Internato em Pediatria HRAS Clube de Revista Escola
Internato em Pediatria – HRAS Clube de Revista Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) www. escs. edu. br Internas: Biara Araújo Mariana Costa Tatiane Takami Docente: Dr. Paulo R. Margotto www. paulomargotto. com. br Brasília, 21 de agosto de 2007.
Época da imunização perinatal, exposição ao thimerosal e neurodesenvolvimento aos 6 meses de vida nas crianças amamentadas ao seio
Introdução l Conhecimento da toxicocinética e toxicodinâmica do metabólito do thimerosal (etilmercúrio - Et. Hg) é proveniente de estudos do metilmercúrio (Me. Hg) l Inquestionável l neurotoxicidade do Et. Hg Estudos em animais e modelos teóricos
Introdução A habilidade para entender a segurança do TCV-Et. Hg (vacina que contém thimerosal e seu metabólito) é insatisfatória l Não houve comprovação da associação direta de desordens do neurodesenvolvimento com a imunização com o TCV-Et. Hg l Não há estudos mostrando que as desordens neurológicas são resultado claro do TCV-Et. Hg l Estudos de associação só geraram intensos debates científicos l
Introdução l Vulnerabilidade do cérebro a substâncias neurotóxicas no período neonatal precoce l. A toxicidade do mercúrio depende da estrutura neuronal na época da exposição
Introdução l Brasil: 06 vacinas IM contendo TCV como conservante 3 doses de Hepatite-B l 3 doses de DPT l 0, 01% de thimerosal (25μg. Hg/dose) l
Introdução l Lactentes são expostos ao Hg proveniente de fórmulas e do leite materno Extensão desta exposição depende da difusão do Hg para o leite materno l Maior passagem de Hg inorgânico l Aproximadamente 0, 3μg. Hg/kg/dia (50% inorgânico) l
Introdução l Exposição de Hg no leite humano é dividida em várias sucções ao dia l TCV dada logo após o parto, por via parenteral l Lactentes vacinados apresentam um aumento substancial de concentração de Hg no cabelo nos primeiros 6 meses de vida
Introdução l Modelos de estudo com Me. Hg não são bons para comparação Quando usado Et. Hg, quantidade menor da dose administrada atinge o cérebro quando comparado ao Me. Hg (ratos imaturos) l Transporte sérico do Me. Hg e do Et. Hg pode levar a diferentes toxicidade l níveis relativos das formas transportadas l capacidade de atravessar a BHE l
Introdução l RN: tempo de excreção do Hg l l l risco de toxidade do Hg l l l Incapacidade de secreção de bile Imaturidade do sistema renal Baixa capacidade de ligação da albumina Imaturidade do sistema de transporte protéico IG e peso de nascimento são importantes moduladores da toxicocinética e toxicodinâmica do TCV
Introdução l Administração parenteral do TCV Rapidamente atinge circulação neonatal l Acesso a BHE l Período pós-natal precoce é uma grande janela para insultos ao SNC l
Introdução l Atraso no desenvolvimento pode ocorrer em crianças expostas a substâncias neurotóxicas no período neonatal (inclusive ao Hg) l Imaturidade no RN + exposição parenteral aguda de thimerosal l chance de acumular Hg mais rápido e excretar mais tardiamente
Introdução l Diferenças no tempo da primeira exposição l l Maior probabilidade de aumentar os riscos de efeitos neurológicos desfavoráveis Fatores de risco (grupos especiais): l l l Exposição parenteral precoce Seqüência de alta exposição ao Et. Hg Diferenças de maturidade ao nascimento Diferença de massa corporal ao nascimento Aditivo de TCV-Et. Hg a exposição de Hg pré-natal
Introdução l Utilização de projeto de pesquisa já existente l Analisaram os dados de exposição precoce e relativamente tardia ao TCVEt. Hg em lactentes
Introdução l Objetivos: l Principal: comparar o efeito da diferença do momento da primeira exposição ao TCV no neurodesenvolvimento aos 06 meses de vida l Secundário: identificar fatores modificadores associados à exposição pré-natal ao Hg
Material e Métodos l Dados utilizados l l não tinham propósito inicialmente de avaliar imunização e neurodesenvolvimento (ND) “Parent publication” Ao encontrar diferenças na concentração de Hg no cabelo, atentou-se que as crianças nascidas em hospitais públicos recebiam vacina HBV no 1º. dia pós-parto l OPORTUNIDADE para estudar diferentes momentos de imunização e sua influência no ND l
Material e Métodos l População de estudo Porto Velho (RO) l Protocolo de pesquisa aprovado pelo Comitê de Ética da UFRondônia l l Mães (voluntárias) 15 a 45 anos l Bom estado de saúde, sem doenças ou queixas l Desejo de amamentar l
Material e Métodos l Mães l Selecionadas por uma enfermeira durante consultas de rotina de pré-natal Hospital de Base (público) l Hospital Panamericano (privado) l Hospital Regina Pacis (privado) l l Fatores de exclusão Exposição ocupacional a agentes químicos tóxicos l Doença neurológica hereditária l
Material e Métodos l Após nascimento l RN eram examinados l l Vitalidade, reflexos perinatais, maturidade, malformações congênitas, peso, estatura, PC, Apgar Ainda na maternidade l Amostras de cabelo da mãe e da criança l l Colhidas da região occiptal Armazenadas em sacos plásticos com a raiz colocada em tira de papel adesivo Analisadas laboratorialmente (desc. em pub. prévias) Após 6 meses, eram colhidas novas amostras
Material e Métodos l Acompanhamento l Monitorado por enfermeiras para garantir l Aleitamento materno, cuidado pré e pós-natal, vacinação de acordo com esquema preconizado pelo MS l Vacinas l 1ª. vacina (HBV) Antes da alta - Hospital de Base l Poucos dias depois da alta – outros hospitais l l Depois aos 30, 60, 120 e 160 dias
Material e Métodos l Acompanhamento l Depois do alta l l mães e crianças acompanhadas em hospital público, onde as vacinas eram distribuídas gratuitamente Aos 6 meses l Somente 82 dos 100 pares selecionados previamente continuaram
Material e Métodos l Neurodesenvolvimento l l Avaliado por profissionais treinados Escala de Desenvolvimento de Gesell l Reações voluntárias, espontâneas e aprendidas Reflexos Além disso l l l Reações posturais Pressão manual Locomoção e coordenação Comunicação visual e auditiva Reações individuais relacionadas a pessoas e estímulos
Material e Métodos l Neurodesenvolvimento l Resultados expressos como escores para: l Deficiências motoras, de linguagem e de habilidade adaptativa e social/emocional
Material e Métodos l Exposição estimada ao Et. Hg das vacinas (thimerosal injetado) Ganhos de peso diários foram estimados para 30, 60, 120 e 180 dias a partir das diferenças em PN e peso aos 6 meses l Vacinas: 0, 01% de thimerosal l Concentração de Hg: 25µg Hg/ 0, 5 ml para HBV e vácina tríplice (difteria, tétano e pertussis) l
Material e Métodos l Análise estatística Software: Statistica l Procedimento de Tukey´s l l análise de variância (“one-way”) Teste Shapiro-Wilk de normalidade l Correlação de Pearson l l l Para associações de variáveis Valor estatisticamente significativo: <0, 05
Resultados l Com relação ao tempo da primeira dose de thimerasol (1ª. vacina = HBV) l l Em função do PN (peso ao nascimento), as doses de derivados de Hg injetado variaram muito l l Sem diferença significativa nos escores ND aos 6 meses Os que tomaram a 1ª. vacina mais tarde foram subestimados por conta da perda de peso fisiológica deste período Em função da massa corporal, aos 6 meses quando as crianças dobraram de tamanho l as dose de derivado de Hg foram equivalentes
Resultados l Em relação às diferenças sócioeconômicas l Sem diferença significativa na antropometria (e dose relativa de TCV) ao nascimento e aos 6 meses
Resultados l Sobre a exposição ao TCV-Et. Hg relacionado ao tempo de imunização Assimetria devido a variação de massa corporal durante os primeiros 6 meses l Figuras S 1 a, b e c l
Resultados Figura S 1 a – Distribuição percentual de Thimerosal-Et. Hg por unidade de PN na 1ª. vacina (HBV)
Resultados Figura S 1 b – Distribuição percentual de Thimerosal-Et. Hg por unidade de peso aos 180 dias (3ª. dose HBV e 3ª. dose da DTP)
Resultados Figura S 1 c – Distribuição percentual de Thimerosal-Et. Hg por unidade de ganho de peso integrado entre a primeira e última vacina A quantidade de Hg por unidade de ganho de massa corporal integrado além dos 4 meses mostra o quão elevada é a exposição do Et. Hg
Resultados Figura S 2 a – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de Gesell e a dose injetada de Et. Hg em função da massa corporal Apesar da variação do PN (evidenciada na fig. S 1 a), a correlação da 1ª. dose de Et. Hg com os escores de Gesell não foi estat. significativa
Resultados Figura S 2 b – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de Gesell e a relativa mudança na concentração de Hg no cabelo aos 6 meses Correlação de Pearson (entre variáveis) não foi significativa
Resultados Figura S 2 c – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de Gesell e o ganho de peso aos 6 meses Correlação de Pearson não foi significativa
Resultados Figura S 3 – Gráfico ilustrando a correlação entre a mudança da conc. de Hg no cabelo e a respectiva mudança de massa corporal Correlação de Pearson não foi significativa O aumento percentual da concentração de Hg no cabelo não foi estatisticamente significativa
Discussão Thimerosal 1930 l Efeitos adversos da imunização com vacinas que contém componentes thimerosal não tem sido demonstrados satisfatoriamente l l l Diminuição das taxas de aleitamento materno A ausência e/ou duração limitada do aleitamento materno tem sido aplicadas para demonstrar efeitos negativos no neurodesenvolvimento
Discussão l AM x Fórmula alimentar Efeitos de imunomodulação l Aumentos significativos dos níveis de anticorpos após DTP l Apesar ser possível que efeitos indesejáveis no neurodesenvolvimento possam não ser detectados aos 06 meses, pode também ser possível que o aleitamento materno venha agir como fator modifcador l
Discussão l Estudos de eventos perinatais relacionados ao neurodesenvolvimento e aleitamento materno são raros. l Radzyminski notou que a integridade e funcionalidade do SNC é crucial para o hábito do aleitamento materno. l l Comparou o hábito do aleitamento e o comportamento neurológico ao nascimento e após 24 horas de vida em neonatos de mães que receberam analgesia epidural durante o trabalho de parto e controles. Quanto mais os RN melhor a funcionalidade neurológica melhor a adaptação ao aleitamento materno
Discussão l Principal l achado Diferenças no período em que ocorreu a primeira exposição a vacinas que contém thimerosal (hepatite B) não predispôs os recém-nascidos a atraso no neurodesenvolvimento aos 06 meses de idade.
Discussão l. O aleitamento materno pode ter um papel em minimizar os efeitos que a exposição precoce ao Et. Hg pode causar. l Deveria ser considerado como procedimento de primeira linha (o aleitamento materno) para minimizar efeitos neuro tóxicos da exposição precoce ao TCV -Et. Hg
Discussão l Os fatores de risco para o atraso no neurodesenvolvimento considerados nesse estudo podem ter sido amenizados pelo aleitamento materno Período da primeira exposição ao etilmercúrio l Suscetibilidade devido a imaturidade (peso ao nascer, IG) l Exposição pré-natal l
Discussão l Maturação do cérebro do RN é um processo que se extende por um longo período l Suscetíveis a substâncias neurotóxicas l Mercúrio l Quanto mais cedo ocorrer a exposição maior o risco de efeitos adversos. l É improvável que uma quantidade relativamente pequena de thimerosal nas vacinas possa causar alterações clínicas neurológicas l População não suscetível l Diferenças no período (0 versus 3 dias) l Grau de maturação relacionados a IG (36 – 42 semanas) e peso ao nascer l l Rapidamente excretado através das fezes Diferenças devido a produção de bile, movimentos peristálticos
Discussão l 06 meses Poucas habilidades cognitivas estão presentes l Constituição neuronal l Podem levar mais do que 06 meses para se manifestarem l
Discussão l Conseqüências da exposição precoce ao mercúrio l l Pode ser evidente após um prolongado período de latência A relação causal entre a exposição ao etilmercúrio (das vacinas) e os efeitos adversos ao SNC l l l Difíceis de se estabelecer Período relativamente curto 06 meses Benefício do aleitamento materno. Testes clínicos não foram capazes de detectar a sensibilidade dos RN a pequenas doses de thimerosal Ou as manifestações surgirão posteriormente
Discussão l Atraso neurodesenvolvimento devido o thimerosal l l Toxicocinética Toxicodinâmica A rapidez com que o thimerosal surge no soro pode ser um fator regulador níveis de formas livres de Et. Hg que atravessam a barreira hematoencefálica. Modelos animais (na maioria pequenos roedores) l l Dificuldades éticas em conduzir tais estudos em humanos. Necessidade de outros estudos
Discussão l O quociente Gesell de desenvolvimento l l Parece ser adequado em medir mudanças no neurodesenvolvimento. Foi capaz de detectar diferenças no desenvolvimento motor em crianças de 01 ano de idade l l Fórmula alimentar x Ácido alfa-linoleico As crianças de 06 meses de idade amamentadas ao seio materno nesse estudo não foram suscetíveis aos efeitos causados pelo TCV-Et. Hg. l É possível que os riscos neurotóxicos estimados atualmente da exposição ao TCV-Et. Hg podem amenizadas por efeito protetor do leite materno
Discussão l O pequeno número não fornece material necessário para análises multivariadas que possam ajustar importantes fatores confundidores l l l É discreto comparado ao amplo espectro da população brasileira, podendo atingir números significantes. Pode somente ser detectada em estudos epidemiológicos mais abrangentes. RN nascidos anualmente no Brasil 3, 7 milhões l l l Cobertura nacional DTP de 90% em 72% dos estados brasileiros. Prever efeitos positivos do aleitamento materno no neurodesenvolvimento motor, A possibilidade de que atraso no neurodesenvolvimento pode ocorrer como resultado do TCV-Et. Hg.
Discussão l Pequeno número de indivíduos com considerável excesso de Thimerosal. Et. Hg. Exposição ao Et. Hg vacinação com TCV l Deficiência no neurodesenvolvimento e os danos podem ser detectados somente em estudos epidemiológicos mais amplos l
Conclusão l Esse estudo mostrou que RN alimentados ao seio materno, divididos em grupo precoce (>1 dia) e grupo tardio (média de 3 dias) de exposição ao thimerosal-Et. Hg, não mostrou efeitos desfavoráveis ao neurodesenvolvimento aos 06 meses de idade.
Ddas Mariana Costa, Biara e Tatiane e Dr. Paulo R. Margotto
Profs. José G. Dórea Paulo R. Margotto
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