Introduction Basics of population genetics Structure of SNP

Introduction Basics of population genetics Structure of SNP data Notes on Phenotypes Tests to extract information from data Genome-wide association studies Functionality of polymorphisms Miscellaneous

Statistical Genetics 1 Introduction Graduate School of Medicine Kyoto University 2008/09/17 -25 IMS-UT Ryo Yamada

• Heredity Genes Polymorphisms Population genetics

遺伝 Heredity • 遺伝と環境 Genes and Environments • 形質の違い Phenotypic difference – 遺伝子の違い Genetic difference – 環境の違い Environmental difference • 遺伝率 Heritability – 形質の違いのうち、遺伝子の違いで説明される 割合 A fraction of phenotypic difference explained by genetic difference

• 種間の違い Inter-species heterogeneity • 種内の違い Intra-species heterogeneity

一卵性双生児・クローン Monozygotic twin, clone 「遺伝的に」「同一」Genetically identical

Intra-species variability

種間系統樹 Phylogeny 種内伝達関係 Intraspecies haplotype graph Nature Reviews Genetics 3, 380 -390 (2002); doi: 10. 1038/nrg 795 GENEALOGICAL TREES, COALESCENT THEORY AND THE ANALYSIS OF GENETIC POLYMORPHISMS 交配が行われている違いは「種内」の多様性 交配が行われえない違いは「種間」の多様性

遺伝学 Genetics 1. 遺伝子とその担体 Genes and their carrier 2. 遺伝子を伝えるという事象 Events to descend genes 3. 形質 Phenotypes

遺伝子とその担体 Genes and their carrier

ＤＮＡ上の遺伝子 DNA molecule and genes on it http: //www. microbe. org/espanol/news/human_genome. asp

染色体 Chromosomes

FISH

Central Dogma ＤＮＡ Transcription m. RNA Translation Peptide Post-translational peptide modifications Molecules

遺伝子を伝えるという事象 Events to descend genes

交叉 Crossover

交叉と組み換え Crossover and recombination • 交叉は相同染色体・相同DNA分子が取替え っこをすること Crossover is exchange of segments between homologous chromosomes • 組み換えは、交叉の結果、対立遺伝子の組 合せが変わること Recombination is the change of combination of alleles by crossover(s)

交叉→組換え Crossover→recombination • • 交叉は必ずしも組み換えを起こす とは限らない Crossover does not necessarily produce recombinants 多型マーカー間の交叉は検出でき る Crossover between polymorphic markers can be detected by production of recombinants. – 多型マーカー間に奇数回の交叉が 起きると組み換えとして検出できる Odd crossovers between markers produce recombinants – 多型マーカー間に偶数回の交叉が 起きると検出できない Even crossovers between markers do not produce recombinants

交叉→組換え Crossover→recombination • 交叉は距離の長いマーカー間では起きやすく、短い区間では起きに くい Crossovers occur more often between markers in longer distance than shorter • １回の減数分裂あたり平均して１回の交叉が起きる長さを １モルガ ン(M)とする One Morgan(M) is the unit of distance where one crossover occurs per one meiosis in average. • 大きな染色体では平均１回以上の交叉が起きる Longer chromosomes will have one or more crossovers per meiosis • 卵子と精子で交叉の起きやすさには差がある Frequencies of crossovers in eggs and sperms are different • DNA分子の場所により、交叉の起きやすさには違いがある Frequency of crossover varies along chromosomes • ヒトでは、男女・ゲノム全体での平均が1. 22 c. M/Mb One Mb is 1. 22 c. M in average • ヒトゲノム 30億塩基対(3000 Mb) 36. 6 crossovers per cell in human – 3000 Mb ->36. 6 交叉/1減数分裂 – 1. 22 x 10 -2 x 3000 = 36. 6

変異・多型 Mutation, polymorphism

ヒトゲノムサイズ Human Genome 1 10 102 103 104 105 106 107 108 109 Sub-microscopic variants Microscopic variants Structural variants SNP ♂♀ 置換型多型(Substitution) 挿入欠失型(Insertion/Deletion) リピート型(Repeat) CNV 向きの多型(逆位)(Inverstion) 位置の多型(転座)(Translocation) 1010

Other polymorphisms SNPs Jennifer L. Freeman et al. Genome Res. 2006; 16: 949 -961 CNVs

SNPとは • Single Nucleotide Polymorphism(１塩基多型) • 最も高密度に分布する遺伝子多型(Most dense polymorphisms) – ゲノムワイドに約100 -1000塩基対に 1個の 密度で分布(Every 100 -1000 bases) • タイピングが容易(Easily genotyped) – 大量・高速タイピングに適する(High-throughput typing is possible)

変異 Mutation • • 体細胞変異と生殖細胞変異 Somatic mutation and gametic mutation １受精卵あたり、数個の突然変異 Several mutations per one fertilized egg

• 1 mutation per 1 individual • ２０億人： 10億ペア, 2 billion individuals, 1 billion pairs • １世代で 2０億変異/30億塩基対, 2 billion mutations per 1 generation per 3 billion base pairs • 1/3=1 -(2/3)^1, 4/9=1 -(2/3)^2, 19/27=1(2/3)^3, . . , ? ? • Too many mutations throughout the genome? ? ?

遺伝的浮動 Genetic drift

ヒトゲノムの多様性 DNA配列はどのくらい違うか Genomic heterogeneity How different two chromosomes? 母 由来染色体 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 父 由来染色体 2本のゲノムの違いは、平均1000塩基に 1箇所の違い(Two chromosomes are different every 1000 bases in average) ゲノム全長では 30億塩基対中に、約300万箇所の違い (3 million difference in the genome)

構造多型 Structural variants