IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGA PEDITRICA Dr Julio

IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA “Dr. Julio Cesar Reina” Cali – Colombia 15 -17 Abril 2010 SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE Nelson Orta Servicio de Nefrología Pediátrica Hospital de Niños - Univ. de Carabobo Valencia - Venezuela

SINDROME NEFROTICO CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES (ISKDC) 1. Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m² (Adultos: > 3, 5 grs. I 24 h) 1. 2. 3. Hipoalbuminemia: Hiperlipidemia Edema < 2, 5 gr/dl

SINDROME NEFROTICO -Incidencia: 1 - 2 casos / 100. 000 hab. -Prevalencia: < 16 años: 15 c / 100. 000 hab. -Edad más frecuente: 2 - 8 años Max. Incidencia: 3 -5 años -Sexo: Masc. 2 : Fem. 1 Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002

EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA * INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros / n = 4. 018) N° DE CASOS % 1. INFECCION URINARIA 1. 278 32 2. TRASTORNOS METABOLICOS ( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc. . ) 1. 140 28 3. GLOMERULOPATIAS 381 9 4. UROLITIASIS 275 7 5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL 224 6 6. SINDROME NEFROTICO 179 5 7. HEMATURIA PRIMARIA 152 4 8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 111 3 9. ENURESIS 80 2 -Orta N. y col. Arch Ven Ped (2001) • Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002

SINDROME NEFROTICO CLASIFICACION • POR ETIOLOGIA: - Primario: > 80% de los casos en niños - Secundario ( + frec en adultos) • POR EDAD DE APARICION: Primario: Ej. tipo finlandés - SN 1 er año Asoc a infec. intrauterinas Otros - SN infantil: Más frecuente de 2 -8 años

SINDROME NEFROTICO CLASIFICACION • DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA: - Corticosensible - Corticodependiente - Corticosensible con recaídas frecuentes - Corticoresistente: -Temprano -Tardío • DE ACUERDO CON HISTOPATOLOGIA: - Lesiones glomerulares mínimas - Alteraciones mesangiales - Glomerulo Esclerosis focal y segmentaria - GN Membranosa - GN Membrano-proliferativa -ISKDC. J Pediat 1965 - Orta N y col. Arch Ven P y Ped (1978) -Habib R y col (Varios estudios) - Niaudet P: Ped Nephrol. Ed Avner et al 2009

ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA* SINDROME NEFROTICO CORTICOSENSIBLE CORTICORESISTENTE 80 % 16 % REMISION PROLONGADA CORTICODEPENDIENTE 12 % 77 % * Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002) S. N. PRIMER AÑO DE LA VIDA 4% CON RECAIDAS FRECUENTES 11 %

ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA ENFERMEDAD RENAL CRONICA NUMERO TOTAL DE CASOS = 66 casos ERC / 1 año 1. GLOMERULOPATIAS = PRIMARIAS SECUNDARIAS 25 15 10 (38%) 2. UROPATIAS = 20 (30%) (70 % Reflujo VU) 3. ENFERMEDADES HEREDO FAMILIARES 8 (12%) 4. HIPOPLASIA / DISPLASIA RENAL 8 (12%) 5. CAUSAS DESCONOCIDAS 5 (8%) TOTAL 66 (100%) -Orta N, López M, Moriyón J. Ped Nephrol (2002) (66 casos) -Orta N, Ariza, M, Lopez M, Coronel V y col: Arch Ven P Ped 2007 -Ariza M , Orta N y col. Rev Nefrolog Ven. 2008 (278 Trasplantes Ren)

ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA - CAUSAS NUMERO % 1 Glomerulopatías 102 38 2 Uropatías 96 36 3 Hipoplasia / Displasia Renal 30 11 4 Enf. Heredo Familiares 14 5 5 Enf. Sistémicas 8 3 6 Nefritis Túbulo Instersticial 7 3 7 Enf. Metabólicas 6 2 8 Otras 5 2 268 100 - TOTAL -Orta N y col Trasplante Renal en Niños en Venezuela. Experiencia de 25 años (Arch Ven Ped 2007 y Rev Nefrología Ven 2008) (www. pediatria. org)

CKD: REGISTRIES IN LATIN AMERICA: Puerto Rico Coordinators: NELSON ORTA. MD (Venezuela) CLOTILDE GARCIA. MD (Brazil) ANGELA DE LUCCHI. MD (Chile

Registro Latinoamericano de Trasplante Renal Pediatrico 2004 -2008 (RELATREP) Brazil Argentina Chile Mexico Puerto Rico Venezuela Cuba Costa Rica Colombia Nicaragua Peru Paraguay Ecuador Guatemala Honduras RELATREP: Pediatric Transplantation 2010 (In press) & Arch Latinoameric Nef Ped 2010 (En prensa)

PRIMARY DIAGNOSIS

PATOGENESIS • Factores de permeabilidad circulantes • Activación y sensibilización de linfocitos • Linfocinas • Inmunidad Humoral (inmunoglobulinas, complemento) Araya C…. Garin E et al. Pediatric Nephrology 21: 603 -610 (2006)

PATOGENIA En la patogénesis del SNI están involucrados diferentes mecanismos inmunológicos: ü Alteración de LT / LB linfocitarias ü Alteración en la producción de citokinas ü Alteración en la regulación de múltiples genes que están estrechamente comprometidos en la respuesta de células T y sub-poblaciones

Proteinuria y sus consecuencias …. Ar. Aferente Ar. Eferente Angiotensina II Proteínas Proteinuria

EFECTOS TÓXICOS DE LA ALBÚMINA - La albúmina activa las vías de proliferación y de apoptosis - In vitro: Aumenta la producción de radicales libres, estimula el factor nuclear k. B y subsecuente transcripción de citocinas y otros mediadores inflamatorios - In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1, fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta.

Plaq Acumulación de fibrina y plaquetas Angiotensina II Proteínas del Complemento Endotelina 1, MCP 1, RANTES Mo Mac MBG Activación de NK -kb Y FB Fe 2+ + H 2 O 2 --> Fe 3+ + OH- + HO -Proliferación epitelial capsular -Proliferación mesangial -Atrofia tubular -Fibrosis intersticial -Incremento de apotosis -Falla renal

NEFROPATIAS PROTEINURICAS * NEFROPATIAS PROTEINURICAS PERDIDA DE PEDICELOS ESPECTRO CONTINUO DE LESION: - Vacuolización - Formación de seudo quistes - Desprendimiento del podocito de la memb basal - Pérdida del podocito * Kim YH: Kid Int (2001) 60: 957 -68 - MAPEO Y ANÁLISIS DEL GENOMA: S. Nefrótico: Gen NLG 1 en el cromosoma 19 q 13. 1 (Regulación de la función de la nefrina) • Niaudet P. Genetics Forms of NS. Ped Nephrol. 19. (2004) • Hinkes BW. NPHS 3 in idiopath N S. Ped Nephrol 23 ( 2008)

SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE • GEN MUTADO: NPHS 2 en el cromosoma 1 q 25 -q 31, expresado únicamente a los podocitos y el producto del mismo es la podocina. • * Kriz W et al Kid Int (1998) 54: 687 -97 Herencia autosómica recesiva Resistencia a esteroides y evolución a ERC Kawachi H et al. Nephrology 11 (2006)

SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE • LESION MAS FRECUENTE EN NIÑOS: Glomeruloesclerosis segmentaria y focal Gen mutado: 19 q 13: codifica una proteína intracelular - actinina 4 lesion progresiva - ERC -Pollak MR. Semin Nephrol. 23 (2003) Aucella F et al. Ped Neph. 21 (2006)

GENÉTICA MOLECULAR DEL SN • Tanto el S Nefrótico corticoresistente como las formas familiares de la GESF forman un solo espectro de la enfermedad de los podocitos • Mutaciones tanto en genes alelos de la Nefrina (HPHS 1), como el de la Podocina (NPHS 2) han sido encontrados tanto en pacientes con SN congénito como formas familiares de GESF -Aucella F et al. Ped Nephrology. 21 (2006) -Pedraza N, Ceballos O Cano F. Rev Chil Ped. 79: 4 (2008)

RESUMEN: Genes SN Finnish / DMS NPHS 1 Nephrin AR FSGS NPHS 2 Podocin AR FSGS ACTN 4 Alpha actinin 4 AD FSGS TRPC 6 transient receptor potential cation channel homolog of 6 AD FSGS CD 2 AP CD 2 associated protein AR/AD DMS NPHS 3 / PLCE 1 Phospholipase C epsilon 1 AR Denys Drash (DMS) / Frasier (FSGS) WT 1 Wilms tumor suppressor protein AD

ASPECTOS CLÍNICOS - La proteinuria es un evento común en casi todas las nefropatías crónicas. - En la población general, la cuantía de la proteinuria se asocia a la incidencia de ERC terminal Seguimiento 1983 -2001 (18 años) Pacientes: 101. 689 - Iseki y cols. Kidney Int (2003) 63 - Murakami M et al “Proteinuria screening in children” Kid Int (2005) 67

• En la población general la proteinuria es un factor de predicción de ERC terminal Cruces de proteinuria ▲ ≥ 3+ ○ 2+ 1+ ◊ +/● negativa Período de estudio: abril 1983 a Diciembre 2000 Pacientes: 101. 689 Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003)

SINDROME NEFROTICO • Objetivo central en el tratamiento: CONTROL DE LA PROTEINURIA

S Nefrótico: TRATAMIENTO 1. MEDIDAS GENERALES: • • • Dieta y restricción hidrosalina Reposo relativo Diuréticos Infusión de Albúmina ? Antibioticoterapia 2. TRATAMIENTO ESPECIFICO: ?

TRATAMIENTO SNCR • AGENTES INMUNOSUPRESORES: Esteroides VO / IV y…. ü ü ü ü ü Azatioprina Levamisole Ciclofosfamida Clorambucil Cyclosporina A Mizoribina Medicinas Alternativas: Micofenolatos Tacrolimus Otros: Rituximab (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192 -9

TRATAMIENTO (asociado) SNCR • AGENTES NO INMUNOSUPRESORES ü Inhibidores de la Enzima Convertidora ü Bloqueadores de Receptores de Angiotensina II ü Aceite de pescado/ Antioxidantes ü Plasmaféresis

SINDROME NEFROTICO TERAPIA ESTEROIDEA CONVENCIONAL: RESISTENCIA • TERAPIA CON BOLUS DE SOLUMEDROL • AGENTES ALQUILANTES • Cy A • BLOQUEANTES ECA • BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE AII • COMBINACION DE AGENTES • MICOFENOLATOS / TACROLIMUS/ RITUXIMAB (? ) Zilleruelo G. , Management of Cortico Resistant NS. Ped Seminar. U Miami. 2006

METHYLPREDNISOLONA IV *A) López M et al Ped Neph (1998) 12 : C 77 -26. 02 A) 10 pac con GESF; terapia por 0, 75 - 7, 2 años (X 3, 2 años) Metylpred IV, esteroides en días alternos y agentes alquilantes (9/10). R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal; 2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC: Efectos colaterales multiples *B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008 S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela B) 20 pacientes con GESF tratados por 0, 75 -8 años (prom. 2, 1 a) con Methylprednisolona IV y esteroides en días alternos. (Protoc de Mendoza modificado) Resultados: 13/20 mostraron remisión y creatinina normal, 5/20 respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 c progresión a ERC y la mayoría: Efectos colaterales múltiples

MICOFENOLATOS MECANISMOS DE ACCION • Suprimen la formación de anticuerpos por linfocitos B • Inhibe glicosilación de glucoproteínas linfocíticas para formación de moléculas de adhesión en superficie celular DOSIS: 600 mg – 1200 mg/m²/ día BID • • EFECTOS TOXICOS T. hematológica ? T. gastrointestinal ? No tumorogénico No mutagénico

ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) MECANISMO DE ACCIÓN Célula presentadora de antígeno IL 2 Primera señal CD 3 Tirosinquinasa IL 2 IL 15 Segunda señal Célula T DAG Ca intracelular Tirosinquinasa PKC Fos Ciclo celular MPA Calcineurina NFAT Tercera señal Inducción de los genes de las Citoquinas y otros genes de activación de las células T Síntesis de nucleótidos de novo

BRIGGS W et al. “SUCCESSFUL MYCOPHENOLATO IN GLOMERULAR DISEASE”. AM J KID DIS (1998) 31: 2; 213 -217 • 8 pacientes con SN corticoresistente (LGM = 3, GESF = 1, Membranosa = 4) • Micofenolato: 750 mgs -1 gr BID monoterapia ó combinado con prednisona 2 mg/kg/ interd/ 6 meses • Se observó sustancial reducción de proteinuria y estabilización de niveles de creatinina sérica.

Montané B et al, “Novel therapy of FGS with mycophenolate and angiotensin blockade”. Pediatr Nephrol (2003) 18: 772 -777 • 9 Pacientes con SN con GESF, Corticoresistente • Micofenolato M 250 -500 mg/m²/dia y Bloq de A II • Previamente: Bolus de Methylpred/sem por 8 sem, sin respuesta • Proteinuria disminuyó en 72% después de 6 m con M - ARA II. • 3 pacientes mantuvieron remisión por 6 m y 6 remisión parcial • Hubo disminución significativa de Colesterol y Trigliceridos

MMF therapy for children with Steroid Resistant Nephrotic Syndrome Zhihui L et al Pediatric Nephrol 25: 5 May 2010 • 24 pacientes. 18 M, 6 Fem , < 2 a • Tto Previo Prednisone (8 sem): CR • MMF 25 -30 mgs / k/ d 6 -12 meses • Resultados: 15 Completa Remisión 6 Remision Parcial 3 No respuesta

Orta N y col: “Micofenolato M en Sindrome Nefrotico Cortico. Resistente”. Servicio de Nefrología Pediátrica. Valencia. Venezuela XV Congress of Int Ped Neph Assoc (IPNA) NY 2010 • -Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3. 2 +/- 4. 4 a (SN Resistente a Pred) -Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang, 1 Memb -Tratamiento: Micofenolato 600 mgs/m 2/dia BID 2 - 14 meses Resultados: ü Remision Completa, 27 (64 %): (22 -)LGM / GNM , 2 GESF ü Remision Parcial. 9 (22%) : (8 GN Mesang 1 GESF Total remision C/P: 86%. ü No respuesta 6 (14 %): (4 GESF, 1 Memb N, 1 GNMesang) -26 pacientes completaron 18 meses seguimiento: 18 (69%) en remision y 8 tuvieron recaida completa o parcial. MICOFENOLATOS PARECEN EFECTIVOS PARA MANTENER REMISION CON POCOS EFECTOS COLATERALES.

INTERVENCION TERAPEUTICA con MF • MICOFENOLATO: 600 mg/m²/ día/ en 2 dosis Dosis máxima: 2 gr/día • PREDNISONA: 2 mg/kg/ día. Dósis máxima 75 mg/día • TERAPIA COADYUVANTE: Losartan: 0, 8 mg/kg/día Vitamina E Omega 3

TACROLIMUS • Antibiótico macrólido • Inhibición “selectiva” de LT CD 4 helper • > Potencia en la supresión de citoquinas • “Probablemente más potente en suprimir el factor de permeabilidad, responsable de la GEFS”

Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment-resistant nephrotic syndrome ü Nº pacientes: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 Ig. A) ü Dosis : 0. 18 mg/kg/día + Prednisona RESULTADOS: ü Remisión completa: 13/16 (81%) ü Remisión parcial: 2/16 (12. 5%) ü Sin respuesta: 1/16 ( 6. 25%) ü Recaídas: 3/13 (23%) ü Progresión ERCT: 0 Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19: 281 -287

Tacrolimus in SRNS in children Gulati S et al. Nephrol Dial &Transp 23: 3 (2008) • 22 pacientes SNCR, E: 7 -3 +/- 5. 9 años • Tacrolimus: 0. 10 mgs/K/d (Nivel s 5 -10) + Pred (reduccion progresiva). Histologia: 9 LGM, 11 GESF, 2 GNMes. P Resultados: 3 Tac suspendido 16 Remision Completa (84%) 2 Remision Parcial (10 %) 1 No Remision Funcion Renal Normal : 290 +/- 126 X: Rem 63 +/- 44 dias

TACROLIMUS EN SNCR Lara E, Orta N, Coronel V. Serv de Nef Ped. Valencia - Venezuela 2010 (Protocolo en Progreso) -Pacientes 12 SNCR. 7. 1 +/- 4 a -TAC 0. 10 mgs /K/ dia (niveles 5 -10) -Prednisona: Esq piramidal -Resultados. . (seg 3 -16 meses) - 9 Rem Completa (75 %) - 2 Rem Parcial (16 %) - 1 No respuesta (8 %) X: Remision: En 150 dias

EVOLUCIÓN DE PROTEINURIA CON TACROLIMUS

RITUXIMAB EN S NEFROTICO • Rituximab: Anticuerpo quimerico Monoclonal que inhibe A CD 20 (linf B) (Reduce proliferación y diferenciacion celular). • Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol 24 (2009) - 6 estudios: (5: 1 pac y 1: 9 pac) Total 10 pac con SNCR. Rx 375 mgs /m 2/ semanal Remisión: 8/10 (antes de 8 meses de tto) -No efectos colaterales. • Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change nephropathy. Nephrology Reviews 2: 2 e (2010) Total 9 pacientes adultos ( 5 C Dep y 4 C Resist): 500 mgs ( 2 dosis): Remision: 7 pacientes Remision completa, 1 parcial , 1 no respuesta ( 33 % recaida) • Rituximab en el tratamiento de las Enfermedades Glomerulares G Fernandez Fresnedo y col. Temas Monograficos. Nephroplus 2009 2(3) 24 -33

SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE CONCLUSIONES • • • Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y efectos deletéreos por la proteinuria El tratamiento actual consiste en el uso de inmunomoduladores, Ej: Bolus de methylprednisolona: efectividad aislados o en combinación con otros agentes, pero con efectos colaterales importantes. • • • El SNCR corresponde aprox a 16% de los casos en pacientes pediátricos La Cy. A es más recomendada en casos de corticodependencia Los Micofenolatos han mostrado efectividad, menos efectos colaterales y aprox 30 % de recaidas al suspender El Tacrolimos muestra buena efectividad y aprox 20 % de recaidas • • Rituximab esta aún en fase de evaluacion clinica Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3 y antioxidantes en todas las terapias

Servicio de Nefrología Pediátrica Valencia - Venezuela nelsonorta 1@yahoo. com