Jitn kvality technologickch proces 3 Procesy ve farmaceutick

Jištění kvality technologických procesů 3. Procesy ve farmaceutické výrobě

Procesy ve farmaceutické výrobě l 3. 1. l Základní lékové formy (definice, pojmy, názvy forem, technologická schémata ) l 3. 2. l Základy výrob lékových forem Základní procesy a zařízení Příklady typických procesů ve faramaceutické výrobě s ukázkami výrobních zařízení l 3. 3. PLF a jejich specifické parametry

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem l Gastrointestinální l – perorální léky Léky aplikované zažívacím systémem - kapalné a tuhé dispersní systémy Pevné (PLF Pevné lékové formy – SDF Solid dosage forms ): (hrubé disperzní systémy - tuhé fáze ve fázi plynné): prášky, granulované prášky, granuláty, pelety , želatinových tobolky tvrdé nebo měkké, želatinové perly, tablety, obdukované - potahované tablety l Kapalné a polotekuté (TLF, PTLF) : (roztoky, kapky, emulze, suspenze) ve formě kapek, sirupů apod. l

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem l Parenterální léky l léky aplikované vpichem l Injekce, infúze l Tekuté lékové formy sterilní l TLF ( LDF Liquid dosage forms )

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem l Topické léky l Léky aplikovatelné povrchově l Masti, krémy - emulze, suspenze, čípky, sterilní masti a krémy l Polotekuté lékové formy nesterilní i sterilní l PTLF ( SLDF Semi-liquid dosage forms )

Pevné lékové formy l Nejfrekventovaněší léková forma se snadnou aplikací. l Zde bude uvedena pouze základní informace k této formě a to forma tablet, tobolek a dávkovaných granulátů nebo směsí prachů a granulátů.

Pevné lékové formy l Tablety Tuhé pevné tvarově definované výlisky práškových směsí připravených mísením, granulací a smísením ( příprava směsi pro tabletování ) l Tablety např. ploché válcovité, čočkovité, čtverce apod. l

Pevné lékové formy l Želatinové tobolky s pevným, kapalným nebo pastovitým obsahem l Tvrdé tobolky l l l Tvoří je dva duté válcové části, které do sebe zapadají. Do užší části se naplní léčivo, které se uzavře širší částí. Aplikace těchto tobolek je výhradně perorální. Měkké tobolky l Jsou lékové formy různého tvaru a pevností želatinové stěny, která tvoří obal ze želatinové hmoty, ve chvíli kdy dochází k plnění dávkovaného léčiva. Podávají se rektálně nebo orálně.

Schéma výroby tablet Granulace Sušení Mletí, sítování Navažování Tabletování Obdukce Adjustace Homogenizace Tabletovina

Tekuté lékové formy sterilní Injekce ( sterilní roztoky, emulze, suspenze ) l Intravenozní infúze (vodné roztoky nebo emulze o/v ) l l l Sterilní lék : lék ve kterém se odstranily nebo zničily živé a životaschopné mikroorganismy Bezpyrogenost parenterálií: nepřítomnost bakteriálních endotoxinů ( pyrogennost roztoků kontaminovaných gram- negativními mikroorganismy - lipopolysacharidy )

Schéma výroby injekcí Rozpouštění Roztok Navažování Sterilizace Filtrace Suspendace Rozplňování Injekce Adjustace

Polotekuté lékové formy Nejčastější formou je forma aplikovatelná topicky nebo-li na určitém místě povrchu organismu l Formy jsou založeny na aplikacích l Mastí l Gelů l Pěn l Emulzí - krémů (hydrofilní o/v, hydrofobní v/o), l Suspenzí Ve formě : l balených mastí a krémů a gelů l tekutých suspenzí l Čípků l ……… l

Schéma výroby topických léků Směšování Navažování (Sterilizace) Homogenizace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace Suspendace Emulgace

3. 2. Základní procesy a zařízení l. V kostce se seznámíme s výrobními procesy, které jsou specifické pro výrobu ve farmacii. Vycházíme ze znalosti základních procesů z chemického inženýrství. l Specifická zařízení, budou stručně popsána.

Navažování. . Navažovací - vzorkovací box Ro. jpg; . . Navažování zkoušky. jpg; . . Navažovny zkoušky 2 Ro. jpg l Navažování je prvním procesním krokem při výrobě lékových forem. Je nutné vnímat ho z pohledu tokového, tedy materiálového (tok materálu – vstup materiálu , logistický pohled, materiálový pohyb ), z pohledu technologického procesního kroku spojeného s farmaceutickými zásadami SVP (kvalita, druh, množství ). ( o vahách a systémech navažování viz dále spec. Přednášky)

Síta a sítování. . Sítovačka FREWITT. jpg l Velikost – definice dle Lékopisu - viz dále l Zhotoveny z tkanin a materiálů odolávajících korozi ( mosazná pletiva, nerez, polyamid) l Prosévací plocha rovinná, válcová, hranolová, kuželová

Síta a sítování l Nehybná ( prosévání proudem vzduchu ) l Pohyblivá síta ( horizontálně: vratný posun, otáčení, vertikální : kolmo k prosévací ploše: chvění, vibrace )

Mlýny a mletí l Kolíkový mlýn l Kulový mlýn l Fluidní mikromlýn l Mletí hrubé, jemné, velmi jemné

Sušení l Vlhkost materiálu Celková vlhkost, volná vlhkost, vázaná vlhkost l Odstraňování vlhkosti mechanicky – odstředění, lisování, filtrace l Odstraňování vlhkosti tepelně – obvykle sušící prostředí je vzduch l Odstraňování vlhkosti FCH např. adsorpcí l

Sušení Absolutní vlhkost vzduchu ( kg vody na kg vzduchu ) l Relativní vlhkost vzduchu ( parciální tlak vody k nasycenému parciálnímu tlaku – rovný parciálnímu tlaku nasycené páry při teplotě vzduchu ) l Vlhkost vzduchu - Wikipedie, otevřená encyklopedie. htm l Fázová rovnováha mezi vlhkým materiálem a vzduchem a hnací síla l

Sušení a Sušící zařízení. . Sušárna Glatt. JPG Přetržité a nepřetržité – Diskontinuální l Kontaktní ( skříňové, lískové, vakuové ) l Konvekční (fluidní, rozprašovací) l Fluidní sušárny – kombinace sušení a granulace ( přestup tepla konvekcí a difuzí ) l l l Teplota materiálu Teplota výstupního vzduchu Průtok vzduchu Teplota vlhkého teploměru

Procesy granulace, směšování a homogenizace l Granulace Spojování částic do větších shluků za účelem rovnoměrnější distribuce částic. Granulát je zpravidla směsí účinné látky s látkami pomocnými a plnícími. l Granulát pak po prosítování případném smísení s dalšími látkami, homogenizaci směsi a vytvoření tabletoviny umožňuje tabletování nebo briketování nebo jinou formu kompaktace l

Procesy granulace, směšování a homogenizace l Mokrá l granulace Směs účinných a pomocných látek se důkladně promíchá a následně zvlhčí vlhčidlem např. vodou. Významnou roli hraje druh pojiva (želatina, upravený škrob apod. ).

Procesy granulace, směšování a homogenizace l Mokrá granulace Doba granulace , kompaktnost granulátu – „odpor“ odpovídající nárustu příkonu míchadla l Vliv fyzikálních vlastností účinné látky a pomocných látek, vlastností vlhčiva vč, teploty a rychlosti dávkování l

Procesy granulace, směšování a homogenizace l Suchá granulace Granulace např. lisováním, briketováním l Bez použití vlhčiva l Vhodná pro látky citlivé na vlhkost l Vliv tepla při vysokých lisovacích tlacích na účinnosu látku Zařízení : válcové kompaktory l

Granulační zařízení Grall

Granulátor

Homogenizace l Homogenizace je proces, který vede ke vzniku homogenní ( stejnorodé ) soustavy. l Např. Směs pro výrobu před granulací, po granulaci, prosté mísení, tabletovina, triturace

Homogenizace l . . Homogenizátor Scholl. jpg l . . Kontejner. png l Homogenizační / mísící zařízení : možnost „expanze“ materiálu dostatečný prostor l Vliv vlastností míseného materiálu l Nízký poměr účinné látky vyžaduje postupné mísení – triturace

Homogenizace l Stupeň promísení l Segregace částic ( velikost, měrná hustota, elektrostatické síly, proudění vzduchu ) l Velikost částic a granulometrické složení směsi l Sypná hustota a setřesná hustota

Homogenizační zařízení l Mísící krychle l Dvojkužel, V mísič, válcový mísič l Hruška ( rotační homogenizátor ) l Kontejnery – rotace na tamblerech – překlopných stolicích l Verikální homogenizátory

Kontejner 500 l

Tabletování je tvarování lisováním. Lisovatelnost resp. stlačitelnost sypkého materiálu je vlastností sypkého materiálu. l Elastická a plastická deformace - překročení meze toku (zhutňování a uspořádávání částic, únik vzduchu ze sloupce tabletoviny) l Vliv tvaru a velikosti částic, pórovitost, teplota tání, lepení na matrice a razidla, vliv vlhkosti tabletoviny l

Tabletování l Matrice a razidla , plnící botka l Tabletovací zařízení Excentrické lisovací stroje l Rotační tabletovací stroje ( 6 až 60 matric ), výkon okolo 50 – 150 tis. tablet za hodinu l l Fáze lisování: Naplnění matrice l Lisování l Vysunutí hotové tablety l

Tabletovací zařízení

Zařízení a Specifikace l Jištění kvality technologických procesů_kap 4. Doplněk_ ZAŘÍZENÍ Příprava realizace_ RR. ppt

3. 3. PLF a jejich specifické parametry l Částice l Parametry procesu l API l MZP l HV l :

Měření velikosti částic l Sítová l analýza Kaskáda sít – stanovuje se množství zádrže na sítě nebo množství, které propadlo sítem l Mikroskopické stanovení l Laserová metoda l Histogram : hmotnostní a počet částic

Klasifikace velikosti částic prášků Čísla síta ( jmenovitá velikost otvorů v μm ) dle lékopisu: 2000, 1400, 1000, 710, 500, 355, 250, 180, 125, 90, 63, 45, 38 l Klasifikace velikosti částic prášků sítováním l Hrubé 95 % menších 1400 μm, max 40 % pod 355 l Středně jemné 95% menších 355, max 40% pod 180 l Jemné 95% menších 180, max 40% pod 125 l Velmi jemné 95% menších 125, max 40% projde 90 l Super jemné nejsou definovány , ale zpravidla menší než 90, většina menší než 63 nebo 45 l

Příklad Částice

Příklad Počet a hmota

Parametrizace l Příklad parametrů ( veličin ) sledovaných a měřených při procesech výroby PLF

Parametry procesu: l doba granulace, výkon míchadla při granulaci, použité síto, otáčky při homogenizaci, doba homogenizace, l rychlost nástřiku potahovací suspenze, l rozmezí rychlosti tabletování nebo kapslování, l úplnost a správnost balení při adjustaci

Parametry API: l chemická identita l obsah rozkladných produktů l distribuce částic l specifické zkoušky

Parametry meziproduktu: l l l homogenita obsahu u tabletoviny nebo kapsloviny, příp. tablet nebo jader sypná hmotnost, vlhkost tabletoviny nebo kapsloviny disoluční profil průměrná hmotnost a hmotnostní stejnoměrnost pevnost, oděr, rozpad tablet – dle charakteru LF průměrný obsah účinné látky a obsahová stejnoměrnost pro LF s obsahem API méně než 25 mg nebo 25 % na hmotnost tbl.

Parametry hotového výrobku: mikrobiologická kontrola přípravku v blistru l kontrola těsnosti v blistru (leak test); kontrola uzavření lahviček l úplnost balení l další specifické zkoušky HV ( šarže, expirace, identita skládačky, letáku. . . ) l

JKTP l Konec přednášky č. 3