Jo1 Syndrom Polymyositis mit Lungenbeteiligung Therapie heute Vortrag

Jo-1 -Syndrom (Polymyositis mit Lungenbeteiligung) Therapie heute Vortrag auf 2. Badener Patiententag Jo-1 Syndrom Nov. 2016

Jo-1 -Syndrom: „Therapie heute – von Immunsuppressiva, Biologika bis Rehabilitation“ Prof. Dr. Christoph Fiehn

Nicht die Diagnose alleine, sondern der Ausmaß der Organbeteiligung bestimmt die Therapie!! Muskel (Myositis) Arthritis Lunge (Interstitielle Lungengerüsterkrankung=Alveolitis, Lungenfibrose) Hautmanifestation (Mechanikerhände)

Ziele der Therapie des Jo-1 -Syndroms und anderer Anti-Synthetase-Syndrome Verhinderung von irreversibler Schädigung von Organen Lunge-> Lungenfibrose mit Störung der Atemfunktion Muskel -> Muskelatrophie mit dauerhafter Muskelschwäche Verbesserung der Prognose Linderung von Beschwerden (z. B. Muskelschmerzen, Atemnot, rissige Haut)

Lungenbeteiligung: wie ist die Prognose? Die interstitielle Lungenerkrankung ist potentiell gefährlich -> Störung des Gasaustauschs (O 2 Aufnahme) durch bindegewebige Umwandlung des Lungengerüsts Jeder 3. Patient hat Einschränkungen der Lebensqualität, ca. jeder 8. benötigt O 2 Bei den selteneren Anti-Synthestase. Syndromen (Anti-PL 7/anti-PL 12) etwas häufiger Lungenfibrose mit Wabenbildung

Myositis Gefahr des allmählichen Muskelschwundes durch anhaltende Entzündung der Muskulatur (-> abzulesen an der Erhöhung der Kreatininkinase=CK im Blut

Dermatomyositis m. 35 J. : Stabiler Verlauf über Jahre Kombinationstherapie Azathioprin/Cyclosporin A Prednison ausgeschlichen

Polymyositis w. 35 J. – komplizierter Verlauf i. v. Immunglobulintherapie Azathioprin Predni. 30 -100 mg/d Predni. Initial 100 mg/d Predni. 500 mg i. v. Iv. G 20 g Predni. 10 -20 mg/d Predni. 500 mg i. v. Iv. G je 50 g

Was sind die Therapieprinzipien 1. Möglichst Therapie bevor Schädigung eingetreten ist (früh!!) 2. Initial Immunsuppressiva mit Cortisonpräparaten kombinieren, ggf. dauerhaft niedrig dosiertes Cortisonpräparat 3. Dauerhafte Therapie mit Immunsuppressiva (i. d. R. über viele Jahre) bei Erreichen eines guten Ansprechens 4. Bei nicht ausreichendem Ansprechen Therapie mit Rituximab oder i. v. Immunglobulinen möglich

Cortisonpräparate =Glukokortikoide, Steroide) Prednison, Prednisolon (Methylprednisolon) Initial-Therapie: hochdosiert (bei akuten Manifestationen), meist intravenös 250 -1000 mg für 3 Tage, dann weiter 1 mg/kg Körpergewicht Dauertherapie: allmähliche Dosisreduktion (je nach Ansprechen) über 6 -12 Wochen auf <7, 5 mg/Tag Vorsicht: Osteoporose!! (Vit-D und Ca++ vom ersten Tag, Knochendichtemessung und ggf. Bisphonate o. a. ), Infektionen,

Azathioprin* Sehr bewährtes Immunsuppressivum bei Myositiden und Alveolitis, meist gut verträglich, aber wenig Daten speziell zum Jo-1 -Syndrom Verabreichung in Tablettenform – Dosierung 1. 5 – 2, 5 mg pro Kg Körpergewicht in geteilter oder gedrittelter Dosis, etwas niedrigere Startdosis mit wochenweiser Steigerung empfehlenswert (z. B. 75 -> 100 -> 150 mg tgl. ) * z. B. Imurek ®

Cyclosporin A*/Tacrolimus Bewährte Immunsuppressiva, insbesondere bei den Myositiden seit Jahrzehnten im Einsatz Neuere Daten (Labirua-Iturburu et al. und Cavagna et al. 2013) zeigen gute Wirksamkeit bei den interstitiellen Lungenerkrankungen im Rahmen von Anti-Synthestase. Syndromen Leider relativ nebenwirkungsreich (insbes. nierenschädigend), teuer * Immunosporin, Optoral, Neoral®/ Prograf

Cyclosporin A wird als Kapsel oder in einer Lösung (oral) verabreicht, die Dosis wird über das Körpergewicht berechnet: Üblicher Startdosisbereich: 2. 5 mg pro kg Körper. Gewicht tgl. Üblicher Dauerdosisbereich: 2. 5 - 4 mg pro Kg Körper. Gewicht tgl. - in geteilter Dosis (morgens-abends)

Methotrexat Eher mildes Immunsuppressivum, sehr bewährt und verträglich als DMARD zur Behandlung der Rheum. Arthritis Bei den Myositiden gegeben, jedoch wenig wissenschaftliche Daten in dieser Indikation Nur einmal wöchentlich gegeben!! Dosis: 15 -25 mg subkutan oder per oral Gabe von Folsäure 5 -10 mg am Tag danach zur Verbesserung der Leberverträglichkeit NW: Anstieg der Leberwerte, Übelkeit, selten Mundschleimhautentzündungen oder Blutbildveränderungen, noch seltener allerg. Penumonitis

Cyclophosphamid* Starkes Immunsuppressivum, lange bewährt bei schweren Organmanifestationen von Autoimmunerkrankungen Bewährt bei schweren und aktiven Formen der Alveolitis (interstitielle Lungenerkrankungen) Keine Daten und nicht bewährt zur Behandlung der Myositis Dosierung i. v. c. 15 mg/kg Körpergewicht alles 3 -4 Wochen Potentiell starke Nebenwirkungen mit Infektionen, Blutbildveränderungen, sogar sehr selten Krebserkrankungen möglich *Endoxan®

Mycophenolat-Mofetil* Reserve-Medikament für die immunsuppressive Therapie Keine speziellen Erfahrungen in der Behandlung der Myositiden, aber als potentes Immunsuppressivum trotzdem im Einsatz Insgesamt gut verträglich, selten Übelkeit oder Durchfall Nachteile: unbewiesene Wirksamkeit, teuer, Probleme mit der Kostenübernahme durch Kassen (Regressandrohung an verordnende Ärzte!) *Cell-Cept®, Myfortic® (=enteric-coated Mycophenolat)

Rituximab Monoklonaler Antikörper gegen CD 20 (Oberflächeneiweiß von B-Lymphozyten) Nach Infusion von Rituximab verschwinden diese Zellen für ca. 6 Monate aus dem Blut und Gewebe Infiltrat von Entzündungszellen in der Muskulatur bei Myositis

Rituximab entfernt vorübergehend B-Lymphozyten (ca. 6 -9 Monate) Ausreifung der spezialisierten B-Zelle Frühe B-Zellentwicklung Ig. M Sezernierte Ig. G, Ig. A, Ig. E, oder Ig. M Ig. D Rituximab Stammzelle Pro-B-Zelle Regeneration der B-Lymphozyten Prä-B-Zelle Unreife B-Zelle Reife B-Zelle Problematische Immunologische Funktionen Aktivierte B-Zelle Plasma. Zelle Gedächtnisfunktion Infektionsabwehr

Bauhammer & Fiehn J. Rheumatol 2016 Unsere* Erfahrung mit dem B-Zell. Hemmer Rituximab beim Jo-1 -Syndrom 18 Patienten mit Jo-1 -Syndrom (Anti-Synthetase-Syndrom) und Behandlung mit Rituximab 2006 -2014 wegen refraktärer Erkrankung 12 der 18 Patienten interstitielle Lungenerkrankung (66%) Nachweis von Anti-Ro 52 –Antikörpern mit Lungenerkrankung und O 2 -Abhängigkeit assoziiert, hohe Werte von Anti-Ro 52 -Ak hatten das größte Risiko Nachbeobachtungszeit lag bei 35 ± 29 Monaten (6 -66), Im Mittel 4, 5 (1 -13) Gaben Rituximab * In Kooperation mit der Uniklinik Heidelberg, Med. Klinik V

Bauhammer & Fiehn J. Rheumatol 2016 Sehr gutes Ansprechen des schweren Jo-1 -Syndroms auf Rituximab 11 von 12 mit ILD gutem oder sehr gutem Ansprechen (1 unbekannt) Bei 16/18 komplettes Verschwinden der Myositis MW ±SD Vor Rituximab 30, 4 mg Letzte Statistische Untersuchung Signifikanz 6, 0 mg hoch Prednisondosis/d CK (N<192) i. S. 663 U/ml 92 U/ml hoch Lungenfunktion (bei 12 Pat. mit Lungenbeteiligung): VC in % vom 61% 86% signifikant Soll (N>70) TLCO in % des 33% 55% signifikant Soll (N>70)

R: Remission=Ansprechen PR : partielles Ansprechen CR: komplettes Ansprechen Rituximab bei schweren Polymyositiden -Deutschlandweit Partielle Remission 3, 4% Keine Veränderung 6, 9% Progress Muskel Komplette Remission 86, 2% Gelenke 79, 3% 6, 9% 3, 4% Lunge 3, 4% 58, 6% 27, 6% 0% Rituximab wirkt bei >80% der Patienten mit Poly- oder Dermatomyositis (Register- und Fallanalysen) 3, 4% Wahrscheinlich bessere Wirkung bei Antikörperpositiven Patienten (z. B. Jo-1) Fiehn C. …Dörner T. GRAID 2 -Register. DGRh 2016

Bauhammer & Fiehn J. Rheumatol 2016 Ein spezieller Marker – der Anti-Ro-52 -Ak Wenn Patienten mit Jo-1 -Ak gleichzeitig auch Anti-Ro 52 positiv waren: 1. Hatten sie ein höheres Risiko eine interstitielle Lungenerkrankung zu bekommen 2. Hohe Titer waren besonders gefährdet 3. Das Ansprechen auf normale Immunsuppressiva war bei den Anti-Ro 52 -hoch-positiven schlechter 4. Beim Ansprechen auf Rituximab gab es keinen Unterschied zwischen Anti-Ro 52 pos. und neg.

Nachteile von Rituximab Infusionen müssen i. d. R. stationär gegeben werden (erhöhte Überwachung wegen möglicher Infusionsreaktionen) Hohe Kosten (ca. 7. 000 Euro/ Zyklus á 2 x 1 g i. v. ) Keine Zulassung für Jo-1 -Syndrom/Myositis, deswegen Probleme mit Kostenträgern möglich Durch Wirkung des Medikaments gehen Impfungen nicht mehr an (d. h. vorher Auffrischimpfungen durchführen!!)

Immunglobuline i. v. Therapie 50 g wiederholt im Abstand von 4 -6 Wochen Bei manchen Patienten guter Effekt, Therapie wird gut vertragen (kein erhöhtes Infektionsrisiko) Teuerste möglich Therapie (je nach Häufigkeit der Gaben 6 -stellige Beträge/Jahr möglich) Oft Probleme mit den Kostenträgern

Krankengymnastik und Rehabilitation Ziele: Lunge: Atemgymnastik zur Vorbeugung von Infektionen der Lunge Muskuloskelettales System Verhinderung von Kontrakturen Muskelaufbau (wenn Myositis ausreichend behandelt!)

Welcher Anteil der Patienten mit „Rheuma“ bekommt Krankengymnastik? Krankengymnastik Ø Krankengymnastik ist ein wesentlicher Teil der Nie 33% i. d. letzten 12 Monaten 66% Physiotherapie >12 Mon. früher 1% Ø Es bestehen aber erhebliche Praxisvariationen Kerndokumentation der Dt. Rheumazentren 2004, nach Mau W. in „Lehrbuch PT in der Rheumatologie“ (U. Lange, Hrsg. ) 2013

Physiotherapie und Rehabilitation – eine gut belegte Therapie Stichwort „Physiotherapy“: (zum Vergleich: Stichwort „Statins“ 1472 Studien) eg e w em At ol og ie . Tr au m at äß er kr S ef ZN G l ta le sk e lo us ku Sc hm er z 300 250 200 150 100 50 0 M Anzahl Studien 1068 Studien gelistet