INTRATHECAL MIDAZOLAM IN THERAPY OF CHRONIC BACK PAIN

INTRATHECAL MIDAZOLAM IN THERAPY OF CHRONIC BACK PAIN Jan Procházka Central Intensive Care Unit Neurosurgical Pain Relief Service KZ a. s. , Masaryk Hospital Ústí n. L.

PROČ SPINÁLNÍ ANALGEZIE? • Doplnění terapie pacientů s: – – • • nedostatečným účinkem PO, IV, IM aplikovanými analgetiky neuropatickou bolestí Poprvé Yaksh (1976) - morfin u krys dle FDA schválený morfin a ziconotide – – M. ne vždy dostatečný, četné adverse effects Z. ekonomicky značně náročný

ÚČINKY INTRATÉKÁLNÍ ANALGEZIE Spinální aktivita více vazebných míst (přímo v cílové tkáni) menší nutné dávky (řád až 100 -1000 x) větší analgetický efekt ovlivnění spinálních reflexů dermatomální efekt Supraspinální aktivita (viz dále)

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY IT ANALGEZIE Supraspinální aktivita adverse effect (úroveň vědomí, útlum dýchání, nauzea, zvracení) při proniknutí do komor Riziko neurotoxicity histologicky definovaná (změny HEB, změny p. H likvoru, demyelinizace, degenerace cytoplasmy) klinicky definovaná (neurologický deficit)

INTRATÉKÁLNÍ APLIKACE MIDAZOLAMU Ve vodě rozpustný midazolam, preservative-free Neuromodulační metoda Využití neuronální plasticity Působení na spinálních receptorech GABAA Inhibiční neurotransmiter na synapsi M. ovlivňuje přenos akčního potenciálu na synaptické junkci mezi neurony – prodlužuje dobu otevření synaptického kanálu GABAA Laboratorní pokusy: od roku 1983 (Niv et al, BJA) Klinické zkušenosti: od roku 1992 (Serrao et al, Pain) Zkušenosti NCH MNUL: od roku 1995

GABAA RECEPTOR Belleli, Lambert: Natur Rev Neurosci 2005

SPINÁLNÍ NEUROMODULACE Inhibiční působení GABAA receptoru Agonisté – benzodiazepiny Nutné vlastnosti: Vysoká koncentrace v místě receptoru (biodostupnost) Aplikace přímo do kompartmentu CNS Čistý agonista Rozpustnost ve vodě Bez neurotoxicity, dostupný přípravek bez aditiv Tyto vlastnosti splňuje: MIDAZOLAM

KLINICKÉ APLIKACE Low back pain – IT (Serrao et al. , Pain 1992) Po abdominální chirurgii – ED + bupi (Nishiyama et al. , Eur J Anesthesiol 1995) Po herniotomii u dětí – Kaud + bupi (Naguib et al. , Can J Anaesth 1995) Po Sect. Caesarea – IT + Bupi ± opioid (Valentine et al. , Eur J Anaesth 1996) Neuropat. a muskuloskeletální bolest – IT inf (Borg et al. , Clin J Pain 1996) Po urogenitálních operacích u dětí – Kaud + bupi + Mo (Gülec et al. , Eur J Anesthesiol 1998) Po gastrektomii a cholecystektomii – ED + bupi (Nishiyama et al. , Acta Anesthesiol Scand 1999) Po artroskopii kolene – ED + bupi (Batra et al. , Int J Clin Pharmac Therap 1999) Low Back Pain – IT (Procházka, Praktický lékař 1998, Bolest 2000, 2001) Nádorová bolest – IT (Procházka, Bolest 1999) Zkušenosti ITM za 12 let (Procházka, Bolest 2008) 15 let IT midazolamu – 500 aplikací LBP+FBSS (Pain Medicine 2011)

PROF. COLIN S. GOODCHILD Monash Medical Centre, Victoria, Australia

SOUBOR Období >16 let Od 12/1995 do 3/2012 1. aplikace – FBSS: 17. 12. 1995 Celkem: 630 aplikací Vertebrogenní bolesti (FBSS, ch. LBP) – 554 aplikací 14 pacientů: aplikací) ≥ 10 aplikací (maximum 38

DEMOGRAFICKÉ ÚDAJE – POHLAVÍ Male (pts. ) Female (pts. ) 58 72 252 302 Male (admin. ) Female (admin. )

DEMOGRAFICKÉ ÚDAJE – VĚK Věk: 28 až 86 let (ø 50, 2 roku) 120 100 47 80 73 27 60 43 40 67 55 16 40 20 0 F M 70 2 2 <30 12 6 31 -35 22 19 36 -40 41 -45 46 -50 51 -55 56 -60 24 2 15 61 -65 66 -70 10 2 71+

DEMOGRAFICKÉ ÚDAJE – DIAGNÓZY 87 FBSS LBP 467

DEMOGRAFICKÉ ÚDAJE – DÁVKA 83 165 2 mg 3 mg 4 mg 145 5 mg 161

APLIKACE Vleže na boku Po místním znecitlivění 1% trimecainem Spinální jehla 25 G (původně 22 G) Prostor L 2/3, L 3/4, L 4/5 Ambulantní výkon Single-shot Po 3 -4 hodinách dimise

ADMINISTRATION

POTŘEBY PRO APLIKACI • • • Spinální jehla 25 G Stříkačka 2 ml Stříkačka 10 ml 3 jehly Sterilní rouška Rukavice • • Midazolam 5 mg Mesocain 1% G 5% / F 1/1 100 ml Infuse, set, kanyla

VÝSLEDKY 100 92 62% efekt 1 měsíc a déle 90 11. 4% bez účinku 80 70 63 63 57 60 54 50 40 31 49 6% není známo 33 28 30 22 20 17 15 9 10 12 9 on th s 3 m on th s 4 m on th s 5 m on th s 6 m on th 7 s 8 m on th 9 s 12 m on th s >1 ye ar no tk no w n 2 m ee ks 56 w ee ks w 4 ee ks 3 w ee ks w k 2 ee w 1 W /O 0

ALGORITMUS INTERVENCÍ

KROKY ALGORITMU

KOMPLIKACE (n 30%) Přechodné subjektivní zhoršení (několik dnů) (n 6%) PDPH (n<3%) Nauzea (n<3%) Urtika (n<1%) Technické obtíže Spavost

DISKUZE Jiné indikace: řádově dny (postačuje) dny až týdny až měsíce Vertebrogenní bolest (VAS, FBSS): Přibližně Gaussovo rozložení Pooperační bolest: Nádorová bolest: Neuropatická bolest: 62% = 4 týdny a déle Od několika dnů až po několik let Vrchol 1 až 3 měsíce Bez účinku (celkem): Informace nedostupná (celkem): Bez klinických známek neurotoxicity Bez retence moči, bez pruritu cca 12% cca 6%

POLYANALGESIC CONSENSUS 2007 Pro kontinuální intratékální infuzi • Cohort study: 2 mg bez neurotoxicity (Tucker et al: Anesth Analg 2004)

VÝHODY INTRATÉKÁLNÍHO MIDAZOLAMU Jednorázová aplikace Odpadá péče o katétry a schvalování pump ZP Ambulantní výkon Opakování podle efektu Cena 1 amp. midazolamu, 1 amp. mesocainu, 100 ml FR 1 spinální jehla 25 G, stříkačky 10 + 2 ml, jehly Rukavice, rouška, tampony, desinfekce

ZÁVĚR Analgetický efekt dlouhodobě známý Prokázaný laboratorně i klinicky 16 let zkušeností: slibný efekt pro použití jako ko-analgetikum podle stupnice WHO Minimum nežádoucích účinků Ekonomická nenáročnost (single-shot, ambulantní výkon) Off-label

DĚKUJI ZA POZORNOST

INTRATHECAL ADMINISTRATION OF MIDAZOLAM „ITM“ Neuromodulation method Spinal GABA receptors Single-shot administration No pumps, catheters, etc. Since 12/1995 Prof. Colin S. Goodchild Monash Univ. Melbourne (AUS)

POSTŘEHY Z 13 TH WORLD CONGRES IASP – MONTREAL 2010 Ziconotide Žádná přednáška Žádná firemní prezentace Pouze 4 postery (CH, E, I, A) Malé Opioidy spinálně Žádné soubory (9 pac. , NÚ, casereport 2 pac) topic session GABA analgezie Celý blok spinální analgezie (Chairman: C. S. Goodchild)

OFF-LABEL Jak se z „off-label“ udělá „on-label“? Spinální morfin Užívá se od 1976, FDA od 1984 pro akutní, od 1990 pro chronickou bolest Spinální Stále fentanyl není schválen pro IT nebo ED aplikaci Spinální sufentanil S bupi pouze pro porodnickou analgezii Pro pooperační analgezii jen samotný Atd. …. (Procházka, Bolest 2005)

NEUROTOXICITA Studie neurotoxicita ano (4) Studie neurotoxicita NE (6) Metodologické Malý faktory počet zvířat (4 -6 / skupina) Spíše hypotonicita roztoku než midazolam Spíše acidita roztoku (p. H 3. 9) Změny v důsledku post-mortem fixace Některé pozitivní studie nebyly „zaslepené“