INTERACTIONS VIHSIDA PALUDISME avril 2006 Marie Gousseff et

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INTERACTIONS VIH/SIDA PALUDISME (avril 2006) Marie Gousseff et Oliver Bouchaud Hôpital Avicenne, Bobigny

INTERACTIONS VIH/SIDA PALUDISME (avril 2006) Marie Gousseff et Oliver Bouchaud Hôpital Avicenne, Bobigny

VIH/SIDA PALUDISME Problématiques • EPIDEMIOLOGIE • fardeaux de santé publique, analogies • PHYSIOPATHOLOGIE •

VIH/SIDA PALUDISME Problématiques • EPIDEMIOLOGIE • fardeaux de santé publique, analogies • PHYSIOPATHOLOGIE • bases physiopathologiques • évolution des données sur les interactions • THERAPEUTIQUE • voies métaboliques proches mais +/- connues • Quid des interactions pharmacologiques? • RECOMMANDATIONS • pas de consensus

Epidémiologie (1) : Monde VIH/SIDA PALUDISME • Prévalence : 40, 3 millions • 40%

Epidémiologie (1) : Monde VIH/SIDA PALUDISME • Prévalence : 40, 3 millions • 40% de la population mondiale vit en zone – Enfants : 2, 3 millions d’endémie – PVD : 95% • Incidence : 350 -500 millions/an • Incidence : 4, 9 millions/an • Mortalité : 1 à 2, 5 millions/an • Mortalité : 3, 1 millions – Afrique sub-Sahara : 60% – Enfants <15 ans : 570 000 (UNAIDS 2005) – Afrique sub-Sahara : 80% – Enfants <5 ans : 75% (WORLD MALARIA REPORT 2005)

Epidémiologie (2) : France VIH/SIDA • Séropositivité • – 120 000 – 55% voie

Epidémiologie (2) : France VIH/SIDA • Séropositivité • – 120 000 – 55% voie hétérosexuelle • dont 50% d’Afr. sub-S. • SIDA – 26 000 vivants – 60 300 au total 30% d’Afr. sub-S. • Régions • Surtout Id. F, PACA, Guyane, Guadeloupe (UNAIDS 2004; INVS 2005) PALUDISME Autochtone – Guyane, Mayotte Importation – 6000 à 8000 cas/an • • • ge médian : 30 ans migrants : 71% Id. F > 50% – Destinations • • • Afr. Intertropicale : 95% Asie/pacif. : 2, 2% Am. Lat. /Caraïbes : 2, 7% (Danis M et al. Med Trop. 2002; INVS 2005)

Epidémiologie : conséquences Zones d'endémie quasi superposables Impact réciproque potentiel en zone d’endémie Pathologie

Epidémiologie : conséquences Zones d'endémie quasi superposables Impact réciproque potentiel en zone d’endémie Pathologie du voyageur séropositif - Retour au pays des migrants - destinations touristiques pour les voyageurs

Physiopathologie (1) : VIH • Lentivirus, famille des rétrovirus • Variabilité génétique • Cellules

Physiopathologie (1) : VIH • Lentivirus, famille des rétrovirus • Variabilité génétique • Cellules cibles • • • LT auxiliaires Monocytes/macrophages Cellules dendritiques Cellules Langerhans Cellules microgliales • Réplication • Constante et rapide • Dépendante des cytokines inflammatoires • Vecteur de résistances (L. Nilsson; G. Hägg, Göteborg; Graphico)

Physiopathologie (2) : PALUDISME • Parasite hétéroxène – Vecteur : Anophèle femelle – 4

Physiopathologie (2) : PALUDISME • Parasite hétéroxène – Vecteur : Anophèle femelle – 4 espèces pathogènes • • Malaria Life Cycle Oocyst P. falciparum P. vivax P. ovale P. malariae • Phase sexuée (sporogonique) Sporozoites Mosquito Salivary Zygote Gland Gametocytes Liver stage (dans l’anophèle) Red Blood • Phase asexuée (schizogonique) – Infestation GR – Activation inflammatoire (Th 1) – Rôle des LT • LT 8 cytotoxiques (pré-érythrocytaire) • LT 4 (cytokines, interrelation LB) Cell Cycle (CDC d’Atlanta)

Interactions physiopathologiques : bases théoriques (1) • Le VIH pourrait-il aggraver le paludisme? –

Interactions physiopathologiques : bases théoriques (1) • Le VIH pourrait-il aggraver le paludisme? – Premières causes de morbi-mortalité du sujet VIH : TB, infections bactériennes, paludisme (Seyler, Antivir Ther 2003; Holmes, CID 2003) – VIH déplétion en LT-CD 4 – Réponse au paludisme = CD 4 dépendante – Double facteur d'anémie

Interactions physiopathologiques : bases théoriques (2) • Le paludisme pourrait-il aggraver le SIDA? –

Interactions physiopathologiques : bases théoriques (2) • Le paludisme pourrait-il aggraver le SIDA? – Charge virale : augmentée en cas d'IO (HSV, TB…) (Goletti, J Immunol 1996) – Paludisme : stimule l'inflammation (Th 1, TNFα) – Réplication virale : dépend des cytokines inflammatoires – Pronostic du VIH/SIDA : dépend de la charge virale

Impact du VIH sur les accès palustre (1) • Premières études (années 80) –

Impact du VIH sur les accès palustre (1) • Premières études (années 80) – La plupart : absence de lien significatif, discordances – Nombreux biais (Détails des études en annexe 1) • Etudes récentes – Moins de biais – Tendance à un lien significatif – Etudes pivots : Whitworth, Lancet 2000 & French, AIDS 2001 (détails en annexe 2) – Problème de la définition des accès (évènements fébriles croissants avec immunodépression)

Impact du VIH sur les accès palustres(2) WHITWORTH 2000 : Ouganda (endémique), VIH+ vs

Impact du VIH sur les accès palustres(2) WHITWORTH 2000 : Ouganda (endémique), VIH+ vs VIH-

Impact du VIH sur les accès palustres(3) FRENCH 2001 : Ouganda (endémique), cohorte VIH+

Impact du VIH sur les accès palustres(3) FRENCH 2001 : Ouganda (endémique), cohorte VIH+ Densité parasitaire en fonction des CD 4 et des manifestations palustres Patients asymptomatiques Patients symptomatiques

Impact du VIH sur les accès palustres(4) Grimwade 2004 : Afrique du Sud (épidémique),

Impact du VIH sur les accès palustres(4) Grimwade 2004 : Afrique du Sud (épidémique), VIH+ vs VIH-

Impact du VIH sur les accès palustres (5) : synthèse • Parasitémie – Plus

Impact du VIH sur les accès palustres (5) : synthèse • Parasitémie – Plus fréquente – (zone de transmission instable/ épidémique) – Plus élevée – (zone de transmission stable/ endémique) – Inversement corrélée au taux de CD 4 • Accès cliniques – Plus sévères – Plus fréquents (zone épidémique) (zone endémique) (Zone endémique : Whitworth 2000 ; French 2001. Zone épidémique : Grimwade 2004)

Impact du VIH sur les accès palustres les questions ? • Impact négatif des

Impact du VIH sur les accès palustres les questions ? • Impact négatif des IP ? Diminution des récepteurs CD 36 (impliqués dans l’immunité antipalustre) (Nathoo S, Lancet 2003) • Transmission Favorise la transmission parasitaire ? • Thérapie antipaludique Moins efficace ? ? (femmes enceintes) (Parise ME, Am J Trop Med Hyg 1998) Résistance » Impact de la surconsommation en antipaludiques » impact possible du Bactrim® sur la résistance au Fansidar®

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (1) • Etudes in vitro : culture cellulaire

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (1) • Etudes in vitro : culture cellulaire VIH-1 stimulée par Antigène de P. falciparum Élévation de la charge virale Médiation TNF α +++, +/- IL 6 (Xiao, J Infect Dis 1998)

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (2) • Etudes cliniques : Charge virale augmentée

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (2) • Etudes cliniques : Charge virale augmentée • • jusqu'à 7 fois de façon durable mais transitoire réversible sous antipaludique inversement parallèle au taux de TNFα, IL 6 (rôle des macrophages après clairance du parasite) (Hoffman, AIDS 1999; Freitag, J Infect Dis 2001; Kublin, Lancet 2005)

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (3) HOFFMAN 1999 : Malawi (endémique) Patients avec

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (3) HOFFMAN 1999 : Malawi (endémique) Patients avec palu (parasitémique) vs donneurs de sang (aparasitémique)

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (4) • Impact clinique : inconnu accélère l’évolution

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (4) • Impact clinique : inconnu accélère l’évolution ? ? ? Impact sur le pronostic ? ? ? favorise la transmission du VIH ? ? ? Anémie transfusions risque de transmission • Risque de faux positifs des sérologies VIH (Watt, Clin Infect Dis 2000)

interactions VIH/SIDA paludisme : Grossesse (1) • Chez la mère – Parasitémie • Plus

interactions VIH/SIDA paludisme : Grossesse (1) • Chez la mère – Parasitémie • Plus fréquente • Plus élevée : sang / placenta / cordon (Bloland, AIDS 1995; Steketee, AJTMH 1996; Verhoeff TMIH 1999) – Manifestations cliniques du paludisme • Moins de formes asymptomatiques • Plus de formes sévères (Van Eijk, AIDS 2003)

interactions VIH/SIDA paludisme : Grossesse (2) • Chez la mère – Le risque de

interactions VIH/SIDA paludisme : Grossesse (2) • Chez la mère – Le risque de paludisme n'est plus dégressif avec la parité si co-infection VIH (Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001; Ladner, Am J Trop Med Hyg 2002) – Le traitement présomptif intermittent* recommandé par l'OMS pourrait être moins efficace nombre de prises ? : administration mensuelle ? quelle molécule ? : fansidar, méfloquine, dérivés artémisinine? * "ttt efficace à doses curatives" début T 2 et T 3 (OMS 2000) (Verhoeff, Trop Med Int Health 1999)

interactions VIH/SIDA paludisme : Grossesse (3) • Chez la mère – anémie gravidique (

interactions VIH/SIDA paludisme : Grossesse (3) • Chez la mère – anémie gravidique ( donc risque transfusionnel) (Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001) – Charge virale : • dans le sang jusqu'à 7 mois en post-partum • sur placenta (liée à la parasitémie placentaire) ( Kapiga, J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Mwapasa, AIDS 2004)

interactions VIH/SIDA paludisme : Grossesse (4) • Chez l'enfant – RCIU – Petits poids

interactions VIH/SIDA paludisme : Grossesse (4) • Chez l'enfant – RCIU – Petits poids de naissance, prématurités – Mortalité post néonatale (Bloland, AIDS 1995; Ayisi AIDS 2003) – transmission verticale du VIH ? • Parasitémie faible activation immunitaire protecteur ? • Parasitémie élevée altération barrière HP délétère ? (Ayisi, Emerg Infect Dis 2004)

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (1) • Métabolisme • Surtout CYT P 450 dépendant

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (1) • Métabolisme • Surtout CYT P 450 dépendant (CYP 3 A 4 +++, 2 B 6, 2 D 6) • Nombreuses interactions • Mieux connu pour les ARV que pour les antipaludiques

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (2) Effets des médicaments sur les fractions du CYP

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (2) Effets des médicaments sur les fractions du CYP 450 3 A 4 SUBSTRAT CYTOCHROME IP, NVP, EFV Quinine, C, MQ, HF , CQ, PG , artémisinine 2 D 6 RTV , APV , NFV , (CQ ) 2 C 19 2 B 6 NFV , Quinine , (SP), PG Artémisinine++ INDUCTEUR NFV, NVP EFV RTV INHIBITEUR RTV, APV, EFV, SQV, NFV, IDV APV, LPV EFV, APV = amprénavir LPV = lopinavir IP = Inhibiteurs de Protéases NVP = nelfinavir SQV = saquinavir HF= halofantrine SP = Sulfadoxine - Pyriméthamine RTV = ritonavir IDV = indinavir MQ = méfloquine CQ = chloroquine NVP = névirapine EFV = efavirenz PG = proguanil

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (3) • Conséquences des interactions médicamenteuses – concentrations :

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (3) • Conséquences des interactions médicamenteuses – concentrations : échecs de ttt, résistance – concentrations : toxicité, tératogenèse

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (4) • Littérature très pauvre – Belle 1996 :

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (4) • Littérature très pauvre – Belle 1996 : Zidovudine - Atovaquone (14 patients VIH+) AUC Zidovudine – Shippers 2000 : (2 patients VIH+) Indinavir-Méfloquine Nelfinavir-Méfloquine pas d’interaction – Khaliq 2001 : Ritonavir-Méfloquine (14 volontaires sains) pas d’interaction

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (5) – Gousseff 2004 : 16 patients VIH+, 9

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (5) – Gousseff 2004 : 16 patients VIH+, 9 analysables (travail de thèse) Cmin d’ARV avant / après chloroquine (CQ) : Cmin d’ARV avant / après méfloquine (MQ) : Pas d'interaction notable (réserve pour IDV)

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (6) Cmin CQ sans / avec ARV : Cmin

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (6) Cmin CQ sans / avec ARV : Cmin MQ sans / avec ARV : Variabilité ++ Pas de modification évidente quelque soit l’ARV EFV : ½ Cmin Inducteur in vivo ? NFV : Cmin, Rapport Métab. Inhibiteur in vivo ? Cmin chloroquine (n. M/m. L) 500 450 400 IDV 1 350 IDV 3 300 IDV 5 250 NFV 7 200 NFV 8 150 NFV 9 100 EFV 10 50 0 ( : seuil d’efficacité)

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (7) • Interactions non métaboliques – IP : récepteurs

interactions VIH/SIDA paludisme : thérapeutique (7) • Interactions non métaboliques – IP : récepteurs CD 36 cellules immunitaires • Diminution de la clairance des GR infectés • Déplacement des parasites vers le cerveau ? (récepteurs ICAM 1) (Nathoo, Lancet 2003) – Effets antirétroviraux des antipaludiques (chloroquine…) (Sperber, Clin Ther 1997; Boelaert J Clin Virol 2001; Savarino, AIDS 2001) – Effets antiparasitaires des médicaments utilisés en prophylaxie chez le VIH+ (cotrimoxazole, atovaquone…) (Iyer, Lancet 2001)

Synthèse • Recoupements épidémiologiques : risque co-infection – Afrique sub-saharienne +++ – Population à

Synthèse • Recoupements épidémiologiques : risque co-infection – Afrique sub-saharienne +++ – Population à risque : • Adultes avec peu de CD 4 • Femmes enceintes • Enfants • Preuves d'interactions physiopathologiques • • parasitémie & manifestations cliniques inversement corrélées CD 4 charge virale VIH en cas d'accès palustre Influence délétère sur la grossesse : mère / fœtus / nouveau-né Impact sur la transmission ? ? ? • Pas de preuve formelle d' interaction thérapeutique

interactions VIH/SIDA paludisme Conclusion (1) • En zone d’endémie : intégrer le paludisme à

interactions VIH/SIDA paludisme Conclusion (1) • En zone d’endémie : intégrer le paludisme à la prise en charge du VIH – Education (moustiquaires imprégnées, consultations prénatales) – Femme enceinte : Traitement présomptif intermittent – Pour tous : Traitement antipaludique précoce (présomptif ou après dépistage)

interactions VIH/SIDA paludisme Conclusion (2) • Chez les voyageurs séropositifs : – Pas d’impact

interactions VIH/SIDA paludisme Conclusion (2) • Chez les voyageurs séropositifs : – Pas d’impact démontré – Renforcement des précautions usuelles

interactions VIH/SIDA paludisme Conclusion (3) • Recherche complémentaire urgente !!! – Impact clinique du

interactions VIH/SIDA paludisme Conclusion (3) • Recherche complémentaire urgente !!! – Impact clinique du paludisme sur le VIH ? – Traitement Présomptif Intermittent antipaludique • Femme enceinte (régime, séquences) • Extension d’indications ? – Interactions thérapeutiques +++

Annexe 1 : études années 80

Annexe 1 : études années 80

Annexe 2 : études pivots

Annexe 2 : études pivots