JKTP 2016 6 Analza proces JITN KVALITY TECHNOLOGICKCH

JKTP 2016 6. Analýza procesů JIŠTĚNÍ KVALITY TECHNOLOGICKÝCH PROCESŮ

JKTP 2016 ANALÝZA PROCESŮ � Základy analýzy rizik � Na vybraných procesech ukázka analýzy technologie výroby a dopady na výrobek, personál a prostředí

JKTP 2016 ŘÍZENÍ RIZIK VYR-32 dopl. 20 ; SUKL 2008 ( citace ): Doplněk 20 Pokynů SVP odpovídá pokynu ICH Q 9 Quality Risk Management (dále QRM, řízení rizik pro jakost). Poskytuje návod pro systematický přístup ke QRM usnadňující dodržování požadavků SVP a dalších požadavků na jakost. Zahrnuje principy, které je třeba uplatnit, a možné procesy, metody a nástroje, které lze použít při uplatňování formálního přístupu k řízení rizik pro jakost.

JKTP 2016 ŘÍZENÍ RIZIK � � � . . Literatura a přílohy k přednáškámAnalýza rizikDoplněk 20. docx Vybrané body z dokumentu: Systém řízení jakosti souvisí s QRM je vhodný nástroj spojený s definicí rizika a pravděpodobnosti, že nastane selhání, událost…a její následky a tedy závažnost této události. Cituji: Výroba a používání léčivého přípravku, včetně jeho složek, nezbytně zahrnuje jistý stupeň rizika. Riziko jeho jakosti je pouze jednou složkou celkového rizika. Je důležité chápat, že jakost přípravku je třeba zachovat po celou dobu životního cyklu přípravku tak, aby vlastnosti, které jsou důležité pro jakost léčivého přípravku, stále odpovídaly těm, které byly použity v klinických studiích. Efektivní použití QRM může dále zajistit vysokou kvalitu léčivého přípravku pro pacienta tím, že poskytne proaktivní prostředky pro stanovení a kontrolu potencionálních problémů jakosti během vývoje a výroby.

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK Procesy zopakování toho o čem se již hovořilo: � Procesy probíhají podle přírodních zákonitostí a je jen na našem přístupu, abychom je řídili tak, aby směřovaly k cílům ke kterým jsou určeny a přinášely pozitivní efekt . Proces ( viz přednáška Procesy ve farmaceutických výrobách ) je sled událostí, operací, činností… vedoucí k jednomu nebo více stupňům opracování materiálu obecněji změny stavu objektu nebo lépe vedoucí k cílené změně objektu. � Procesy zde míníme mechanické, fyzikální, fyzikálně chemické, chemické a biologické děje probíhající v rutinních výrobních podmínkách.

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK � Základní výrobní procesy používané ve chemickofarmaceutické výrobě jsou v globálním pohledu známé. Jejich specifičnost spočívá v tom, jaké jsou konkrétní podmínky resp. � � � jaké hodnoty parametrů materiálu a vnějších vlivů do procesu vstupují jaké děje během procesu probíhají a za jakých konkrétních hodnot parametrů jaké požadavky na výstupní hodnoty parametrů klademe.

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK � Při kterémkoliv procesu existují rizika jeho selhání � Rizika selhání lze chápat podle prostředí (místa) kde k procesům dochází, podle okolností za kterých k selhání může dojít…. atd. � Jde o selhání funkcí systému nebo o nedostatečné poznání systému a tím k nevhodnému nebo neúplnému řízení procesu a tím opět k selhání systému.

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK � � Může dojít k haváriím, zraněním, poškození okolí, k dopadům na pacienta (ať k okamžitým nebo k dlouhodobým a chronickým). Zkrátka jde o následky, které mohou mít na člověka, přírodu, ekonomiku, podnikání větší či menší dopad. Důležité je vzít na vědomí, že při kterékoliv činnosti je žádoucí rizika minimalizovat předem na únosnou míru.

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK � Jak tyto rizika odhalit ? � Analýzou procesů spojených s funkcí systému resp. s funkcemi všech dohledatelných a logicky uchopitelných dějů.

JKTP 2016 JEDNODUCHÝ POHLED Procesy Selhání, chyba, opomenutí, porucha, havárie Následky, dopady Pravděpodobnost, že nastane Četnost, opakovatelnost Obrana, ochrana Snížení psti

JKTP 2016 PŘÍKLADY ZE ŽIVOTA

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK � � Rizika posuzujeme jinak ( jinou mírou) pokud jde o riziko vzniku škod z oblasti kvality z oblasti bezpečnostních prvků z prostoru ekonomického a podnikatelského

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK � V našem výkladu budeme rizika třídit z pohledu dopadu selhání systému, chybového stavu funkcí nebo opomenutí ( lidský faktor ) na produkt a tím potenciálně � na pacienta � na člověka (manipulujícího s materiálem a obsluhujícího zařízení, systém ……) � na environment – životní prostředí a � na podnikání

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK � � � Analýzu je žádoucí provést při projektové přípravě na samém počátku tj. nejlépe souběžně při přípravě URS (User Requirement Specification ) tedy v době při zpracování kvalifikovaného požadavku na zařízení, systém, výrobní jednotku, produkt. Rizika je tudíž vhodné ( potřebné ) znát a posuzovat od počátku manipulace s materiálem. Tím je myšleno tu míru rizik, která je přípustná. Jak tedy přistupovat k analýze ?

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK � Otázky, které si klademe. � Co by se mohlo pokazit, selhat? � Máme dostatečně parametry procesu pod kontrolou? � Jsme si s vysokou pravděpodobností jisti, že jsem věci domysleli ? � Jaká je možnost (pravděpodobnost), že se něco pokazí ? V praxi je třeba posoudit vazbu mezi pravděpodobností, že závada, selhání, oppomenutí nastane a míru poškození, kterou to způsobí. � Jak a kdy se na to dá přijít. Je to věc detekovatelnosti. � Jaké důsledky (závažnost) bude mít selhání ( závada. . )? � Odhadli jsme dostatečně přísně riziko, spojené s identifikovanými objekty ( např. parametry ) a nebezpečnými situacemi ? � Co vše různá selhání způsobí a jak se vyplatí, zavést bezpečnostní „policii“ tj. jakou míru rizika selhání si troufneme nechat bez kontroly?

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK � Co a jak můžeme provést pro snížení rizika selhání a škody � Akce na snížení úrovně rizika na přijatelnou míru (SOP, školení ) � Akce na snížení pravděpodobnosti poškození – vzniku škody ( technické a organizační ) � Akce ke zvýšení průkaznosti nebezpečí a rizika (detektory, monitoring ) � Každá akce může vytvořit jiné – nové riziko ( např. selhání monitorovacího systému, odběr kontrolních vzorků a sekundární kontaminace, protržení pojistných filtrů…) � Riziko poškození resp. selhání nelze zcela vyloučit nikdy!

JKTP 2016 METODY ANALÝZY A ŘÍZENÍ RIZIK � DLE vyr 32 Doplněk 20 � � � � � Základní metody usnadňující řízení rizik (vývojové diagramy, kontrolní listy apod. ) Analýza možných vad a jejich důsledků (FMEA, Failure Mode Effects Analysis) Analýza možných vad, jejich důsledků a kritičnosti (FMECA, Failure Mode, Effects and Criticality Analysis) Analýza stromu poruchových stavů (FTA, Fault Tree Analysis) Analýza nebezpečí a kritické kontrolní body (HACCP, Hazard Analysis and Critical Control. Points) Analýza ohrožení a provozuschopnosti (HAZOP, Hazard Operability Analysis) Předběžná analýza nebezpečí (PHA, Preliminary Hazard Analysis) Klasifikace a filtrování rizik Podpůrné statistické nástroje

JKTP 2016 METODIKY ANALÝZY A ŘÍZENÍ RIZIK � Failure Mode Effect Analysis, FMEA � FMEA (viz IEC 60812)ČSN EN 60812. htm poskytuje nástroj vyhodnocování potenciálních poruchových stavů ( pokažení, selhání ) procesů, objektů (zařízení, nástrojů řízení a sledování atd. ) a pravděpodobného dopadu (vlivu) na produkt nebo jiný výsledek procesu (výkon, spotřeba času ). � Je zřejmé, že po rozboru a zhodnocení míry dopadu poruchového stavu lze přistoupit k hledání reálných způsobů ke zmírnění této míry dopadu � Metoda FMEA metodicky rozkládá postupy a dává nástroje zpracování.

JKTP 2016 METODIKY ANALÝZY A ŘÍZENÍ RIZIK � Failure Mode Effect Analysis, FMEA se tedy používá ke stanovení rizika � k určení priorit rizik � k monitorování nástrojů kontroly rizikových procesů a jejich účinnosti � k aplikaci na výrobní a provozní, laboratorní aj. zařízení, na výrobní operace a procesy � k posouzení vlivu na produkt, meziprodukt, materiál, prostředí � jako základ pro další analýzy nebo jako směr dalšího rozvoje. �

JKTP 2016 METODIKY ANALÝZY A ŘÍZENÍ RIZIK � Analýza poruchových stav , jejich následků a kritičnosti FMECA (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis) (viz IEC 60812) � Jde o rozšířenou metodu FMEA orientovanou na doplnění tak, aby byla zahrnuta otázka vyšetření stupně závažnosti následků na produkt, okolí, identifikaci míst a kde by bylo a jak by bylo , vhodné minimalizovat rizika. � Výsledkem je relativní "bodové hodnocení" rizika pro každý poruchový stav �

JKTP 2016 POSTUP � Vypracovat detailní popis procesu � Tabelární � Grafické � Příklady : Procesní kroky + fáze procesu � Navažování � Granulace, homogenizace , směs apod. � Tabletování ( plnění) , obdukování apod. � Balení

JKTP 2016 POSTUP Vytipování na každé fázi, kroku detailně možné závady, problémy, selhání � Oblasti pro vymezování rizikových situací ( co může závadu způsobit ) � � Proces – technologie a � Používaný materiál � Prostředí � Zařízení � Dokumentace � Počítač � Personál

JKTP 2016 PROCESNÍ POHLED Dokumentační zázemí Člověk Počítač Proces - technologie Zařízení Materiál Prostředí

JKTP 2016 POSTUP � Odhad následků závady –chybového stavu � Z hlediska pohledu na cíl ( závažnosti dopadu malý, střední, velký ) Opakujeme � Produkt ( nebezpečí pro pacienta ) � Člověk ( nebezpečí vlivu na člověka ) � Prostředí ( nebezpečí pro okolí ) � Podnikatelské riziko ( např. čas )

JKTP 2016 POSTUP � Z hlediska jak často k závadě může asi tak docházet � pravděpodobnost minimální � pravděpodobnost střední � pravděpodobnost velká - reálná � Z hlediska „zachycení„ závady � pravděpodobnost zaregistrování � malá detekovatelnost � průměrná � výborná

JKTP 2016 KRITÉRIA HODNOCENÍ RIZIK � Kritéria na základě kterých lze hodnotit � kritéria na základě kterých byly oceněny � závažnost důsledků (S) seriousness � četnost výskytu (O) occurrence � detekovatelnost – pravděpodobnost zachycení chyby - (D) detectability

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK NEBEZPEČÍ A KRITICKÉ KONTROLNÍ BODY � Příklady analýzy

JKTP 2016 Závažnost četnost detekovatelnost Kvalita produktu S - Závažnost O - Četnost D - Detekovatelnost 1 nízká závažnost, vliv na produkt bez ohrožení jeho kvality, konečný produkt je použitelný bez výhrad méně než 1 x za 10 let vysoká pravděpodobnost detekování (např. 100% kontrola, zjevné důsledky) 2 střední závažnost, nejsou 1 x za 10 šarží - 1 x za 10 dosaženy kvalitativní let parametry, konečný produkt je omezeně použitelný, nemůže ohrozit zdraví (např. EMEA*) III. třída) střední pravděpodobnost detekování (např. namátková kontrola, statistické vyhodnocení) 3 vysoká závažnost, produkt může ohrozit život, zdraví nebo vést k chybnému způsobu léčby (EMEA*) I. a II. třída) nebude detekováno (s výjimkou náhodné detekce) častěji než 1 x za 10 výrobních šarží

JKTP 2016 ZÁVAŽNOST ČETNOST DETEKOVATELNOST Pracovníci S - Závažnost O - Četnost D - Detekovatelnost 1 pracovník chráněný funkční kombinézou a funkčními OOP vystaven nízké koncentraci účinné látky méně než 1 x za 10 let vysoká pravděpodobnost detekování (probíhá 100% kontrola) 2 pracovník chráněný funkční kombinézou a funkčními OOP vystaven vysoké koncentraci účinné látky pracovník nechráněný funkční kombinézou a funkčními OOP vystaven nízké koncentraci účinné látky 1 x za 10 šarží - 1 x 10 let střední pravděpodobnost detekování (namátková kontrola, statistické vyhodnocení) 3 pracovník nechráněný funkční kombinézou a funkčními OOP vystaven vysoké koncentraci účinné látky častěji než 1 x za 10 výrobních šarží nebude detekováno (s výjimkou náhodné detekce)

JKTP 2016 ZÁVAŽNOST ČETNOST DETEKOVATELNOST Prostředí S - Závažnost O - Četnost D - Detekovatelnost 1 únik velmi malého množství účinné látky do prostředí (zdraví obyvatel není ohroženo) méně než 1 x za 10 let vysoká pravděpodobnost detekování (probíhá 100% kontrola) 2 únik malého množství účinné látky do prostředí (obyvatelé vystaveni nízké koncentraci účinné látky) 1 x za 10 šarží - 1 x 10 let střední pravděpodobnost detekování (namátková kontrola, statistické vyhodnocení) 3 potenciální únik velkého častěji než 1 x za 10 množství účinné látky do výrobních šarží prostředí (obyvatelé vystaveni vysoké koncentraci účinné látky) nebude detekováno (s výjimkou náhodné detekce)

JKTP 2016 ANALÝZA RIZIK � � � Podle míry rizika jsou chybové stavy a jejich příčiny členěny do tří kategorií: 1, 2, 3, 4, 6 Nízká míra rizika, nejsou potřeba žádná nápravná opatření 8, 9, 12 Střední míra rizika, mají být navržena nápravná opatření snižující míru rizika. Střední míru rizika lze v odůvodněných případech akceptovat 18, 27 Vysoká míra rizika, nepřijatelné riziko, musí být navržena nápravná opatření snižující míru rizika na nižší úroveň. V případě střední nebo vysoké míry rizika doporučení nápravných opatření

JKTP 2016 OCHRANA PRACOVNÍKŮ V ČISTÝCH PROSTORÁCH VÝROBNÍHO PROVOZU chybový stav (Selhání chyba… opomenutí) možné důsledky na zdraví personálu příčina chybového stavu S O D preventivní a kontrolní opatření O D nevyhovující technické řešení čistých prostor vedoucí k narušení požadovaných přetlaků mezi místnostmi přítomnost účinné látky ve vzduchu, vdechnutí účinné látky nevhodné prvky čistých prostor 2 2 3 12 chybná instalace a/nebo zapojení prvků čistých prostor 2 2 3 pohyb pracovníků v čistých prostorách vedoucí k narušení přetlaků mezi místnostmi přítomnost účinné látky ve vzduchu, vdechnutí účinné látky chybný postup obsluhy 2 3 2 R sestavení plánu údržby a servisních prací, provádění údržby a sevisních prací dle sestaveného plánu, pravidelná kalibrace čidel 1 2 4 12 sestavení plánu údržby a servisních prací, provádění údržby a sevisních prací dle sestaveného plánu 1 2 4 12 zavedení systému SOP a školení pracovníků, kontrola znalostí pracovníků 2 2 8

JKTP 2016 Příprava směsného základu Pracoviště MZ Operace / Proces / Chybový stav (Selhání Možné důsledky na kvalitu Zařízení chyba… opomenutí) produktu a/nebo prostředí Transport materiálu Sterilizace směsi Znečištěné potrubí Zvýšená MB zátěž nesterilní výrobou příčina chybového S stavu Potenciální kontaminace Selhání CIP/SIP MB či chemická MB kontaminace sterilizačního kotle O 3 D 3 RPN Nápravná a preventivní opatření O (kvalifikace, školení, monitoring…) D RPN 2 18 školení personálu; kvalifikace postupů a pravidelná údržba 2 1 6 2 2 12 školení personálu; kvalifikace postupů provádění bioburdenu 2 2 12 Nedostatečně zvalidovaný proces výroby; nedostatečná četnost sanitace a dezinfekce při předchozí výrobě 3 3 3 Sledování trendu při sterilizaci pro výrobu; zavedení 27 pravidelné sanitace prostor a zařízení během jiné výroby a na základě kvalifikace procesu Chyba pracovníka 3 3 3 27 MZ Nedodržení parametrů Sterilizace směsi MB kontaminace sterilizace ( teplota, čas ) MZ