroquímicos Serotonina Dopamina Acetilcolina Noradrenalina MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Endorfinas 2002 MJM 33 / 10

Sistema serotoninérgico MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 11

Estudios neuroquímicos: Hipótesis serotonérgica 1. Aumento de serotonina en 1/3 de los casos de autismo 2. El tratamiento con fenfluramina, que desciende los niveles de serotonina, mejora la sintomatología 3. Los estudios en LCR sugieren alteraciones de los metabolitos de la serotonina 4. El autismo se manifiesta en los dos primeros años de vida coincidiendo con la inervación precoz serotonérgica de la corteza cerebral y del sistema límbico 5. Existencia de anticuerpos frente a la serotonina en suero y LCR MJ Mardomingo CRÍTICA a. Los niveles elevados de serotonina también se dan en sujetos con retraso mental sin autismo b. La fenfluramina mejora también la sintomatología con niveles normales de serotonina Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 12

Funciones de la serotonina Regula: Se encuentra periféricamente en: * La sangre * El intestino * Las plaquetas MJ Mardomingo * El sueño * El humor * La temperatura * El apetito * La secreción de hormonas Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 13

Sistema dopaminérgico MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 14

Estudios neuroquímicos: Hipótesis dopaminérgica 1. Los neurolépticos, que bloquean el metabolismo de la dopamina, mejoran la sintomatología. 2. Los estimulantes, que potencian la función dopaminérgica, empeoran la sintomatología 3. Aumento de ácido homovanílico en LCR, en niños autistas con estereotipias intensas e hiperactividad 4. Aumento de ácido homovanílico en orina que correlaciona con la gravedad de los síntomas. MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 15

Sistema noradrenérgico MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 16

Estudios neuroquímicos: Hipótesis noradrenérgica La noradrenalina regula: * * * El estado de alerta La ansiedad La respuesta al estrés La memoria La actividad autonómica Repuesta exacerbada a los estímulos estresantes en los niños autistas Sistema noradrenérgico MJ Mardomingo Anderson y Hoshino, 1997 Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 17

Sistema de la acetilcolina MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 18

Hipótesis colinérgica y de las endorfinas * Pérdida de células colinérgicas en los lóbulos frontales en el autismo. * Alteraciones de las endorfinas Burden et al. , 1990; Myer et al. , 1992. Sistema de la acetilcolina MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista No se ha confirmado 2002 MJM 33 / 19

Estudios en cerebro “postmortem” Alteraciones en hipocampo amígdala y cuerpos mamilares: Aumento de densidad de neuronas pequeñas Alteraciones en el cerebelo Descenso de células de Purkinje Descenso de células granulares Pérdida de neuronas de los núcleos profundos MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 20

Hipocampo, cuerpo mamilar y cuerpo amigdalino MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 21

Hipótesis neuroanatómica Afectación del hipocampo, la amígdala y el cerebelo, durante el primer semestre del embarazo, cuando las neuronas migran de la capa ventricular a la corteza. Procesos anóxicos o de otro tipo alterarían: • Los mecanismos de interacción célula-célula • La inmunidad celular • El reconocimiento de las proteínas por parte de las neuronas Se perturbarían: Los mecanismos de la memoria y el aprendizaje La regulación del humor La interacción personal y social MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 22

Inteligencia social Funciones: Definición: Reconocimiento del significado emocional y social del lenguaje Cerebro social: Amígdala Corteza orbito-frontal Circunvolución superior del lóbulo temporal Reconocer el estado emocional del interlocutor Identificar: Cómo se siente Qué piensa Cómo va a sentirse Qué va a pensar Cómo va a actuar Capacidad para establecer relaciones personales estrechas y significativas Brothers, 1990; Wellman, 1990; Baron-Cohen, 2000 MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 23

Técnicas de imagen en el autismo (1) * Disminución del tamaño de la amígdala (Abell et al. , 1999) * Disminución del flujo sanguíneo en lóbulo temporal (Gillberg et al. , 1993) * Menor activación de la amígdala con resonancia magnética funcional (RMF) en el autismo y síndrome de Asperger que en niños sanos, en pruebas de inteligencia social (Baron-Cohen et al. , 1997). MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 24

Técnicas de imagen en el autismo (2) 10 sujetos con autismo 7 sujetos con síndrome de Asperger 17 sujetos sanos Descenso significativo del flujo sanguíneo y del metabolismo de la glucosa en la circunvolución del cíngulo en los pacientes. No hay diferencias en la amígdala y el hipocampo PET y RM El número de casos es pequeño Haznedar et al. , 2000 MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 25

Técnicas de imagen en el síndrome de Asperger 9 niños con síndrome de Asperger y Gilles de la Tourette Alteraciones corticales y subcorticales en 7 RM MJ Mardomingo 9 niños con Gilles de la Tourette sin Asperger Alteraciones corticales y subcorticales en 1 Berthier et al. , 1993 Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 26

Estudios neurofisiológicos MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 27

Factores inmunes y autismo Expresión elevada del antígeno D 8/17 en el autismo: * Anticuerpo monoclonal D 8/17 elevado en el 78% de los niños con autismo frente al 21% de los controles. * La gravedad de las conductas repetitivas se correlaciona con la expresión del D 8/17 * Los pacientes con D 8/17 elevado sufren más conductas compulsivas que lo tienen normal Hollander, AJP, 27 February 1999 MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 28

Conclusiones * Las causas y mecanismos de los trastornos del “espectro autista” aún no se conocen. * La implicación de factores genéticos parece fuera de duda en el autismo y en el síndrome de Asperger. * Factores genéticos y agresiones ambientales determinarían un trastorno precoz del desarrollo del sistema nervioso * La corteza fronto-orbitaria, el cíngulo, el hipocampo, la amígdala y el cerebelo, parecen ser las estructuras especialmente afectadas MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 2002 MJM 33 / 29