Introduccin Dominio Implicados en proliferacin transmembrana quesupervivencia separa

Introducción • • Dominio Implicados en proliferación, transmembrana quesupervivencia, separa una diferenciación y migración celularde una intracelular con región extracelular • actividad 20 subfamilias. tirosina kinasa. Variabilidad en la región extracelular Alta conservación entre las diferentes subfamilias

Estructura • Activación a través de la unión del ligando, ligando normalmente son factores de crecimiento. • Pueden formar dímeros homólogos o heterodímeros dependiendo de la subfamilia de la que se Sitio de unión a ATP trate. ext int Fosforila residuos de Tirosina Esta tirosina forma parte de proteínas del citoplasma o adherdas al receptor. También puede fosforilar Tyr del receptor adyacente transfosforilación

Transducción Ligando GTP Actividad Tyr kinasa GF Induce o estabiliza la dimerización Cambio conformacional p Ras SOS GRB 2 MAPKKK STAT MAPKK MAPK Transcripción génica Proliferación celular JAK PI 3 K PIP p PKB IP 3 p Ca 2+ p TOR Bcl-2 S 6 DAG PLC p Cyclina D 1 ei. F 4 E Apoptosis, síntesis risobomal, traducción proteica y afectación del ciclo celular

Alteraciones en los RTKs que conllevan a la oncogénesis: 1. Mutaciones 2. Sobreexpresión 3. Fallo en la inactivación de la señal 4. Alteraciones en los transductores 5. Transactivación

1. Mutaciones Es el mecanismo predominante. Puede estar producido por Deleciones, Modificaciones de bases o Realineaciones cromosómicas. Sitio de unión del ligando Dominio transmembrana Dominio catalítico

2. Sobreexpresión Provocado por amplificación o por desregulación de la transcripción o de la traducción. La sobreexpresión puede conllevar a la activación de un potente mecanismo oncogénico: bucles paracrinos o autocrinos de factores de crecimiento.

3. Inactivación de la señal Un fallo en la desactivación de los RTKs también puede ser la causa de la oncogénesis. Ubiquitinación

3. Inactivación de la señal

3. Inactivación de la señal

3. Inactivación de la señal ma pri Endoso mario

3. Inactivación de la señal Endosoma lisosoma Cuerpo multivesicular

3. Inactivación de la señal

4. Transductores El fallo puede no estar propiamente en el RTK sino en uno de los transductores: Ras GTPasas, PI 3 K o PKB identificados como protooncogenes. RTK Cadherina beta-catenina libre Expresión de genes

5. Transactivación La activación de algunos RTKs puede deberse a la acción de otros receptores de la célula como los GPCRs. EGFR GPCR Proliferación (fase G 1 fase S)

Tratamientos y diferentes estrategias • Anticuerpos monoclonales: monoclonales Más eficaz. Reconocen el dominio extracelular. Impiden la unión ligando-receptor favoreciendo la internalización. – Ejemplo: anti-HER 2 (trastuzumab/Herceptina) y Anti-VEGF

Tratamientos y diferentes estrategias • TKI: Inhibidores Tyr kinasa Bloqueo del sitio de unión a ATP • Inmunotoxinas recombinantes • RNAi que impiden la expresión de los receptores alterados