Internato ESCS Pediatria Eficcia e segurana de alta

Internato ESCS - Pediatria Eficácia e segurança de alta dose de propranolol no manejo das taquiarritmias supraventriculares da criança J Pediatr 2015; 166: 115 -8 Apresentação: Davi Germendoff, Érix Castro Coordenação: Márcia Pimentel de Castro e Paulo R. Margotto Brasília, 21 de fevereiro de 2015 www. paulomargotto. com. br

OBJETIVO GERAL Reportar nossa experiência com a monoterapia com dose máxima de propranolol no tratamento e profilaxia de arritmia supraventriculares na infância.

INTRODUÇÃO • O uso do propranolol tem sido comum no tratamento e profilaxia d arritmias supraventriculares (ASV)1, 2. • Há poucos estudos a respeito de sua segurança e eficácia. • Dose variada de acordo com a instituição, acaba levando a variedades de resultados e segurança. • Na Instituição (Baylor College of Medicina, Houston, EUA) dos autores, historicamente, tem sido usada alta dose de propranolol (4 mg/kg/dia dividido em 4 doses) no tratamento e profilaxia da ASV. • Neste presente estudo, os autores relatam as suas experiências com esta alta dose de propranolol.

MÉTODOS • Descritivo e retrospectivo. • Submetido a avaliação pelo Baylor College of Medicine. • Dado obtidos por meio dos prontuários dos pacientes internados de Junho de 2002 à junho de 2012. • Terapia considerada de sucesso com o propranolol se houve controle da arritmia com a monoterapia, não requerendo outra medicação e se não houvesse recorrência. • Terapia cm propranolol foi considerada falha se recorrência ou necessidade de alteração da da terapia para manter o controle da arritmia.

MÉTODOS • Objetivo primário: sucesso da terapia na alta • Objetivo secundário: eventos adversos, como: bradicardia, hipotensão, hipoglicemia ou suspensão do medicamento por qualquer outra razão que não seja o controle da arritmia

MÉTODOS • Critérios de Inclusão: - Pacientes menores de 1 ano quando iniciaram a monoterapia para arritmia supraventricular identificados na base de dados durante um período de 10 anos. - Arritmia documentada por ECG e avaliada por Cardiologista pediátrico. Critério de Exclusão: - Pacientes com outros tipos de arritmias documentadas.

MÉTODOS • Pacientes foram acompanhados por 1 ano ou até o fim do tratamento. • Dados coletados: tempo de hospitalização; Tipo de ASV; presença de cardiopatia congênita, cirurgia cardíaca prévia; dose de propranolol, idade de início da monoterapia, eventos adversos.

MÉTODOS • Foram analisados os fatores associados com o sucesso da terapia. • A análise foi deita para toda a população estudada através da estatística descritiva; média com desvio padrão, mediana e IQR-intervalo interquartil. • Comparação entre os pacientes com e sem sucesso foi feita através da análise pelo test t e quiquadrado. • Regressão logística multivariada foi realizada com o objetivo de determinar fatores de sucesso na terapia. • A Curva de sobrevivência de Kaplan-Meier foi feita para a análise do tempo de cessação da arritmia no acompanhamento dos paciente. • A análise foi realizada com o Stata v 12 9 Stata Corpo, College Station, Texas) • P <0. 05 foi considerado para a significância

RESULTADOS • Um total de 287 paciente preencheram os critérios de inclusão (170 Masc. 59. 2%) • Idade mediana de admissão: 29 dias (IQR: 1750 dias). • 72 pré-termos (25, 2%). • Peso médio: 3, 8± 1, 5 kg.

RESULTADOS • • • Dados Demográficos: Brancos: 199 Afroamericanos: 46 Hispânicos: 35 Asiáticos: 4 Outros: 3 Cardiopatias Congênitas: 20, 1%. Tempo médio de internação: 9 dias.

RESULTADOS • Etiologia: -ASV com Reentrância: 207(72, 1%) - Wolf-Parkinson-White (WPW): 47 (16, 4%). - Taquicardia Atrial: 80 (27, 9%).

RESULTADOS • A Terapia com propranolol foi iniciada numa mediana de 17 dia de vida (IQR de 6 -33 dias), com dose total diária de 3, 6± 1 mgkgdia, dividida e 6/6 h 9 em 89, 9% dos pacientes).

RESULTADOS • Propranolol obteve sucesso em 193 (67, 3%) (TSV por reentrância: n=220 pacientes; 69, 6% e taquicardia atrial; n=176; 61, 3%). • 1 paciente apresentou bradicardia, necessitando a suspensão do propranolol. necessitando interromper o tratamento. • Nenhum paciente apresentou hipotensão ou hipoglicemia

RESULTADOS • Os pacientes que apresentaram falha no no tratamento receberam: sotalol (56. 4%, n = 53), digoxina (12. 8%, n = 12), amiodarona(7. 4%, n = 7), or flecainide (7. 4%, n = 7), restante necessitou de terapia combinada.

RESULTADOS • Os pacientes que não tiveram sucesso na terapêutica, tiveram maior probabilidade de ter apresentado doença cardíaca congênita ou de terem sido submetidos a cirurgia cardíaca (Tabela). • A análise de regressão logística identificou os dois seguintes fatores de insucesso na terapia com o propranolol: • -presença de doença cardíaca congênita : OR de 0, 42; IC a 955 de 0, 19 -0, 94 -P=0. 004 • -WPW: OR de 0, 42; IC a 95% de 0, 21 -0, 87 - P=0, 010

Tabela. Fatores para o sucesso da monoterapia com propranolol

RESULTADOS • 190 Pacientes descontinuaram o tratamento • 167 (87, 7%) não apresentaram recidivas durante o acompanhamento. • Média de recidivas foi de 26 dias. • 18 (79%) necessitaram de troca da terapia • Restante necessitou de aumento da dose de propanolol.

RESULTADOS • Um total de 190 pacientes tiveram alta com o propranolol como monoterapia e destes, 87, 7% (n=167) apresentaram sucesso na terapia após a alta. • Os pacientes sem sucesso na terapia, tiveram cessação da arritmia n a mediana de 26 dias (IQR: 10 -72 dias) e 5 pacientes tiveram a cessação da arritmia >90 dias (Figura).

Figura. Tempo para cessar a arritmia nos pacientes que tiveram alta com monoterapia (propranolol). Curva de sobrevivência de Kaplan-Meier

RESULTADOS • Dos pacientes que tiveram cessação da arritmia no seguimento, 79% (n-18) necessitaram de mudança na farmacoterapia e em todos necessitaram de aumento da dose do propranolol. • Mudanças na farmacologia incluíram: sotalol (84, 4%n=15); amiodarona (5, 3%- n=1); digoxina: 5, 3% - n=1) e flecainide (5, 3% - n=1) • A dose mediana de propranolol até a cessação da arritmia foi de 2, 9± 0, 8 mg/kg/dia e somente 1 paciente estava recebendo dose de 4 mg/kg/dia na cessação da arritmia.

DISCUSSÃO • Vários agentes diferentes tem sido propostos como primeira linha terapia para ASV em crianças com diferentes graus de eficácia 3 -6. • Lactentes hospitalizados com ASV foram inicialmente controlados com dose elevada de propranolol (monoterapia) em 2/3 do tempo, o que é semelhante às publicações anteriores 7.

DISCUSSÃO • A etiologia da arritmia (REENTR NCIA VERSOS FOCO ECTÓPICO) não foi associada com eficácia do propranolol. Não houve diferenças estatísticas na eficácia da terapia com base na idade, tempo de permanência hospitalar, sexo, etnia, ou história da prematuridade. • A segurança da estratégia de alta dose foi boa; apenas 1 paciente apresentou efeito adverso importante

DISCUSSÃO • Pacientes com síndrome de WPW e ASV tiveram estatisticamente uma maior taxa de recidiva, sugerindo que o propranolol pode ser menos benéfico nestes pacientes. • A etiologia para este fato não está esclarecida e sugere que medicações como sotalol, flecainide ou amiodarona devem ser precocemente consideradas

DISCUSSÃO • Pacientes com história de doença cardíaca congênita ou cirurgia cardiovascular prévias recidiva da arritmia sugerindo menor benefício do propranolol nestas situações • Estes pacientes provavelmente requerem agentes adicionais

DISCUSSÃO • Os pacientes bem sucedidos receberam em média de 4 mg / kg / dose de propranolol. • Os pacientes que não respondem à terapia receberam em média de 3, 7 mg / kg / dose de propranolol.

DISCUSSÃO • Devem ocorrer alteração na dosagem de medicamentos visando, principalmente na faixa neonatal, devido ao ganho de peso, com rápidas mudanças no peso. • Há uma falta de dados farmacocinéticos entretanto, resultados e relatórios anteriores sugerem que o aumento da dosagem pode ser usada com segurança 8.

DISCUSSÃO • Doses > 4 mg / kg / dia podem ser úteis em doentes com arritmias refratárias, mas não se pode confirmar a eficácia ou a segurança neste estudo. • Se os pacientes bem controlados no momento da alta hospitalar poderiam manter o controle em ambiente ambulatorial. (apenas 12% de recidivas pós-alta durante terapia) • Portanto, um bom preditor de eficácia em regime ambulatorial são os pacientes bem

DISCUSSÃO • A maioria da cessação da arritmia ocorreu dentro 3 meses após a alta. • Resultados semelhantes aos achados no recente Ensaio Estudo de Medicamentos antiarrítmicos na Infância (avanços na terapia ocorreu dentro de 3 meses do inicio)7. • É importante enfatizar que o seguimento desta coorte foi apenas de 1 ano!

LIMITAÇÕES • As limitações associadas a este estudo são as mesmas de uma revisão retrospectiva. • Por não ser um estudo farmacocinético não foi estabelecida dose ideal. • O estudo incluiu somente iniciaram o tratamento quando internados, não podendo ser abrangido para pacientes que iniciaram ambulatorialmente.

PORTANTO. . . • Alta dose de propranolol segura no tratamento e profilaxia de crianças com ASV. • Sugere mais pesquisas nessa linha na determinação de ótima dosagem.

ABSTRACT

REFERÊNCIAS

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Estudando Juntos!Aqui e Agora!

Mecanismo de ação do propranolol. . . (Farmacologia) • • O propranolol é um agente betabloqueador não seletivo, com afinidade em receptor beta-1 (cardíaco) e beta-2 (brônquico, músculo liso vascular) adrenérgicos. O bloqueio betacardíaco resulta e diminuição da condução atrioventricular e supressão da automação, redução de frequência e débito cardíacos, com diminuição do trabalho do coração e consumo miocárdico de oxigênio. Há redistribuição o fluxo do subepicárdio para o subendocárdio, em decorrência de aumento do tempo de perfusão diastólica, o que contribui para os efeitos benéficos em cardiopatia isquêmica. • A ATIVIDADE ANTIARRÍTMICA DO PROPRANOLOL É DEVIDO AO BETABLOQUEIO, COM AUMENTO DO PERÍODO REFRATÁRIO E DIMINUIÇÃO NA VBELOCIDADE DE CONDUÇÃO NO NÓDULO ATRIOVENTRICULAR

Distúrbios Cardiológicos (Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, editado por Paulo R. Margotto) Elysio Moraes Garcia / Viviana I. Intriago Sampietro TAQUICARDIAS SUPRAVENTRICULARES: É o ritmo resultante de um mecanismo anormal que se origina em um ponto do coração próximo à bifurcação do feixe de HIS. • Admite-se que existam três mecanismos básicos na gênese dessas arritmias, automatismo anormal (foco ectópico), por reentrada e arritmia deflagrada. Na criança o mecanismo mais envolvido parece ser a reentrada por uma conexão anômala (síndromes de pré-exitação). • É a arritmia sintomática mais comum na criança, com maior freqüência no primeiro ano, especialmente no primeiro semestre de vida. • Mais da metade das crianças com esta arritmia não apresentam nenhuma anomalia estrutural do coração predisponente. De 20 a 30% apresentam evidências de pré-exitação (Wolff-Parkinson-White e Lown-Ganong-Levine). • O ECG durante os episódios revela frequência cardíaca (FC) entre 150 e 300 bpm, sendo que no RN os valores encontrados situam-se acima de 200 bpm. O QRS apresenta morfologia normal (QRS estreito) e as ondas P podem ser visíveis.

• • • Drogas Adenosina – 0, 1 a 0, 2 mg/Kg EV rápido ( 1 a 2 segundos) em bolus, máximo 12 mg. Poderá ser repetida a cada 2 -4 minutos. Não exceder 0, 25 mg/kg ou 12 mg no total. Apresentação: Adenocard. R: ampola de 2 ml com 6 mg (diluir 1 ml que corresponde a 3000 mcg em 9 ml de soro fisiológico a 0, 9%, formando uma solução final com 300 mcg/ml. Não refrigerar(ocorre cristalização). As metilxantinas são antagonistas específicos da adenosina) Amiodarona dose de ataque = 5 mg/Kg em 30 -60 min EV com monitorização cardíaca e controle rigoroso durante toda a infusão devido ao risco de assistolia. dose de manutenção a 10 a 15 mg/Kg/dia EV em infusão contínua ou 5 a 7 mg/kg/dose cada 12 horas VO por 5 dias. Reduzir gradativamente até 2 a 5 mg/Kg/dia Apresentação: Atlansil. R : ampola de 3 ml com 150 mg (50 mg/ml) compr. de 200 mg Procainamida 3 a 6 mg/kg EV em 5 minutos de ataque. Pode ser repetida a cada 10 minutos até uma dose máxima de 15 mg/kg. Manter 20 a 80 µg/kg/min em infusão contínua. Cardioversão Elétrica – Quando houver sinais de baixo débito deverá ser a conduta de escolha ou quando as outras medidas não tiveram sucesso. 0, 25 a 1 joule / kg após sedação.

Supraventricular tachycardia in infancy: evaluation, management, and follow-up. Etheridge SP, Judd VE. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999 Mar; 153(3): 267 -71. Muitos clínicos usam betabloqueadores para o tratamento da taquicardia supraventricular (TSV). Os autores citam que o tratamento com o propranolol foi sucesso para o controle completo da TSV em somente 11 (55%) de 20 pacientes nos quais foram usados. O tratamento com a amiodarona oral foi sucesso em (71%) de 14 pacientes quando usado como simples agente e em 5 pacientes quando usado em combinação com o propranolol. Assim, o tratamento com a amiodarona oral é uma escolha ideal para muitos pacientes, pois, após a dose de ataque inicial, é administrada somente 1 vez ao dia Não houve efeitos colaterais com a amiodarona; todos tiveram teste de função hepáticas normais e sem alterações nos testes de função tireoidiana realizados a cada 3 meses.

OUTRAS INDICAÇÕES DO PROPRANOLOL NA NEONATOLOGIA -Hemangioma infantil -Retinopatia da prematuridade?

Propanolol no hemangioma infantil Propranolol no hemangioma infantil Autor(es): Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo JB, Taïeb A. Realizado por Paulo R. Margotto Caso: hemangioma capilar nasal. Apesar do tratamento com corticosteróides, a lesão foi estabilizada, mas devido ao desenvolvimento de miocardiopatia hipertrófica obstrutiva o paciente foi tratado com propranolol (2 mg/kg/peso/dia). Um dia após o início do tratamento, o hemangioma mudou de vermelho intenso ao roxo, e se suavizou. Com 7 dias, a criança já abria os olhos. Os corticosteróides foram espaçados, mas o hemangioma continuou a melhorar. Quando os corticosteróides foram suspensos, se observou não haver regeneração do hemangioma. Quando a criança tinha 14 meses de idade, o hemangioma estava completamente plano.

Possíveis explicações para o efeito terapêutico de propranolol, um bloqueador beta não seletivo, sobre hemangiomas capilares infantis incluem: -vasoconstrição, que é imediatamente visível como uma mudança de cor, associada a um amolecimento palpável do hemangioma; -diminuição da expressão dos genes do VEGF e Bfgf (fator de crescimento fibroblástico básico) através da down-regulation da RAF-via da proteína quinase ativada por mitógeno (o que explica a melhora progressiva do hemangioma) e o -desencadeamento de apoptose das células capilares endoteliais.

Propranolol oral para Retinopatia da Prematuridade: Riscos, segurança e as perspectivas Autor(es): Fillippi et al. Apresentação: Pedro dos Santos, Gabriele Pereira, Marcos Oliveira Henrique Yuji, Paulo R. Margotto – Recém-nascidos (RN) pré-termo com IG <32 semanas de idade (estratificados em 2 grupos: IG: 23 -25 sem e IG: 26 -32 sem – Em estágio 2 da ROP em zona II , sem a forma “plus” • Propanolol : via , doses, duração: – Administrado por via oral 2 mg /ml (xarope), logo após a alimentação. – 0, 5 mg/kg/6/6 horas (alta dose) – 0, 25 mg/kg/6/6 horas (baixa dose) – Com duração de -66. 1 +/- 31 days (intervalo de 6 -90 dias) - 23 -25 sem, -71. 2 +/- 28 dias (intervalo 8 -90 dias) – 26 -32 sem – O tratamento era continuado até completar o desenvolvimento da vascularização da retina ou no máximo 90 dias

• Houve redução significativa da progressão da ROP no grupo recebendo propranolol – para estágio 3 (RR: 0, 52; IC a 95%: : 0, 47 -0, 58): redução do risco em 48% e sem plus (RR: 41; IC a 95%: 0, 31 -0, 58): redução do risco em 58% – Consequente redução da necessidade de fotocoagulação e uso de bevacizumab (RR: 0, 48; IC a 95%: 0, 29 -0, 79): redução do risco em 52%e nenhum progrediu para estágio 4. • Na maioria dos recém-nascidos após 10 -15 dias de tratamento, as cristas tendem a empalidecer e uma segunda crista mais periférica apareceu normalmente em duas ou três quadrantes; • Depois de 1 mês, a crista periférica era mais evidente do que a primeira, que desapareceu ao fim de 2 meses de terapia, deixando apenas uma linha de demarcação fina (Figura A); • Depois aproximadamente 2 meses, os vasos retinianos normais também passaram sobre a crista periférica, que foi reduzida em largura e altura (Figura B)

Fig. Depois de 1 mês, a crista periférica era mais evidente do que a primeira, que desapareceu ao fim de 2 meses de terapia, deixando apenas uma linha de demarcação fina (A); Depois aproximadamente 2 meses, os vasos retinianos normais também passaram sobre a crista periférica, que foi reduzida em largura e altura (, B)

Dados preliminares aos 12 meses idade corrigida: – só 25% persiste com estrabismo , com bom desenvolvimento visual. – 80 % (grupo tratado) vs. 60 % (do grupo controle) manteram acuidade visual preservada – Nistagmo presente em: 10% (grupo tratado) vs. 30% (grupo controle).

CONCLUSÃO • Os dados sugerem que o tratamento com o propranolol é eficaz na luta contra a progressão da ROP e acrescenta novas perspectivas para o tratamento destas e outras retinopatias proliferativas; • No entanto, a elevada incidência de efeitos adversos em recémnascidos sugere que a sua administração sistêmica não é suficientemente segura; • Um objetivo futuro será : explorar e desenvolver sistemas de liberação tópica para garantir concentrações altas de propranolol na retina e baixas na plasma; • Recentemente os autores descreveram como a aplicação tópica nos olhos de ratos promove a recuperação da retinopatia induzida pelo oxigênio, sugerindo que a aplicação tópica de propanolol poderia representar uma rota alternativa à administração sistêmica 8 (Dal Monte M, Casini G, la Marca G, Isacchi B, Filippi L, Bagnoli P. Eye drop propranolol administration promotes the recovery of oxygen-induced retinopathy in mice. Exp Eye Res 2013; 111 C: 27 -35).

OBRIGADO! Ddo David Germendoff Ddo Érix Castro Estudantes da Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília e da Escola Superior de Ciências da Saúde e Drs. Paulo R. Margotto e Márcia Pimentel de Castro