Introduo inferncia causal Ronir Raggio Luiz IESCUFRJ Outro

Introdução à inferência causal Ronir Raggio Luiz – IESC/UFRJ

Outro título possível e equivalente Epidemiologia, Estatística e Causalidade: conceitos, desenvolvimentos e interfaces

Motivação/desafio • Seguramente, o maior desafio da pesquisa epidemiológica é a identificação de relações causais entre exposições e a ocorrência de doenças – especialmente por meio de estudos observacionais –, de modo a subsidiar ações e políticas preventivas primárias. • Inferência estatística vs. Inferência epidemiológica estimação de efeitos causais

Abro um parêntese preliminar. . . (Causalidade em epidemiologia está intimamente ligada ao conceito de confundimento, mas deve ser estendida para qualquer situação que enviese a estimação de um efeito causal: os famosos vieses de informação e seleção e ouso incluir o viés de especificação)

Estratégias/trajetória • Desenhos de estudos • Análise de dados Modelos estatísticos • Modelos causais • Modelo de Rothman (interessante para estudar interação entre causas) • • • Critérios de Hill Modelo de Greenland & Robins Modelo de respostas potenciais Diagramas causais Equações estruturais

Modelo de Greenland & Robins 1. Identifiability, exchangeability, and epidemiological confounding. Int J Epidemiol, 1986. 2. Identifiability, exchangeability and confounding revisited. Epidemiol Perspect Innov, 2009. • “Tipos” de indivíduos • Conceitos estatísticos de identificabilidade e intercambiabilidade • Conceito de confundimento

Modelo de Greenland & Robins “Tipos” de indivíduos Tipo e descrição dos indivíduos Exposição "Tratado" Controle Tipo de efeito Proporção populacional Tipo 1: Condenado a adoecer 1 1 Sem efeito p 1 Tipo 2: Suscetível 1 0 Causal p 2 Tipo 3: Suscetível 0 1 Causal (preventivo) p 3 Tipo 4: Imune à doença 0 0 Sem efeito p 4

Modelo de Greenland & Robins • Exemplo com um único indivíduo: se é observado um único indivíduo exposto que adoeceu, não é possível dizer se é do tipo 1 ou 2. • (E se não tivesse adoecido, poderia ser tipo 3 ou 4). • Não identificabilidade valores distintos de um parâmetro (causal desconhecido) podem gerar a mesma distribuição de dados observados

Modelo de Greenland & Robins • • Estendendo para 2 indivíduos: se são observados 2 indivíduos, um exposto e outro não exposto a) ambos adoecem; b) só o exposto adoece; c) só o não exposto adoece; d) nenhum adoece Exposição tem efeito? Não dá para saber. Mas com a hipótese de que os 2 indivíduos são do mesmo tipo, sim. (a) e (d) sem efeito; (b) e (c) efeito causal Dados + hipótese Identificabilidade Hipótese adicional de equivalência dos indivíduos identificabilidade Intercambiabilidade (permutabilidade) dos indivíduos se as exposições tivessem sido permutadas entre os indivíduos, o mesmo resultado seria observado

Confundimento (situação de confusão) Termo comumente usado para se referir a 3 problemas distintos 1) Tipo de “viés” em um estimador de efeito causal epidemiologia 2) Não colapsibilidade* “Prático” (operacional) 3) Impossibilidade de separação de efeito principal e do termo de interação estatística (análise de variância) *Por exemplo, em uma análise estratificada a medida de associação bruta não é igual à medida de associação ajustada pelos estratos.

Confundimento (situação de confusão) Já em 1989, Greenland* reconhecia 3 ambientes para discussão, conceituação e interpretação 1) Modelo de respostas potenciais considerado por ele o melhor. Explora a noção de ignorabilidade da designação da exposição 2) Intercambiabilidade (permutabilidade) 3) Ajuste por covariáveis Gail (1986)** *Greenland, S. (1989) Reader reactions: confounding in epidemiologic studies. **Gail, M. H. (1986) Adjusting for covariates that have the same distribution in exposed and unexposed cohorts.

Confundimento (situação de confusão) Conceitos e interpretações • • Associação espúria – antigo Diferenças inerentes nos riscos entre indivíduos expostos e nãoexpostos Confusão (mistura) do efeito da exposição com efeitos externos (extrínsecos) “Problema” de não identificabilidade de parâmetros causais; não permutabilidade entre os grupos Não-ignorabilidade na designação de tratamento (exposição) Falta de comparabilidade que se dá na população de referência (Koopman, 1997) Tríade para ser um confundidor: 1) ser fator causal para o desfecho D; 2) estar associado à exposição E; 3) não ser fator intermediário na associação entre E e D.

Modelo de Respostas Potenciais (ou Modelo de Rubin misonomia? ) • Stephen Stigler define a lei da misonomia como “nenhuma coisa em matemática leva o nome da pessoa que a descobriu” Lógica contrafatual

Modelo de Respostas Potenciais (Holland, 1986) • Elementos essenciais: a) uma população de unidades, U; b) um conjunto S={t, c} de agentes causais bem definidos para os quais cada unidade “u” de U possa ser exposta; e c) uma resposta Y, a variável dependente, que pode ser registrada para cada unidade após a exposição aos agentes causais em S. No lugar de uma única variável Y, temos um vetor Yt e Yc Efeito causal = Yt – Yc • Problema Fundamental da Inferência Causal hipóteses – homogeneidade de unidades e randomização Efeito causal médio = E(Yt) – E(Yc) Se Y é 0 ou 1 Efeito causal = P(Y=1) – P(Y=0) = Risco nos expostos – Risco nos não-expostos = Excesso de risco

Modelo de Respostas Potenciais Exemplo de dados observáveis em um estudo de 2 tratamentos (S=2) em uma população de U unidades com q covariáveis e 1 variável resposta (2 respostas potenciais) Covariáveis X Y Unidades S X 1 X 2. . . Xq Yt Yc 1 x 12. . . x 1 q t yt(1) ? 2 x 21 x 22. . . x 2 q t yt(2) ? 3 x 31 x 32. . . x 3 q c ? yc(3) : : : : u xu 1 xu 2. . . xuq c ? yc(u) : : : : U x. U 1 x. U 2. . . x. Uq t yt(U) ?

Modelo de Respostas Potenciais • Elemento adicional fundamental Mecanismo de Designação de tratamento • Pr(S=t) ou Pr(S=c) • De forma geral: Pr(S|X, Y, W), onde X= covariáveis observadas, Y={Yt, Yc} e W=Covariáveis não observadas • Mecanismo “controlado” Pr(S|X) • Mecanismo não confundido (ignorando W) Pr(S|Y, X)=Pr(S|X) • Mecanismo ignorável Pr(S|X, Y) = Pr(S|X, Ys), ou seja, dependente apenas dos dados observados

Modelo de Respostas Potenciais limitações/características iniciais • SUTVA – Hipótese de não interferência entre unidades • Apenas exposições potencialmente “manipuláveis”

Modelo de Respostas Potenciais Limitação conceitual • • • O modelo tem sido criticado basicamente porque trata Yc e Yt como se fossem variáveis exclusivamente dependentes de c e t, respectivamente, isto é, como se fossem variáveis “fixadas” no início do estudo. O efeito da exposição seria apenas no sentido de determinar quem será observado, Yt ou Yc. Exemplo: se Yt e Yc é morte, a única coisa que teria um contrafato seria a exposição. Segundo Greenland e Robins, esta fragilidade favorece as críticas, mas não tem se observado evidências na prática de que seja um problema importante. Segundo eles, isto até é bom, pois traz transparência e justificativas lógicas para os procedimentos estatísticos.

Voltando ao Modelo de Greenland & Robins - 2009 • • Segundo George Maldonado, o artigo o ajudou de 3 maneiras: 1) entendeu a essência do conceito de confundimento não pelo controle de covariáveis; 2) entendeu a lógica contrafatual (mesmo o termo não estando presente); 3) passou a “pensar” melhor sobre os estudos etiológicos Já os próprios (Greenland e Robins) dizem: 1) é uma “contribuição” pontual para um tópico em transição; 2) fornece uma definição formal para confundimento e justificativas lógicas para as intuições e interpretações tradicionalmente relacionadas ao termo; 3) fornece também bases para a distinção (não muito intuitiva) entre confundimento e colapsibilidade; e também entre não confundimento e randomização ou ignorabilidade

Voltando ao Modelo de Greenland & Robins - 2009 • Limitações apontadas pelos próprios: 1. Modelo é determinístico pode ser estendido para um modelo estocástico (parâmetros potenciais) 2. Não enfatiza a importância de limitar a discussão de causalidade a exposições não mutáveis (por exemplo: sexo)

Voltando ao Modelo de Greenland & Robins - 2009 • Com relação ao Modelo de Respostas Potenciais, Greenland e Robins reconhecem muitas identidades, fazem inclusive uma mea-culpa por ignorá-lo e dizem que ele é particularmente útil para: 1. Ajudar a entender a ideia (não intuitiva) de que randomização não garante ausência de confundimento; 2. Confundimento não corresponde à noção estatística de não-colapsibilidade

Sintetizando • Não colapsibilidade não necessariamente implica em confundimento Variável intermediaria, covariáveis não mensuradas e erros de mensuração (além do erro aleatório – dados esparsos) podem ser responsáveis. • O modelo de Greenland & Robins não trata confundimento como dependente de covariáveis, e sim da noção de permutabilidade

Sintetizando • Os conceitos estatísticos de randomização e ignorabilidade não equivalem aos conceitos de não confundimento e intercambiabilidade • No modelo de Greenland & Robins, não intercambiabilidade (e assim confundimento) se refere a situação de exposição em si (observada) e não ao mecanismo probabilístico subjacente. Ou seja, pode haver confundimento mesmo sob um mecanismo de designação completamente aleatório

Sintetizando • Pergunta: Por que randomização e ignorabilidade falham em “capturar” a hipótese de não confundimento? Porque se referem apenas ao mecanismo que gera a exposição e não ao produto (resultado) desse mecanismo!!! • Ajuste para covariáveis pode resolver, mas só para aquelas observadas. . . Análise de sensibilidade • Intervalos de confiança “dimensionam” a incerteza devido a confundimento desde que sob um mecanismo randomizado

Concluindo. . . Luiz e Struchiner, 2002 (página 58) • “A propriedade que tem o estimador considerado – no caso de se adotar um mecanismo randomizado – de ser não tendencioso não deve trazer muito conforto para um epidemiologista. O conceito estatístico de viés e o conceito epidemiológico de confundimento, embora possam ser relacionados, são bem diferentes. Viés estatístico se refere a uma média ponderada diferente de zero das estimativas dos efeitos causais, com pesos dados pela distribuição de probabilidade de tais estimativas. Confundimento é visto como uma falta de comparabilidade dos grupos considerados, sendo, portanto, uma característica de uma particular alocação. ”

Concluindo. . . O que fazer então na prática, no momento da análise dos dados? • • Estudos observacionais mais potencial para vieses: seleção, mensuração, modelos estatísticos e, fundamentalmente, falta de comparabilidade Variáveis intermediárias – “Ajustar”? Covariáveis não observadas A importância de um modelo conceitual Diagramas causais bom para reconhecer “confundidor VS. variável intermediária” Estudos experimentais ajuste para covariáveis basais que não ficaram balanceadas pela randomização? Compliance? Intention-to-threat, per protocol, etc

Concluindo. . . • Miguel Hernán et al (AJE, 2002) resumem bem a questão: “We wish to emphasize that causal inference from observational data requires prior causal assumptions or beliefs, which must be derived from subject-matter knowledge, not from statistical associations detected in the data”. Ou, equivalentemente, “We need expert knowledge to determine if we should adjust for a variable”.

Concluindo. . . Temas derivados, avanços conceituais e metodológicos, pesquisas futuras. . . • • Escore de propensão Análise de sensibilidade Modelos para estimação de efeitos diretos e indiretos (variáveis intermediárias ou mediadoras) Múltiplos confundidores e exposições Exposições tempo-dependentes (G-estimator) Variável instrumental Etc, etc

Concluindo. . . (agora é o último mesmo!) Estatística vs. Causalidade refletindo sobre a trajetória e tentando viabilizar estudos com resultados mais “sólidos” e “acreditáveis” • • Estágio 1: Modelos estatísticos via stepwise automático superado, mas infelizmente ainda presente. . . Estágio 2: Modelos estatísticos via stepwise NÃO automático (“lógica” da não-colapsibilidade) predominante, tem algum potencial, mas ainda não me parece bem entendido. . . Foco na significância estatística. . . Estágio 3: Modelos estatísticos + modelos conceituais/teóricos desafio atual, na minha opinião. . . Muito melhor. . . Estágio 4: Modelos estatísticos + modelos conceituais + reflexão cuidadosa sobre todas as possibilidades de explicações alternativas e violações de hipóteses estabelecidas a priori (importante: para ambos os modelos!) desejo e esperança. . .

Referências • • • GREENLAND S, ROBINS JM. Identifiability, exchangeability and confounding revisited. Epidemiol Perspect Innov, 4; 6: 4, 2009. GREENLAND S, ROBINS JM. Identifiability, exchangeability, and epidemiological confounding. Int J Epidemiol, 15(3): 413 -9, 1986. Citações: 154 HOLLAND, P. W. Statistics and Causal Inference. JASA, 81: 945 -970, 1986. Citações: 1074 • LUIZ, R. R. e STRUCHINER, C. J. Inferência causal em epidemiologia: o modelo de respostas potenciais. Rio de Janeiro, Editora FIOCRUZ, 2002. • KOOPMAN, J. Stratification of exposure-disease relationships upon a third variable and the assessment of joint effects. www. sph. umich. edu/epid 655/1997/lecmr 19 a. htm. • GREENLAND, S. Reader reactions: confounding in epidemiologic studies. Biometrics, 45, 1309 -1310, 1989. [Wickramaratne, P. and Holford, T. (1987). Confounding in epidemiologic studies: the adequacy of the control group as a measure of confounding. Biometrics 43 751765. ] • GAIL, M. H. Adjusting for covariates that have the same distribution in exposed and unexposed cohorts. In S. H. Moolgavkar and R. L. Prentice, editors, Modern Statistical Methods in Chronic Disease Epidemiology, pages 3– 18. Wiley, New York, 1986.

Referências adicionais, segundo os principais autores – 1/3 Sander Greenland • GREENLAND, S. Concepts of validity in epidemiological research. In: HOLLAND, W. W. , DETELS, R. e KNOX, G. (Eds. ). Oxford Textbook of Public Health. 2 ed. , Vol 2. New York, Oxford University Press, 1991. • GREENLAND, S. Randomization, Statistics, and Causal Inference. Epidemiology, 1(6): 421 -429, 1990. • GREENLAND, S. , ROBINS, J. M. , PEARL, J. Confounding and collapsibility in causal inference. Statistical Science, 14(1): 29 -46, 1999. • GREENLAND S, MORGENSTERN H. Confounding in health research. Annu Rev Public Health, 22: 189 -212, 2001. • GREENLAND S, BRUMBACK B. An overview of relations among causal modelling methods. Int J Epidemiol, 31(5): 1030 -7, 2002.

Referências adicionais, segundo os principais autores – 2/3 George Maldonado • MALDONADO G. Adjusting a relative-risk estimate for study imperfections. J Epidemiol Community Health, 62(7): 655 -63, 2008. • MALDONADO G, GREENLAND S. Estimating causal effects. Int J Epidemiol, 31(2): 422 -9, 2002. Miguel Hernán • HERNÁN MA, ROBINS JM. Estimating causal effects from epidemiological data. J Epidemiol Community Health, 60(7): 578 -86, 2006. • HERNÁN MA. A definition of causal effect for epidemiological research. J Epidemiol Community Health, 58(4): 265 -71, 2004. • HERNÁN MA, HERNÁNDEZ-DÍAZ S, WERLER MM, MITCHELL AA. Causal knowledge as a prerequisite for confounding evaluation: an application to birth defects epidemiology. Am J Epidemiol, 15; 155(2): 176 -84, 2002.

Referências adicionais, segundo os principais autores – 3/3 Donald Rubin • LITTLE RJ, RUBIN DB. Causal effects in clinical and epidemiological studies via potential outcomes: concepts and analytical approaches. Annu Rev Public Health, 21: 121 -45, 2000. • RUBIN, DB. Causal inference using potential outcomes: Design, modeling, decisions. J Am Stat Assoc, 100(469): 322 -331, 2005.

Outras referências muito interessantes (e chega!) • NEWMAN, S. C. Commonalities in the classical, collapsibility and counterfactual concepts of confounding. J Clin Epidemiol, 57: 325 -329, 2004. • FLANDERS WD. On the relationship of sufficient component cause models with potential outcome (counterfactual) models. Eur J Epidemiol, 21(12): 847 -53, 2006. • De VREESE, L. Epidemiology and causation. Medicine, Health Care and Philosophy, 12(3): 345 -353, 2009. • GATTO, N. M. , CAMPBELL, U. B. , SCHWARTZ, S. An organizational schema for epidemiologic causal effects. Epidemiology, 25: 88 -97, 2014. • HOGGATT, K. J. , GREENLAND, S. Extending organizational schema for causal effects (commentary). Epidemiology, 25: 98 -102, 2014. • WEISBERG, H. I. Bias and causation: models and judgment for valid comparisons. Wiley, 2010.