IVFICSI Uygulanacak PCOS Olgularnda Kontroll Ovaryen Hiperstimulasyon COH

IVF/ICSI Uygulanacak PCOS Olgularında Kontrollü Ovaryen Hiperstimulasyon (COH) Yöntemleri 23. 02. 2014 Prof. Dr. Recai PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

PCOS Farklıdır. .

PCOS Farklıdır. . Normal overe göre preantral folikül sayısı x 6 kat fazladır Folliküler gelişimde arrest olmuş geniş folikül havuzu, ekzojen gonadotropine cevap verme yetisindedir Webber et al 2003

PCOS Farklıdır Fertilite Sonuçları Kötüdür • Siklus iptal oranları fazla • Stimulasyon süresi uzun • Oosit sayısı fazla • Fertilizasyon düşük • Klinik gebelik oranları benzer • Canlı doğum oranları benzer • OHSS — data yeterli bulunmamış Heijnen, Human reproduction update 2006

PCOS-AMH Yeni Ufuklar. .

PCOS-AMH Dolaşımdaki AMH miktarı, normal gruba göre 24 kat daha FAZLADIR… Pigny et al. , 2003; Laven et al. , 2004; Park et al. , 2010; Lie Fong et al. , 2011

Granuloza hücre AMH üretimi (Sağlıklı Overlere kıyasla) Anovulatuar PCOS olguları x 75 kat fazla Ovulatuar PCOS olguları x 20 kat fazla Pellat et al 2007

Yüksek AMH Ne Yapar? • Granüloza hücrelerindeki FSH-LH bağımlı aromataz ekspresyonunu azaltır • Sonuçta; estradiol üretiminde belirgin azalma meydana gelir • Anovulasyon sürecine ve İNFERTİLİTEYE katkıda bulunur Pellat et al; Fertil Steril 2011; 96: 1246– 1251 e 1241.

AMH Ne Yapar? inh.

PCOS-Ne zaman IVF? • 1. basamak: klomifen • 2. basamak: gonadotropin/LOD • 3. basamak: COH-IVF Başarısız OI Tubal patoloji varlığı Evre 3 -4 endometriozis Preimplantasyon Genetik Tanı Gerekliliği • İleri erkek faktörü infertilitesi • İleri kadın yaşı (>39) • •

PCOS-COH • Aşırı cevap-OHSS • • • Düşük fertilizasyon oranları Fazla sayıda immatür oosit Düşük klivaj oranları Düşük implantasyon oranları Yüksek abortus oranları Heijnen, Human reproduction update 2006

PCOS-COH Protokolleri • Minimal-mild stimulasyon • Gn. RH agonist • Gn. RH antagonist Modifiye Protokoller • Gn. RH antagonist sikluslarda Gn. RH agonist ile ovulasyon tetikleme • Metformin kullanımı • IVM • Embryo freezing

Minimal-Mild Stimulasyon • AMAÇ: düşük doz FSH, h. MG ile oral ajanların Gn. RH antagonisti ile birlikte kullanımı ile 2 -7 oosit elde etmek (ISMAAR Consensus) • Düşük doz FSH/h. MG (siklusun 5. gününden sonra)+Gn. RH-antagonist • Klomifen sitrat tedavisini takiben düşük doz FSH (150 IU)+Gn. RH-antagonist • Letrozole+düşük doz FSH+Gn. RH-antagonist De Jong et al 2000; Williams SC et al 2002

Minimal-Mild Stimulasyon Sonuçlar Canlı Doğum Yüzdeleri Canlı doğum oranları benzer

Minimal-Mild Stimulasyon Sonuçlar OHSS Mild stimulasyon ile OHSS anlamlı daha az (OR: 0, 23) Gibreel et al 2012 Cochrane Database

PCOS-COH Protokolleri • Minimal-mild stimulasyon • Gn. RH agonist • Gn. RH antagonist Modifiye Protokoller • Gn. RH antagonist sikluslarda Gn. RH agonist ile ovulasyon tetikleme • Metformin kullanımı • IVM • Embryo freezing

PCOS-COH Agonist vs Antagonist Gn. RH-ANTAGONİST: • Flare up etki yok • Daha kısa sürede cevap • Daha az gonadotropin dozu • Fizyolojik siklusa benzer • OHSS riskinde azalma Özellikle PCOS grubunda avantajlı ? ? Gn. RH-antagonist gonadotropin Ovulasyon tetikleme Orvieto, Homburg et al 2008

Antagonist sikluslarda, CPR yüksek, OHSS düşük. .

Agonist sikluslarda, PR yüksek. . Orvieto et al 2009

Donör sikluslarında, OPR ve toplanan oosit sayısı için gruplar arasında fark YOK

Antagonist sikluslarda; OPR benzer Grade 2 OHSS, kullanılan gonadotropin ve siklus süresi daha az. .

ÖZET: PCOS grubunda Agonist vs Antagonist 7 çalışma, 755 hasta Gn. RH antagonist sikluslarda, agonist ile benzer klinik gebelik oranları (OR: 1, 08)

Gn. RH antagonist sikluslarda, agonist sikluslara göre anlamlı az OHSS oranları (OR: 1, 08)

PCOS-COH Protokolleri • Minimal-mild stimulasyon • Gn. RH agonist • Gn. RH antagonist OKS etkinliği? PCOS Modifikasyonları • Gn. RH agonist ile ovulasyon tetikleme • Metformin • IVM • Embryo freezing

Toplam gonadotropin dozu ve siklus süresi antagonist sikluslarda belirgin az Gebelik ve OHSS için gruplar arası fark yok… Haydardedeoglu et al 2012

• 45 PCOS • Antagonist protokol • E 2<3000 ise h. CG • E 2 >3000 ise agonist tirgger • 45 PCOS • Long-agonist protokol • E 2<3000 ise h. CG • E 2 >3000 ise coasting Tehraninejad et al 2010

PCOS-Antagonist Sikluslarda OKS etkinliği Meta-analiz • Antagonist sikluslarda, OKS eklenmesi ile OPR anlamlı olarak daha az • Siklus süresi ve kullanılan gonadotropin dozu daha fazla Griesinger et al 2010

PCOS-COH Protokolleri • Minimal-mild stimulasyon • Gn. RH agonist • Gn. RH antagonist PCOS Modifikasyonları • Gn. RH agonist ile ovulasyon tetikleme • Metformin • IVM • Embryo freezing

PCOS-Agonist Trigger • Ovulasyonun doğal fizyolojisine uygun FSH, LH, E 2 ve P 4 düzeyleri • OHSS insidansında azalma • Luteal faz desteği? ?

• İlk çalışma: gebelik düşük, abortus yüksek. . • Sorun nerede? ? LPS….

• LBR agonist kolunda anlamlı daha az • Agonist trigger rutin değil, sadece OHSS için yüksek riskli grupta düşünülebilir

• Short-antagonist COH uygulanacak PCOS olguları • 150 -200 IU rec-FSH+Fiks 5. gün antagonist • Ovulasyon tetikleme günü: 11 mm’den büyük follikül sayısı >14 ise YÜKSEK RİSK GRUBU • A grubu agonist trigger+1500 IU h. CG LPS (tek doz) • B grubu h. CG trigger 11 mm’den büyük follikül sayısı <14 ise DÜŞÜK RİSK GRUBU • A grubu agonist trigger+1500 IU h. CG LPS+5. gün ek 1500 IU h. CG (2 doz) • B grubu h. CG trigger Humaidan et al 2013, Hum Reprod

Yüksek risk düşük risk Humaidan et al 2013, Hum Reprod

• AFC ve AMH’ye göre OHSS için yüksek riskli toplam 275 olgunun retrospektif analizi • Short-antagonist protokol/Agonist trigger • Merkez 1: AMH >40 pmol/L veya E 2>15000 pmol/L • Merkez 2 ve 3: ≥ 12 mm çapında 14’den fazla follikül (8. gün veya trigger günü) • 112, 5 -225 IU FSH arası FSH dozu • OPU günü 1500 IU h. CG luteal destek • ET sonrası 3 x 200 mg Progesteron ve 2 x 2 mg estradiol luteal destek Iliodrimiti et al 2013, Hum Reprod

Sonuçlar • sadece 2 ciddi OHSS vakası • CPR %41. 8

Agonist Trigger Sonuç • Agonist trigger olgularında bolus 1500 IU h. CG, erken başlangıçlı OHSS’yi önlerken reprodüktif sonucu da iyileştiriyor. . Humaidan, Reprod Biomed Online, 2009 Shapiro, Fertil Steril, 2011 Radesic, Human Reprod, 2011 Humaidan, Fertil Steril, 2012

PCOS-COH Protokolleri • Minimal-mild stimulasyon • Gn. RH agonist • Gn. RH antagonist PCOS Modifikasyonları • Gn. RH agonist ile ovulasyon tetikleme • Metformin • IVM • Embryo freezing

Metformin Sadece insülin direnci olan olgulara önerilmektedir. ESHRE/ASRM Consensus 2007

META-ANALİZ • IVF/ICSI uygulanacak PCOS olgularında • Metforminin LBR üzerine katkısını araştırmaya yönelik; • 482 olgunun değerlendirildiği 5 RCT • LBR (OR: 0, 77) ve gebelik oranlarında (OR: 0, 71) metformin ile artış yok • OHSS riskinde belirgin azalma var (OR: 0, 27)

• ART sikluslarından önce ya da siklus boyunca metformin kullanılmasının gebelik ve canlı doğum oranlarını arttırdığına dair kanıtlar yeterli değildir. • OHSS sıklığını ise azaltmaktadır.

• IVF/ICSI uygulanacak PCOS olgularında metformin etkinliği • Toplamda 845 PCOS olgusunun incelendiği 10 RCT • Metformin kullanımının gebelik ve canlı doğum oranları üzerine olumlu katkısı yok • OHSS gelişim riskinde azalma Palomba et al 2012

Ovulasyon İndüksyonu Uygulanan PCOS Olgularında Metformin? ? • LBR ve gebelik oranları yüksek Palomba et al 2014

Ovulasyon İndüksyonu Uygulanan PCOS Olgularında Metformin? ? • Siklus iptali ve OHSS düşük Palomba et al 2014

PCOS-Metformin-Sonuç • IVF/ICSI uygulanacak PCOS olgularında, OHSS için yüksek riskli gruba verilebilir • Bu grupta gebelik oranlarına olumlu katkısı net değil • OHSS riskinde belirgin azalma mevcut • OI uygulanacak PCOS olgularında gebelik sonuçları üzerine olumlu katkısı var

Sonuçlar-1 • PCOS-COH olgularında optimal stimulasyon kısa protokol-antagonist olarak durmaktadır • Peak E 2 düzeyi 4500 pg/m. L üzerinde olan kısaantagonist sikluslarda, Gn. RH agonisti ile ovulasyon tetikleme OHSS gelişim riski açısından makuldur

Sonuçlar-2 • Gnarl agonist-trigger olgularına OPU zamanı 1500 IU ek luteal destek mutlaka verilmelidir • Metformin’in PCOS olgularında yeri: 1 -İnsülin direnci olan olgular 2 -COH sürecinde OHSS riskini azaltmak amacıyla