Insulin biologische physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus

Insulin biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus Adrian Schuster

Inhaltsübersicht Allgemeines - Geschichte Insulinproduktion chemischer Aufbau Insulinrezeptor Wirkmechanismen Regelung Pathologie Diabetes mellitus - Ätiologie Risikofaktoren Einteilung Diabetesdiagnostik diabetische Folgeerkrankungen Diabetestherapie Inhalt Modellierung - Glucose-Transporter (Glu. T) - ER und PM (SERCA-Pumpe) 2

Allgemeines Geschichte 1500 v. Chr. Erstbeschreibung (Ebers-Papyrus) 400 v. Chr. klinische Symptome und erste Klassifikation (Susruta) 20 Begriff "Diabetes" (Aretaeus) 1869 Beschreibung der Pankreas. Inselzellen (Paul Langerhans) 1900 erfolgreiche Behandlung mit Pankreas-Extrakten (Ludwig Zülzer) 1926 Darstellung, Isolierung von Insulin 1982 r-DNA für Humaninsulin 1983 Zulassung für rh-Insulin teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics 3

Insulinproduktion Pankreas - Langerhanssche Inseln • ß-Zellen Allgemeines zytoplasmatische Speichervesikel Exocytose in Blutkapillaren biologische Halbwertszeit: 6 -10 min Speicherung von 150 -250 IE im Pankreas tägliche Abgabe von 20 -40 IE 4

Allgemeines Bauchspeicheldrüse Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0 -914168 -87 -8 5

Pankreas Nahaufnahme Allgemeines eingebettet zwischen Duodenum, Leber, Magen und Dickdarm J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body 6

Langerhans´sche Inseln Durchmesser: 100– 200 µm J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body Allgemeines Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0 -914168 -87 -8 1869 durch Paul Langerhans entdeckt 7

Allgemeines Langerhans´sche Inselzellen Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999 8

chemischer Aufbau des Insulins Proteohormon Pre-Proinsulin: 11500 k. Da Proinsulin: 9000 k. Da Allgemeines - Endoplasmatisches Retikulum - nicht biologisch aktiv 9

chemischer Aufbau des Insulins A-Kette: 21 Aminosäuren zwei Disulfid-Brücken B-Kette: 30 Aminosäuren Allgemeines Molekulargewicht ca. 6000 k. Da http: //www. cmmr. uah. edu/protein/ - Golgi-Apparat 10

Insulinrezeptor Chromosom 19 Allgemeines Muskulatur Fettgewebe lili Yao: Insulin receptor signaling and actions M. Bakovic: Insulin and Glucagon 11

Wirkmechanismen insulinabhängige Aufnahme von Glc Leber - Glykogen-Aufbau zur Glc-Speicherung (kurzfristige Energiespeicherung) - Hemmung der Glykogenolyse, Lipolyse, Proteolyse Fettgewebe - Fettsynthese aus Acetyl-Co. A (langfristige Energiespeicherung) - Hemmung der Lipolyse Allgemeines Muskulatur - Glc-Aufnahme zur Verstoffwechselung und Glykogen -Aufbau 12

Wirkmechanismen keine insulinabhängige Aufnahme von Glc - direkt von Blutzuckerkonzentration abhängig Allgemeines Nervenzellen Blutgefäße Herzmuskulatur Nieren 13

Blutzuckerregelung Insulin-Ausschüttung - Glucose Aminosäuren Acetat (Fettsäuren) Insulinantagonisten - Glucagon Corticoide Katecholamine Hypokaliämie Allgemeines - Acetylcholin (autonomes Nervensystem) - Glucagon (α-Zellen) - Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin, GIP - ACTH, Somatotropin (δ-Zellen) 14

David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs Allgemeines Blutzuckerregelung 15

Insulin - Pathologie Inselzellverlust - angeboren, genetisch - entzündlich • viral • toxisch periphere Insulinresistenz Allgemeines - >200 IE/Tag Insulin nötig - Bildung von Insulin-Antikörpern 16

Insulin - Pathologie Insulinom - benigner Inselzelltumor (ß-Zellen) - Hyperinsulinismus, Hypoglykämie • vegetative Symptome • zentralnervöse Störungen • Adipositas Allgemeines - extrem selten 17

Diabetes mellitus lat. mellitus: mit Honig versüßt Nüchternblutzucker: >120 mg/dl bzw. >6, 7 mmol/l relativer oder absoluter Insulinmangel Diabetes mellitus Insulinmangel führt aufgrund des intrazellulären Glucosemangels zu gesteigerter Verstoffwechselung von Glykogen, Fetten und Proteinen: - metabolische Azidose - Glukosurie mit osmotischer Diurese Hyperglykämie - Hypoglykämie 18

Einteilung primär Typ II MODY MRDM Schwangerschaft (4%). . . - Pankreasverlust Infektionen Hämochromatose Endokrinopathien chemisch-toxisch. . . Diabetes mellitus - sekundär 19

Diabetes mellitus I (IDDM) Insulin-Dependent Diabetes Mellitus - Typ I - juvenil - Insulinmangeldiabetes Diabetes mellitus genetisch prädisponierte Form mit allmählicher Erschöpfung der körpereigenen Insulinsekretion bis zum absoluten Insulinmangel - Mitteleuropa: 0, 3% der Bevölkerung gleichverteilt auf beide Geschlechter vorrangiges Auftreten während der Pubertät entzündliche Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen ("Insulitis") 20

Diabetes mellitus I (Typen) Typ Ia - vorrangig Kindesalter - Manifestation nach viralen Infekten Typ Ib Diabetes mellitus - bis 35. Lebensjahr - Insellzell-Antikörper - gehäuft bei Auto-Immunerkrankungen 21

Diabetes mellitus II (NIDDM) Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus - Typ II - adult - Erwachsenendiabetes, Altersdiabetes Diabetes mellitus gehäuft familär bzw. genetisch bedingte Form mit erhaltener Insulinsekretion und peripherer Insulinresistenz - Deutschland: >5% der Bevölkerung Frauen bevorzugt Zunahme mit höherem Alter Insulinresistenz und erhöhte Insulinsekretion weltweit: 120 - 140 Mill. (2025: 300 Mill. ) 22

Diabetes mellitus II (Typen) Typ IIa - normalgewichtige Minderheit der Patienten Typ IIb - übergewichtige Mehrheit der Patienten Diabetes mellitus MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) - autosomale Vererbung - meist vor 25. Lebensjahr mit Fettsucht - keine Insulintherapie notwendig 23

Diabetes mellitus II (Pathogenese) Nature Insight Reviews - Diabetes Nature 2001. 414: 781 -827 24

Ätiologie Deutschland: 5 -6 Millionen Diabetes mellitus Zimmet et al, Nature 2001. 414 Zivilisationskrankheit 25

Frank E. Döring 1999: Die Signaltransduktion als ein Problem des Diabetes Typ II William E. Winter, Neil Harris, Desmond Schatz: Immunological Markers in the Diagnosis and Prediction of Autoimmune Type 1 a Diabetes. Clinical Diabetes 2002, 20(4): 183 -191 Diabetes mellitus - Risikofaktoren 26

Diabetesdiagnostik Blutzuckerbestimmung Bestimmung von: - Oraler Glucose Toleranz. Test 300 Diabetes Glc (Blutplasma) Hb. A 1 C Insulin C-Peptid Auto-Antikörper 200 Normal Diabetes mellitus 100 1 2 3 h NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997. 20: 1183 -1197 Mark Bothwell: Principles of Endocrinology 27

diabetische Folgeerkrankungen Mikroangiopathie - Retinopathie - Nephropathie Makroangiopathie - Arteriosklerose - Koronare Herzkrankheit Polyneuropathie Dermatopathie Diabetes mellitus - diabetischer Fuß 28

Diabetes mellitus diabetische Retinopathie Mikroangiopathie Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0 -914168 -87 -8 Hauptursache für Erblindung (20. - 70. Lebensjahr) 29

Diabetes mellitus Arteriosklerose Makroangiopathie Herzinfarktrisiko 5 x Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN: 0 -914168 -87 -8 Schlaganfallrisiko 3 x 30

diabetischer Fuß Diabetes mellitus Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Complications, Treatment, and Psychological and Vocational Implications Polyneuropathie Mikroangiopathie Dermatopathie Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0 -914168 -87 -8 31

Diabetestherapie Ernährungsumstellung - Reduktion der Glucose-Aufnahme Gewichtsreduktion orale Antidiabetika (NIDDM) Insulintherapie Diabetes mellitus - Standard-Insulintherapie - Intensivierte Insulintherapie - Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) 32

Intensivierte Insulintherapie langwirksames Insulin als Basis kurzwirksames Insulin zur Abdeckung der Mahlzeiten Plasma Insulin Diabetes mellitus Bolus Basis 06: 00 12: 00 18: 00 24: 00 ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs 33

Insulinpumpe Diabetes mellitus Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) ca. 200. 000 Anwender weltweit Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0 -914168 -87 -8 34

zelluläre Modelle Glucose ? Glc Ca 2+ Beta cells Ca 2+ Insulin Modellierung b-Cell Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag (figure 4. 5 S. 85 ) nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon 35

zelluläre Modelle Sekretionsregulation (figure 4. 5 S. 85) Modellierung - spannungsabhängige Ca 2+-Kanäle - Glc -Glu. T Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag http: //www. shef. ac. uk/imp/dunne/wt 3. php 36

Glucose-Transporter (Glu. T) passiver transmembranärer Transporter (figure 3. 1 S. 55) Modellierung Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag - Wärmeenergie und Konzentrationsgefälle als Antrieb - Michaelis-Menten-Kinetik - langsamer als Kanal siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc. 37

Glu. T-Isotypen Glu. T 1, Glu. T 3 - alle Gewebe - basale Glucoseaufnahme - 50. 000 mal schneller als einfache Diffusion Modellierung Glu. T 2 - Pankreas-ß-Zellen, Leber siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc. 38

Glucose-Transporter (GLu. T 4) K. A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis Modellierung Glu. T 4 - Fettzellen, Muskelzellen wichtigster insulinabhängiger Transporter durch Fusion der Glu. T 4 -Vesikeln mit Zellmembran Speicherung bei sinkender Insulinkonzentration 39

endoplasmatisches Retikulum und Plasmazellmembran (SERCA-Pumpe) Sarco(Endo)plasmic Reticulum Ca 2+-ATPase Modellierung cytosolic domain Verringerung der intrazytoplasmatischen Ca 2+membrane 2 Ca 2+ Konzentration domain energieabhängiger Transport aus der Zelle oder ins Endoplasmatische Retikulum Muskel-SERCA Joyce J. Diwan 2000: Membrane Transport 40

SERCA-Pumpe ausführliches kinetisches Modell (figure 3. 14 S. 72 ) Modellierung Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag 41

SERCA-Pumpe Schema für zelluläre Modellierung Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung (figure 5. 1 S. 102, 5. 18 S. 130) 42

vom Insulin zum Modell Plasma Insulin Modellierung Glucose Ca 2+ Glc Beta cells Ca 2+ Insulin b-Cell Bolus Basis 06: 00 12: 00 18: 00 24: 00 43