IRM fonctionnelle des tumeurs Andreas Volk IRM et

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IRM fonctionnelle des tumeurs Andreas Volk "IRM et SRM biomédicales expérimentales" U. 759 INSERM/Institut

IRM fonctionnelle des tumeurs Andreas Volk "IRM et SRM biomédicales expérimentales" U. 759 INSERM/Institut Curie – Centre de Recherche - Orsay

IRM = imagerie "translationnelle" (clinique <> préclinique) voxel 10 mm 3 homme 80 kg

IRM = imagerie "translationnelle" (clinique <> préclinique) voxel 10 mm 3 homme 80 kg /3000 voxel 0. 005 mm 3 souris 25 g 2 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM = imagerie multi-paramétrique IRM anatomique (établie) IRM fonctionnelle (évaluation/optimisation) IRMf "microvascularisation" IRM de

IRM = imagerie multi-paramétrique IRM anatomique (établie) IRM fonctionnelle (évaluation/optimisation) IRMf "microvascularisation" IRM de diffusion SRM IRM moléculaire (développement) 3 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM fonctionnelle des tumeurs (microvascularisation) paramètres caractérisant la micro-vascularisation (flux/volume sanguin, perméabilité capillaire, oxygénation…)

IRM fonctionnelle des tumeurs (microvascularisation) paramètres caractérisant la micro-vascularisation (flux/volume sanguin, perméabilité capillaire, oxygénation…) 1. 6 mm "corrosion cast" > réseau capillaire 4 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

Les approches en IRMf de la microvascularisation sont basées sur l'utilisation d'agents de contraste

Les approches en IRMf de la microvascularisation sont basées sur l'utilisation d'agents de contraste (AC) augmentent les vitesses de relaxation (R 1, R 2*) des protons de l'eau se trouvant à proximité AC exogènes (à injecter dans la circulation sanguine) 5 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007 AC endogène (déoxy-Hémoglobine = constituant du sang)

IRM fonctionnelle "BOLD" BOLD = "Blood Oxygen Level Dependent" Agent de contraste endogène :

IRM fonctionnelle "BOLD" BOLD = "Blood Oxygen Level Dependent" Agent de contraste endogène : deoxy-Hb paramagnétique air + isoflurane carbogène CHC (induction chimique) [oxy-Hb] [deoxy-Hb] T 2* Réponse attendue : - vascularisation fonctionnelle (présence érythrocytes ) - hypoxie initiale Thomas et al. Magn. Reson. Med. 2003 6 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM fonctionnelle "BOLD" T 2*w GRE-IRM rapide (1 image/ 2 sec) AIR synchro. respiratoire

IRM fonctionnelle "BOLD" T 2*w GRE-IRM rapide (1 image/ 2 sec) AIR synchro. respiratoire CARBOGEN AIR signal région tumorale 1 pt = 1 image Thomas et al. Magn. Reson. Med. 2003 7 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM fonctionnelle "BOLD" information sur la microvascularisation tumorale "segmentation fonctionnelle" IRMa IRMf "BOLD" (images

IRM fonctionnelle "BOLD" information sur la microvascularisation tumorale "segmentation fonctionnelle" IRMa IRMf "BOLD" (images de différence) Thomas et al. MAGMA 2004 8 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007 "T+" = fraction tumorale avec augmentation de signal

IRM fonctionnelle "BOLD" suivi d'une thérapie anti-vasculaire par "T+" - tumeur de vessie implantée

IRM fonctionnelle "BOLD" suivi d'une thérapie anti-vasculaire par "T+" - tumeur de vessie implantée - T. par Combrétastatine A-4 -P diminution "T+" rapide (35 min) - accélération de nécrose (IRM) - ralentissement de croissance (MRI) 200 180 160 140 (% /day) 120 100 80 60 40 20 0 Control Thomas et al. , NEOPLASIA 2006 9 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007 Treated

IRMf "BOLD" en recherche clinique Réponse au carbogène de différentes tumeurs chez l'homme (Taylor

IRMf "BOLD" en recherche clinique Réponse au carbogène de différentes tumeurs chez l'homme (Taylor et al. J Magn Reson Imaging 2001, Rijpkema et al. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2002)) A l'étude: Cartographie de l'hypoxie tumorale ( > radiothérapie) (Padhani et al. Eur Radiol 2007) 10 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM dynamique avec AC exogènes ("DCE-MRI") xénogreffe tumeur du côlon bolus iv qq secondes

IRM dynamique avec AC exogènes ("DCE-MRI") xénogreffe tumeur du côlon bolus iv qq secondes agent de contraste paramagnétique à base de Gadolinium (ici Gd-DOTA ) séquence "écho de gradient" rapide pondérée T 1 (T 1 w) carte Ktrans flux sang – perméabilité 11 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

Analyses des courbes - extraction des paramètres courbe signal-temps ou R 1 -temps courbe

Analyses des courbes - extraction des paramètres courbe signal-temps ou R 1 -temps courbe 'concentration AC' -temps - données de calibration: S vs [AC] - R 1( [AC] ) = R 1 ([AC]=0) + r [AC] extraction de paramètres caractérisant la microvascularisation quantitatives (analyses par modèles pharmacocinétiques) - flux sanguin (ktrans) - perméabilité cap. - EES - […] semi-quantitatives - pente initiale - surface initiale de la courbe [AC]-temps (= IAUC ("Initial Area Under the Curve") - […] (modélisation pharmacocinétique : cf. Tofts et Kermode, Magn. Reson. Med. 1991) 12 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

perméabilité capillaire - effets de traitements anti-angiogéniques - accès aux cell. de molécules thérapeutiques

perméabilité capillaire - effets de traitements anti-angiogéniques - accès aux cell. de molécules thérapeutiques ciblées - accès aux cell. de marqueurs d'imagerie vectorisés (imagerie moléculaire) - optimisation de la méthodologie - nouveaux AC macro-moléculaires 13 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

Exemple : suivi d'un traitement Anti-VEGF (Avastine) (paramètre "cible" : perméabilité capillaire) modèle de

Exemple : suivi d'un traitement Anti-VEGF (Avastine) (paramètre "cible" : perméabilité capillaire) modèle de tumeur du sein (MDA-MB-435) - implantation chez le rat av. tr. j+9 av. tr. Gd-HP-DO 3 A AC de faible taille j+9 B 22956/1 Importance du choix de l'AC (taille, conformation) croissance tumorale: diminution de la vitesse de croissance non significative source : Preda et al. , J. Magn. Reson. Imaging, 2004 14 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007

IRM dynamique en recherche clinique Intégration dans les essais cliniques Stevenson et al. ,

IRM dynamique en recherche clinique Intégration dans les essais cliniques Stevenson et al. , J Clin Oncol 2003 : CA 4 P, Phase 1 Lee et al. , Cancer Chemother Pharmacol 2006 : PTK/ZK, Phase 1 +++ (6+21 essais, 11/2006; O'Connor et al. BJC 2007) >> Dktrans, DIAUC Évaluation de la reproductibilité et de la précision des paramètres (p. ex. ktrans ~ 30%) Roberts et al. J Magn Reson Imaging 2006 Standardisation des protocoles Evelhoch et al. Cancer Res 2005, Leach et al. BJC 2005 Relation paramètres DCE-IRM <> efficacité clinique ? (2 phase III : CCR; anti-angiogénique PTK/ZK) 16 - IRM fonctionnelle des tumeurs - A. Volk - SIAD 30/03/2007