Interdisziplinre Behandlung von Patienten mit Sarkomen S Heyn

Interdisziplinäre Behandlung von Patienten mit Sarkomen S. Heyn Department für Innere Medizin Selbstständige Abteilung für Hämatologie, Internistische Onkologie und Hämostaseologie © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor

Definition: Sarkom Das (v. griech. σάρκωμα, sárkoma, zu σάρξ, sárx „Fleisch“, „Weichteile“ und -om „Geschwulst“) Sarkom ist ein bösartiger Tumor, der vom Stützgewebe ausgeht und frühzeitig in die Blutgefäße (hämatogen) metastasiert. Stützgewebe = Bindegewebe, Knochen, Knorpel, Muskel, Fettgewebe Pschyrembel Klinisches Wörterbuch – 257. Aufl. – de Gruyter, 1994 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 2

Epidemiologie Seltene Erkrankungen im Erwachsenenalter (ca. 1% aller Krebserkrankungen), v. a. Erkrankungen des Kindesalters (ca. 15%) Inzidenz der Weichteilsarkome etwa 5/100. 000/a, Knochentumore ungefähr 4/100. 000/a Keine Geschlechtsbevorzugung Lokalisationen: • • 15% obere Extremitäten 45% untere Extremitäten 30% Stamm 10% Kopf-Hals-Bereich © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor Krebs in Deutschland 2007/2008, 8. Ausgabe, 2012, S. 120 ff, RKI/GEKID Leitlinie Maligne Knochentumoren des Erwachsenen, DGHO Onkopedia, Stand Mai 2011 3

Einteilung der Sarkome WHO-Klassifikation von 2002: über 100 Subtypen Weichteilsarkome • • Pleomorphe Sarkome (15 -25%) • Fibrosarkom, Angiosarkom, Rhabdomyosarkom, endometriales Stromasarkom u. a. Leiomyosarkom (15 -20%) Liposarkome (10 -15%) Synovialsarkome (6 -10%), GIST (3 -5%), Maligne periphere Nervenscheidentumoren (3 -5%) Knochensarkome: • • • Osteosarkom (60%) Chondrosarkom (20%) Ewing-Sarkom/PNET (8%), Fibrosarkom (8%), malignes fibröses Histiozytom (2%) Leitlinie Maligne Knochentumoren des Erwachsenen, DGHO Onkopedia, Stand Mai 2011 Leitline Weichteilsarkome; DGHO Onkopedia, Stand März 2011 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 4

Symptome Bunt und vielfältig ! • derbe Konsistenz • bei oberflächlicher Lokalisation evtl. Exulzeration © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 5

Diagnostik der Sarkome Sorgfältige Anamnese und körperliche Untersuchung Algorithmus bei V. a. Sarkom: Lokale Tumorausbreitung: MRT, konventionelles Röntgen Verdacht erhärtet: Ausbreitungsdiagnostik: CT-Thorax/Abdomen/Schädel/ Skelettszinti Interdisziplinäre Tumorkonferenz Biopsie © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 6

Zufallsbefund bei 15 –jährigem Jungen nach Distorsionstrauma: Malignitätskriterien im Röntgenbild: unscharfer Rand zur Tibiametaphyse mit Destruktion Periostreaktion und Unterbrechung als Zeichen einer Weichteilinfiltration MRT: Kortikalisdurchbrechung mit Weichteilinfiltration, lamellenartige Periostreaktion Vd High grade Sarkom © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 7

Diagnostik der Sarkome Lokalbefund - Bildgebung: • MRT ist Methode der Wahl Malignitätszeichen z. T. Artdiagnose Ausdehnung Ausbreitungsdiagnostik vor Biopsie ! Leitlinie Maligne Knochentumoren des Erwachsenen, DGHO Onkopedia, Stand Mai 2011 Leitline Weichteilsarkome; DGHO Onkopedia, Stand März 2011 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 8

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 9

Histopathologisches Grading Verschiedene Klassifikationen gebräuchlich (UICC, FNCLCC, NCI), die in niedrig bis hochmaligne unterscheiden (G 1 -3/4) Bewertet werden dabei, je nach Klassifikation, die Anzahl der Mitosen, Ausmaß der Tumornekrose, Tumordifferenzierung und Zellularität In Europa wird meist die FNCLCC-Klassifikation genutzt Für die Weichteilsarkome vereinfachte Einteilung: „low grade“ vs. „high grade“ Bei V. a. bestimmte Entitäten Molekularbiologische/ zytogenetische Untersuchungen (Ewing-Sarkom, GIST) Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone, Fletcher CDM et al. IARC Press, Lyon, 2002 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 10

Prognosefaktoren Histopathologisches Grading wichtigster Prognosefaktor! Infiltrationstiefe (oberflächlich vs. tief) Tumorgröße Lokale Resektabilität Histopathologischer Subtyp 5 -Jahres-Überlebensraten zwischen 10 -80% Überleben nach Grading FNCLCC/NCI (Weichteilsarkome) Guillou L et al. J Clin Oncol 15: 350 -362 Gaynor JJ et al. J Clin Oncol 10: 1317 -1329 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 11

5 -Jahres-Überlebensraten Abhängig vom AJCC-Stadium I 80% Stadium II 65% Stadium III 45% Stadium IV 10% © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 12

Stadieneinteilung nach TNM bzw. AJCC/UICC Weichteilsarkome Knochensarkome Stadium Grading T N M IA Niedrig T 1 a/b N 0 M 0 IA G 1/2 T 1 N 0 M 0 IB Niedrig T 2 a/b N 0 M 0 IB G 1/2 T 2 N 0 M 0 IIA Hoch T 1 a/b N 0 M 0 IIA G 3/4 T 1 N 0 M 0 IIB Hoch T 2 a N 0 M 0 IIB G 3/4 T 2 N 0 M 0 III Hoch T 2 b N 0 -1 M 0 III Jedes G T 3 N 0 M 0 Jedes G Jedes T N 1 M 0 IVA Jedes G Jedes T N 0 M 1 a Jedes G Jedes T Jedes N M 1 IVB Jedes G Jedes T N 1 M 1 IV Jedes G Jedes T Jedes N M 1 b IV • • • T 1<5 cm (a: oberflächlich; b: tief) T 2>5 cm (a: oberflächlich; b: tief) N 0 kein regionären LK-Metastasen N 1 regionäre LK-Metastasen M 0 kein Fernmetastasen M 1 Fernmetastasen © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2012): (2009): Thema, Autor • • • T 1<8 cm, T 2>8 cm, T 3 diskontinuierliche Ausdehnung N 0 kein regionären LK-Metastasen N 1 regionäre LK-Metastasen M 0 kein Fernmetastasen M 1 a Lungenmetastasen M 1 b andere Fernmetastasen 13

Diagnosesicherung-Biopsietechniken Diagnosesicherung: • Excisionsbiopsie (bei kleinen Befunden) • Incisionsbiopsie • Nadelbiopsie (bedingt ausagekräftig) vermeide: • Intraläsionale Tumorverkleinerung © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 14

Multimodale Therapieansätze Operation (radikal, kompartmentgerecht, funktionserhaltend) Chemotherapie (neoadjuvant, palliativ) +/- regionale Hyperthermie (EORTC 62961/EHSO-RHT-95) +/- isolierte Extremitätenperfusion (lokal Tumorkontrolle, keine Beeinflussung des metastasenfreien Überlebens) Strahlentherapie (neoadjuvant, perkutan vs. interstitielle Brachytherapie bzw. intraoperative Bestrahlung) © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 15

Multimodale Therapieansätze - Rationale: Indikationen: G 2/3, großer Tumor, extrakompartimentaler Befall Kontrolle von Mikrometastasen Lokale Tumorverkleinerung - Postoperative Radiatio verringert Lokalrezidivrate - weiter Sicherheitsabstand mit tumorfreien Resektionsrändern ist das Therapieziel © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 16

Operative Verfahren Grundsätzliche Optionen: Radikale operative Entfernung mit weitem Sicherheitsabstand Im Extremitätenbereich möglichst Kompartiment. Resektion In Ausnahmefällen Amputation Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle durch prä- / postoperative Radio- und Chemotherapie Vermeide: intraläsionale Resektion © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 17

Chemotherapie-Therapiesituationen Neoadjuvante Chemotherapie Adjuvante Chemotherapie Palliative Chemotherapie Unterstützende Maßnahmen +/- regionale Hyperthermie (EORTC 62961/EHSO-RHT 95) +/- isolierte Extremitätenperfusion (lokal bessere Tumorkontrolle, keine Beeinflussung des metastasenfreien Überlebens) © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 18

Low grade Sarkome • Geringes Ansprechen auf Radiotherapie oder Chemotherapie • Geringes metastatisches Potential Radikale chirurgische Therapie der Wahl © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 19

High grade Sarkome • Hohes metastatisches Potential • Hohe Lokalrezidivraten • Gutes Ansprechen auf Radiotherapie, mäßig auf Chemotherapie © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 20

Chemotherapie – wirksame Substanzen Monotherapie: • • • Doxorubicin/Epirubicin PR 5 -40%, CR<10% Ifosfamid (besser mit 10 g/Zyklus) PR 18% (bis 30%) Cyclophosphamid PR 12% DTIC PR 17% MTX (hochdosiert) PR 18% Cisplatin PR 12% Carboplatin PR 13% Actinomycin D PR 17% Gemcitabin (insbesondere LMS) PR 3 -18% Topotecan/Irinotecan Vincaalkaloide Schmoll, Höffken, Possinger, Springer 4. Auflage, Kompendium internist. Onkologie © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 21

HD Ifosfamid (>10, 5 g/qm pro Zyklus) Dosisintensivierung des Ifosfamid steigert Ansprechraten EORTC Phase II-Studien von 2002: • 5 g/qm d 1 iv. vs. 3 g/qm d 1 -3 iv. Responserate 10% 25% • aber: 12 g/qm Ifosfamid als kontinuierliche Infusion über 3 d mit erhöhter Grad 3/4 Toxizität Dosen >10, 5 g/qm pro Zyklus nicht als Standard empfohlen © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 22

Kombinationschemotherapie Neoadjuvant und adjuvant Palliativ bei metastasierter Erkrankung ? Standardtherapie außerhalb von Studien sind Anthrazyklin- oder Ifosfamid-Monotherapie - bei Kombinationschemotherapie ist Remissionsrate höher (bis 50% PR, 10% CR, aber Gesamtüberlebensrate unverändert bei höherer Toxizität) - Kombinationstherapie ist bei potentiell resektablen Metastasen insbesondere bei jungen Patienten ohne Begleiterkrankungen zu rechtfertigen Hochdosistherapie? Derzeit nur in Studien. © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 23

Neoadjuvante Chemotherapie - Indikation High grade Sarkome (G 2/3) >5 cm Größe, >200 ml Volumen Kompartmentüberschreitendes Wachstum, tiefe Lage Zielstellung: - Verkleinerung des Primärtumors und Erreichen einer besseren Operabilität (R 0 sekundär möglich ? , Begrenzung der postoperativen Defizite ? ) - Beherrschung von Mikro- und Fernmetastasen © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 24

Adjuvante Chemotherapie Stellenwert der postoperativen Chemotherapie Auswertung von 1568 Patienten aus 14 Studien Tierney JF for the Sarcoma Meta-analysis Collaboration, The. Lancet 1997 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 25

Differenzierte Chemotherapie Hochdosierte Kombinationstherapien bei potenziell kurativer Zielsetzung indiziert Bei älteren und morbiden Patienten Trofosfamid oral Paclitaxel gut wirksam bei Angiosarkomen Gemcitabin/Docetaxel gut wirksam bei Leiomyosarkomen (des Uterus) © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 26

Spezielle Therapiesituationen I Knochensarkome < 40 Jahre © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 27

Spezielle Therapiesituationen II Knochensarkome >40 Jahre © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 28

Spezielle Therapiesituationen III Ewingsarkome © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 29

Spezielle Therapiesituationen IV Weichteilsarkome bis 21 Jahre © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 30

Verfahren zur Therapieoptimierung • Regionale Tiefenhyperthermie (RHT) • Isolierte Extremitätenperfusion (ILP) © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 31

Regionale Tiefenhyperthermie Wust P et al, 2002 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor

Regionale Tiefenhyperthermie Rationale - direkter zytotoxischer Effekt von Temperaturen von 41– 42 °C - Synergistische Interaktion zwischen Hitze und Bestrahlungsdosis sowie verschiedenen Zytostatika - Zielstrukturen in der Tumorzelle, die durch Temperatur. Erhöhung verändert werden, sind das Zytoskelett, die Synthese von Makromolekülen und die DNA-Reparatur © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 33

Regionale Tiefenhyperthermie Issels RD et al, ASCO 2007 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema,

Isolierte Extremitätenperfusion (ILP) Form der lokoregionären Chemotherapie Kombination von Zytostatikum und TNF-alpha führt zur massiven Tumornekrose TNF-alpha-Dosis 10 mal höher einsetzbar als maximale systemische Dosis © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 36

Isolierte Extremitätenperfusion (ILP) Tumornekrosefaktor-alpha ist ein Zytokin mit antitumoraler Wirkung (direkt auf Tumorgefäße und Verstärkung der Wirkung anderer Chemotherapeutika) Problem: ist in wirksamen Dosen mit letalen Nebenwirkungen behaftet Einsatz bei ILP ideal möglich- a) © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 37

Isolierte Extremitätenperfusion (ILP) Schematische Darstellung der isolierten Extremitätenperfusion bei großen Weichteilsarkomen im Bereich des Oberschenkels Grünhagen et al, 2006 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 38

Hohenberger et al, 2007 © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 39

Neue Substanzen Trabectedin (Yondelis®) - Zugelassen für refraktäre Sarkome nach Anthrazyklin/Ifosfamid-Therapie m. Tor-Inhibitoren (Deforolimus) - in Studien Tyrosinkinase-Inhibitoren - Imatinib bei GIST zugelassen - Pazopanib, Sunitinib in Studien Antiangiogenese (Bevacizumab) -in Studien EGFR-Blockade (Gefitinib) - in Studien Apoptoseinduktion (Bortezumib) - in Studien © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 40

Zusammenfassung Patienten mit Sarkomen sollen in ein spezialisiertes Sarkomzentrum überwiesen werden (prognostischer Faktor) Die genaue Klassifikation / Prädiagnostik ist von entscheidender Bedeutung für die Wahl der Behandlung von Sarkomen Therapie in Studienprotokollen sowie multimodale Therapieformen unter Einschluß von prä- und postoperativer Bestrahlung, systemischer und lokoregionärer Chemo- therapie sowie regionaler Hyperthermie können die Rückfallrate senken Amputationen von Extremitäten vermeiden und die Funktion retten © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 41

Sarkome- multimodale Therapie Zentrum Nuklearmedizin Pathologie Zuweisende Abt. /Ärztin Thoraxchirurgie Viszeralchirurgie © Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor Diagn. Radiologie Tumorboard Patient Radiotherapie Intern. Onkologie Orthopädie Unfallchirurgie 42