Introduccin al metaanlisis o la Medicina Basada en

Introducción al meta-análisis (o la Medicina Basada en la Evidencia) Javier Burguillo Facultad de Farmacia Universidad de Salamanca Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Riesgo de hepatotoxicidad con uso continuado de paracetamol en dolor columna y osteoartritis cadera y rodilla OR combinada = 4. 3 (2. 1 a 8. 7) p < 0. 001 Significativo Machado et al. (2015). Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis. BMJ 350 page 1225. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

¿El Chocolate negro baja la tensión en hipertensos? DM = - 5. 0 (- 8. 0 a 2. 0) p < 0. 01 Significativo Ried et al. (2010). Does chocolate reduce Blood preasure? A Meta-analysis. BMC medicine 8 (1) page 1. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

¿Bajará el chocolate negro la tensión en normotensos? DM = - 1. 74 (- 3. 66 a 0. 18) p > 0. 05 No significativo Ried et al. (2010). Does chocolate reduce Blood preasure? A Meta-analysis. BMC medicine 8 (1) page 1. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Estreptokinasa en infarto de miocardio Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Mortality odds ratios of using streptokinase versus placebo in infarction Meta-Análisis clásico Meta-Análisis acumulativo • Si se hubiera realizado un meta-análisis en 1977 se habría concluido en ese año la eficacia de la estreptoquinasa, pero el meta-análisis no era reconocido en esa época. • Se siguieron haciendo ensayos clínicos con un total de 32. 660 Promedio pacientes, un 50% siendo asignados a placebo, observándose (1977) 414 más muertes en placebo que en los tratados con estriptokinasa. No sólo algunas de estas muertes en placebo podrían haber sido evitadas, más importante aún es que la estreptokinase se hubiera convertido en el protocolo de tratamiento a partir de entonces y muchas muertes podrían haber sido evitadas en el mundo. Promedio Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Tipos de revisiones bibliográficas • Revisiones narrativas: Un experto lee las publicaciones sobre un tema, resume los hallazgos y llega a una conclusión. - Tienen algo de subjetivas y son cualitativas. • Revisiones sistemáticas: Existen reglas transparentes para buscar “todas” las publicaciones y criterios de inclusión y exclusión. a) Cualitativas: Los resultados se presentan de forma descriptiva, sin análisis estadístico porque éste no resulta apropiado. b) Revisiones sistemáticas con meta-análisis: Los datos META-ANÁLISIS de los estudios individuales se combinan cuantitativamente por métodos estadísticos y se obtiene un valor “promedio” del efecto clínico analizado. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

¿Por qué los meta-análisis se están haciendo tan importantes? • Los usan médicos y farmacéuticos para mantenerse al día ante la imposibilidad de leer todos los estudios que se publican. • Los organismos de financiación los valoran como parte de los proyectos, para asegurarse de que la investigación está justificada. • Los sistemas de salud basan sus guías clínicas en los meta-análisis y revisiones sistemáticas (Medicina Basada en la Evidencia (MBE)). Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Medicina basada en la evidencia Movimiento MBE Cristaliza en los años 90 Intenta expresar los beneficios clínicos de los tratamientos usando métodos estadísticos • Bases de datos Revisiones sistemáticas con meta-análisis • Cochrane Library Estudios clínicos aleatorizados • Biblioteca Cochrane Plus • TRIP data base • CRD (Center for Review and disemination) Estudios de cohortes Estudios de y controles • Revistas casos Estudios de series de casos • EBM journal (BMJ) • Best evidence topics • Guías clínicas • Clinical. Evidence (BMJ) Editoriales, Opiniones… Introducción al Meta-Análisis • Clinical. Guide (Ovid) Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

¿Por qué ese interés en combinar los ensayos clínicos? n=200 RR=0. 7 s=0. 8 n=400 RR=1. 6 s=0. 5 n=800 RR = 2. 3 s=0. 2 O T EN M s ) A o D S I c L IS i e N t E n U í n D ÁL l F e c m N yos ca A ti 0 TA 1 s 2 a s 0 1 2 í RR RR E n RR d e sta M Fármaco/Placebo r a di os e e l m o o Lo ideal sería combinar los n 3 d r P ( erá estudios usando pesos d más RRpromedio= 1. 7 ( 1. 5 a 2. 1 ) estadísticos que dieran n o influencia a los p más precisos (menor desviación estándar) 0 1 2 ¡Más riesgo en fármaco que en placebo (MBE)! RR Fármaco/Placebo Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapas de un meta-análisis 1) Formular la pregunta clínica de los 2 tratamientos a comparar y fijar cómo se va a medir el resultado (RR, Odds Ratio, diferencia de medias…) 2) Hacer la búsqueda bibliográfica de las publicaciones 3) Decidir los criterios de inclusión/exclusión de las publicaciones 4)Extraer datos en Excel evaluando la calidad de las publicaciones (ej: “Jadad score”) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapas de un meta-análisis 5) Hacer un análisis de la homogeneidad de los estudios seleccionados (Tests Q e I 2) 6) Decidir el método estadístico a emplear para combinar los resultados (“efecto fijo”, “efectos aleatorios”, “subgrupos”) 7) Sacar las conclusiones clínicas (Medicina Basada en la Evidencia) 8) Analizar un posible sesgo de publicación y hacer un análisis de sensibilidad del resultado Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapa 1): Formular la pregunta clínica y fijar cómo se va a medir el resultado • ¿Es más eficaz el praziquantel frente a la oxamniquina en el tratamiento de la esquistosomiasis? (El resultado se medirá como cura parasitológica “si” o “no”) (¡variable dicotómica!) • ¿Es más eficaz pioglitazona que metformina en diabetes tipo 2? (El resultado se medirá en base a la glucosa en ayunas: como diferencia de medias) (¡variable continua!) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

¿Cómo se miden resultados dicotómicos? Tabla de contingencia de 2 x 2 Fallecidos Tratamiento SI NO Fármaco A a b Placebo c d Riesgo relativo fármaco a placebo: Odds ratio Farmaco a Placebo: Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

¿Cómo se miden resultados en var. continua? Por ejemplo: glucosa en ayunas en diabéticos tipo 2 Tratamiento Nº sujetos Pioglitazona n 1 Metformina n 2 Efecto Media Desviación estándar Diferencia de medias: Diferencia de medias estandarizada: Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapa 2): Hacer la búsqueda bibliográfica • Elegir las bases de datos adecuadas • Definir bien las “palabras claves” de la pregunta y combinar las palabras clave correctamente (AND, OR, NOT) • Usar filtros adecuados para encontrar un número de citas más ajustado Human, All child (0 -18 years), Adults • Finalmente usar el filtro clinical trials para encontrar cuantos ensayos clínicos hay de nuestra pregunta. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Elegir las bases de datos adecuadas Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Ejemplo: ¿Es más eficaz el Praziquantel que la Oxamniquina en esquistosomiasis? Luis Pérez del Villar Moro y María Rincón Díaz Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Búsqueda bibliográfica de este ejemplo usando palabras clave y filtros adecuados Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Gestores de citas bibliográficas (Programas Ref. Works, End. Note, Pro. Cite…) REFERENCES Able. Bits (2008) Add-in tools for excel. WWW document. URL: http: //www. ablebits. com/about-us. php. ASTERIAS (2008) Applications for the analysis of genomic data. WWW document. URL: http: //asterias. bioinfo. cnio. es/. Bardsley, W. G. (2009) SIMFIT statistical package. university of manchester (U. K. ). WWW document. URL: http: //www. simfit. man. ac. uk. Bax, L. , Yu, L. M. , Ikeda, N. & Moons, K. G. (2007) A systematic comparison of software dedicated to metaanalysis of causal studies. BMC Medical Research Methodology, 7, 40. Benjamini, Y. & Hochberg, Y. (1995) Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple testing. J. R. Statis. Soc. B. 57, 289 -300. Breitling, R. & Herzyk, P. (2005) Rank-based methods as a non-parametric alternative of the T-statistic for the analysis of biological microarray data. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 3, 1171 -1189. Breitling, R. , Armengaud, P. , Amtmann, A. & Herzyk, P. (2004) Rank products: A simple, yet powerful, new method to detect differentially regulated genes in replicated microarray experiments. FEBS Letters, 573, 8392. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapa 3): Decidir los criterios de inclusión/exclusión de los estudios Inclusión: a) Población (adultos en zonas endémicas de esquistosomasis) b) Tipo de tratamiento (Praziquantel vs. Oxamniquina) c) Periodo de seguimiento (3 -6 meses) e) Ensayos aleatorizados, doble ciego f) Idioma de los estudios (sin restricciones) Exclusión: a) Tamaño de muestra < 20 b) Zonas geográficas de bajo riesgo Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Diagrama con estudios incluidos/excluidos en el meta-análisis 50 estudios potencialmente relevantes han sido identificados y explorados. 37 recuperados para una revisión más detallada 9 estudios incluidos. 1 excluido por ser estudio a largo plazo. 2 excluidos por ser estudios con datos no combinables Introducción al Meta-Análisis 13 excluidos. (Se comparaban otras opciones de tratamiento) 28 excluidos: Sólo existía el “abstract” (19) Otras técnicas de diagnóstico (2) Comparaban otros factores como la nutrición (2) No estudio comparativo (5) 6 estudios fueron sometidos a tratamiento estadístico Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Evaluación de la calidad de los estudios (Escala de Jadad) 1) ¿El estudio se describe como aleatorizado? Sí= 1 punto; No= 0 puntos. 2) ¿Se describe el método utilizado para generar la secuencia de aleatorización? Sí= 1 punto; No= 0 puntos; el método es inadecuado= -1 punto. 3)¿El estudio se describe como doble ciego? Sí= 1 punto; No= 0 puntos. 4)¿Se describe el método de enmascaramiento (tipo de ciego) ? Sí= 1 punto; No= 0 puntos; el método es inadecuado= -1 punto. 5)¿Hay una descripción de los abandonos? Sí= 1 punto; No= 0 puntos. http: //es. wikipedia. org/wiki/Escala_de_Jadad Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapa 4): Extraer datos usando un protocolo Estudio Localizaci Número de pacientes ón De Jonge Sudan central, Gezira. M. L. A. Ferrari, Brazil, Minas Gerais. Gryseels Burundi, Foekje F. Stelma Polderman Población Calidad Intensidad de de los estudios transmisión. PZQ OXM PBO 40 47 21 Varones de 6 a 11 años Alta (Jadad score) 36 34 36 Pacientes de 18 -65 años Alta, 4 96 95 ------ Niños y adultos infectados. Alta 3 Norte de Senegal. 66 72 ------ Pacientes de entre 5 y Extremadamente 2 alta intensidad 75 años con o sin Rep. Dem. Del Congo. 95 205 119 Zwingerberger Noreste de Brasil 18 26 ----- da Silva 46 ------- Rep. Dem. Del Congo. Introducción al Meta-Análisis 48 tratamiento previo. Niños y adultos infectados. Pacientes de 10 a 62 años infectados. Pacientes mayores de 14 años de infección 3 Alta 4 Alta 3 2 Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Programas para hacer meta-análisis Rev. Man SIMFIT Introducción al Meta-Análisis CMA (R) Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Notación matemática genérica válida para todos los meta-análisis y (es el efecto medido (RR, OR, DME)) Para RR, OR los cálculos se hacen con Ln(y), para DM y DME se hacen con valores originales yi (es el efecto para estudio “i”) Wi (es el peso estadístico de cada estudio) yp (es el efecto “promedio” o combinado obtenido ponderando todos los estudios con los pesos estadísticos (Wi )) La notación es la misma independientemente de si “y” es dicotómica (RR) o continua (DM) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapa 5): Análisis de heterogeneidad de los estudios Inspección gráfica de la dispersión de los estudios 0. 25 0. 5 Heterogéneos Homogéneos 1 2 4 0. 25 Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3 Estudio 1 Estudio 4 Estudio 5 Estudio 6 Estudio 7 Estudio 8 Estudio 9 Estudio 10 A favor del tratamiento OR control Introducción al Meta-Análisis 0. 5 A favor del tratamiento 1 OR 2 A favor del control Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019) 4

Tests estadísticos de heterogeneidad Test Q k = nº de estudios Donde Test I 2 25% heterogeneidad baja 50% heterogeneidad moderada 75% heterogeneidad alta Si no hay heterogeneidad se hace un meta-análisis clásico de “efecto fijo” ¿Si la heterogeneidad es significativa? üAbandonar la combinación numérica de los estudios Introducción al Meta-Análisis üCombinar todos los estudios bajo la hipótesis estadística de “efectos aleatorios” üSeparar los estudios en subgrupos y hacer meta- análisis en cada subgrupo Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Hipótesis de efecto fijo y de efectos aleatorios Efecto fijo Efectos aleatorios Europeos Asiáticos. Africanos…etc • Los estudios seleccionan sujetos “al azar” de • Se asume que todos los estudios proceden de la poblaciones origen ligeramente diferentes donde el misma población origen con sujetos “al azar” y en todos subyace el mismo tamaño del efecto verdadero varía de un estudio a otro. • Se trata de estimar un tamaño del efecto promedio (ej. • Hay un solo efecto promedio que estimar (ej. OR) como una media de los distintos efectos que sería común (“fijo”) para todos los estudios. Se verdaderos de los estudios. Hay que considerar tanto considera sólo variabilidad dentro-estudios como entre-estudios. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Comparación gráfica de variabilidades con hipótesis de “efecto fijo” y “efectos aleatorios” Efecto fijo Efectos aleatorios Variabilidad intraestudios d 1 Variabilidad dentro-estudios Q 2 d 2 Q 3 d 3 Tamaño del efecto verdadero Variabilidad entre-estudios e 1 Q 1 Promedio de los efectos verdaderos Basado en Borestein et al 2009 (Ed. Wiley) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Un par de minutos de Estadística ¿Cómo se hacen los cálculos para datos dicotómicos bajo la hipótesis de efecto fijo? Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Otro ejemplo: ensayos clínicos con parches de nicotina vs. placebo Tests de heterogeneidad: Test Q: p = 0. 15 I 2 = 31 % Introducción al Meta-Análisis Hay homogeneidad entre los estudios: Se puede hacer meta-análisis bajo hipótesis de efecto fijo y pesos por inverso de la varianza Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Como los resultados son dicotómicos el ordenador hace los cálculos con Ln (odds ratio) de todos los estudios Estudio Abelin 1989 a, b OR 1. 64 …. Ln(OR) (yi) Desv. Estand. de Ln(OR) (si) Peso estadístico 0. 494 0. 416 5. 78 …. …. (wi = 1/(si)2) Campbell 1996 1. 58 0. 459 0. 348 8. 24 Paoletti 1996 4. 35 1. 47 0. 548 3. 33 Desv. Estand. de Ln(OR) Introducción al Meta-Análisis Peso estadístico Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Luego se combinan los Ln(odds ratio) de todos los estudios para estimar el efecto promedio Cálculo del efecto promedio (o combinado) : (promedio) (Standard error del promedio) Para parches: Se deshacen los logaritmos (MBE) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Significancia del valor promedio según el test z Una vez estimado el efecto promedio Y se aplica el test estadístico “z” a estos valores para ver la significancia del dato promedio: Con los ensayos disponibles hasta la fecha parece que los parches de nicotina si son eficaces para abandonar el tabaquismo Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Por último: Forest-Plot de Parches de Nicotina 32. 4 % Meta-Análisis: Promediar ponderando los estudios con pesos estadísticos Significativo Alain Li Wan Po (1998) Statistics for pharmacists. Blackwell Science Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

¿Cómo se hacen los cálculos para datos dicotómicos bajo la hipótesis de efectos aleatorios? Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Volvamos al ejemplo de Cura parasitológica de Praziquantel frente a Oxamniquina en esquistosomiasis Prazicuantel Estudio Oxamniquina Curados SI Curados NO 31 9 26 21 Ferrari 2002 26 Tests de heterogeneidad: 0 28 3 Stelma 2002 Test Q: p<0. 001 24 42 Se debe 57 hacer meta-15 De Jonge 2001 análisis bajo hipótesis 82 aleatorios 13 de efectos Grysseels Test I 2 2003 = 88 % 87 9 Polderman 2005 66 29 82 123 Zwingen 2007 17 1 24 2 da Silva 2008 38 10 39 7 (Hay heterogeneidad) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Cálculos para datos dicotómicos bajo “efectos aleatorios” Cuando hay heterogeneidad entre los estudios: 1) Hay variabilidad “dentro”-estudios por error de muestreo 2) Hay variabilidad “entre”-estudios por otras circunstancias Hay que minimizar ambos tipos de variabilidad: ¡Varianza dentro-estudios! ¡Varianza entre-estudios! Tau cuadrado Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Estudios dicotómicos bajo “efectos aleatorios” a) Cálculo de t 2 Método de Der. Simonian and Laird 1986: Donde: b) Cálculo del efecto promedio o combinado Se calcularía de modo análogo a lo visto para efectos fijos: El asterico denota “bajo efectos aleatorios” Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Forest Plot de Praziquantel-Oxamniquina No significativo Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapa 7): Sacar conclusiones clínicamente relevantes Praziquantel vs. Oxamniquina 1) El análisis de heterogeneidad confirma que los estudios publicados son heterogéneos (Test Q (p < 0. 001), I 2 = 88%). 2) Por tanto se combinan los estudios bajo la hipótesis de efectos aleatorios, siendo la ORp de 1. 27 (0. 43 a 3. 83). El praziquantel parece ser un poco más eficaz que la oxamniquina, pero los estudios disponibles hasta la fecha no lo sancionan estadísticamente (p >> 0. 05). Se recomienda aumentar el número de ensayos clínicos. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

¿Y cuando los resultados son de variable continua? Con hipótesis de efecto fijo Se utilizan las mismas expresiones generales de antes: pero ahora el efecto y el peso en cada estudio se calcula como: Diferencia entre medias Desviación estándar de las diferencias Con hipótesis de efectos aleatorios (Según la expresión ya vista) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapa 8) Análisis de sesgo de publicación Desviación estándar Funnel plot Vacío Ln OR Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapa 8) Análisis de sesgo de publicación SND (Standard normal deviation) Test de asimetría de Egger Recta de regresión SNDi (Standard normal deviation) (Effect size: Ln. RR, DM …) 4 2 0 2 4 -2 6 Si p < 0. 05 (No sesgo) High Serum Tumor Necrosis Factor-Alpha Levels in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis Lingling Gao, Yang Gu, Xianghua Yin Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapa 8) Análisis del sesgo publicación (Algoritmo de “Trim and Fill”) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Etapa 8) Análisis de sensibilidad del meta-análisis (Suprimir estudios y ver desplazamiento del valor combinado) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Vimos que si la heterogeneidad era significativa üAbandonar la combinación numérica de los estudios üCombinar todos los estudios bajo la hipótesis estadística de “efectos aleatorios” üSeparar los estudios en subgrupos y hacer meta- análisis en cada subgrupo Por ejemplo: hay distintas dosis fármaco • Ya no se hace un meta-análisis conjunto de efectos aleatorios sino que se hace un meta-análisis clásico para cada subgrupo. • Cada subgrupo a su vez se puede analizar por “efecto fijo” o “efectos aleatorios”, según proceda. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Ejemplo de Análisis por subgrupos Diferencia de medias Subgrupo A de estudios (dosis 5 mg) Efectos aleatorios t 2 A Promedio A Subgrupo B de estudios (dosis 1 mg) Efectos aleatorios t 2 B t 2 mezclada Promedio B Combinados todos estudios mezclada Adaptado de Erasmus Research Institute of Management http: //www. erim. eur. nl/research-support/meta-essentials/user-manual/work-with-the-workbooks/subgroup-analysis-sheet/ Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Análisis por subgrupos: ¿Tiene el mismo efecto el subgrupo A que el B? Hay que comparar el efecto combinado del subgrupo A con el del subgrupo B: Diferencia de medias Método del “Test Z” Promedio A Promedio B Si p < 0. 05 (Significativo) p-valor (2 colas) = Si p > 0. 05 (No Significativo) Adaptado de Erasmus Research Institute of Management http: //www. erim. eur. nl/research-support/meta-essentials/user-manual/work-with-the-workbooks/subgroup-analysis-sheet/ Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Meta-análisis Avanzados - Meta-regresión - Meta-análisis en red (Networking meta-análisis) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Meta-regresion Estudios de vacunación BCG contra tuberculosis Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Forest plot de RR de vacunación Tuberculosis (Efecto fijo) Climas fríos Climas cálidos Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Regresión con pesos estadísticos de ln. RR frente a la latitud como variable explicativa (1/2) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Regresión con pesos estadísticos de ln. RR frente a la latitud como variable explicativa (2/2) ln (Riesgo Relativo) p-value de la pendiente es < 0. 05, luego la latitud es significativamente explicativa de las diferencias observadas en los Riesgo Relativos Con 2 variables explicativas a la vez hacen falta bastantes estudios normalmente no disponibles. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Networking Meta-analysis Ejemplo: Familia de fármacos antihipertensivos con estudios con comparaciones directas Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Red de comparaciones directas con antihipertensivos Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Networking Meta-analysis: Predicción estadística de comparaciones faltantes Método frecuentista: Adjusted Indirect treatment comparison (ITC o Bucher ITC analyses) Comparador común A A A Comparación directa (5 estudios) B Comparación directa (4 estudios) C Comparación indirecta Meta-análisis clásico Meta-análisis en red Comparación directa (5 estudios) B Comparación directa (3 estudios) Comparació n directa (4 estudios) C Comparación directa e indirecta (mixta) Meta-análisis en red Otros métodos: Métodos Bayesianos con Markof Chain Montecarlo simulations Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Las comparaciones directas e indirectas se muestran en tablas Ranking Introducción al Meta-Análisis Probabilidad mejor-peor Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Críticas al Meta-análisis (detractores) • Un “número” promedio no puede resumir una pregunta clínica, porque los pacientes y tratamientos de los estudios combinados pueden ser ligeramente diferentes. • Los estudios incluidos en el meta-análisis podrían estar sesgados por el llamado “sesgo de publicación” (varios ensayos negativos duermen en el cajón). • El meta-análisis puede haber incluido estudios de baja calidad o puede haber ignorado estudios importantes. • El meta-análisis puede estar en desacuerdo con algunos ensayos aleatorizados con gran tamaño de muestra. Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

“El meta-análisis debería arrojar luz acerca del porque los ensayos clínicos difieren entre si, elevar los estándares de la investigación (. . . ) y dar al médico una visión objetiva de la literatura sin que ella esté afectada por las lentes, a veces distorsionadas, de la experiencia individual y las preferencias personales, lo cual podría afectar a una revisión menos estructurada” Steven Goodman, Editorial of Annals of Internal Medicine (1991) Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Muchas Gracias Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)