INSUFICIENCIA HEPTICA Prof Dr Juan Ricardo Corts HSR

INSUFICIENCIA HEPÁTICA Prof. Dr. Juan Ricardo Cortés HSR 2015

DEFINICIÓN La insuficiencia hepática o fallo hepático es la incapacidad del hígado para llevar a cabo su función sintética y metabólica

CLASIFICACIÓN INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA INSUFICIENCIA HEPÁTICA CRÓNICA

Definición inicial “ Una condición devastadora potencialmente reversible, consecuencia de una necrosis hepática masiva, caracterizada por la aparición de encefalopatía hepática dentro de las primeras ocho semanas después de los primeros síntomas, en ausencia de enfermedad hepática previa “ Trey y Davidson, 1970

Definición actual Sindrome clínico caracterizado por el desarrollo de coagulopatía y cualquier grado de alteración del estado neurológico dentro de las 26 semanas del inicio de una enfermedad hepatica aguda.

Insuficiencia hepática aguda grave Entidad patológica infrecuente Ningún centro puede estudiarla individualmente Alta morbi/mortalidad Continúa siendo una patología con pocas posibilidades terapeúticas Pocos estudios randomizados Grupos muy heterogéneos de pacientes Severidad Etiología

Insuficiencia hepática aguda grave FORMA DE PRESENTACIÓN Encefalopatía IHAG Hiperaguda Ictericia 1 sem Encefalopatía IHAG Aguda Ictericia 1 a 4 semanas Encefalopatía IHAG Subaguda Ictericia O’Grady, Lancet 1993 4 a 26 semanas

Forma de presentación IMPACTO EVOLUTIVO 80 - Porcentaje de pacientes 70 60 - Edema cerebral 50 - Sobrevivientes 40 30 20 10 0 Hiperaguda Aguda Subaguda O’Grady, Lancet 1993

Insuficiencia Hepática Hiperaguda Insulto único, severo Por ej : Paracetamol Hepatitis A Mayor rapidez y extension de la regeneración hepática Mejor evolución y sobrevida del paciente

Enfoque Diagnóstico en la IHAG Cumplimiento de los criterios diagnósticos Descartar hepatopatía crónica previa Descartar otras causes de icterícia + coagulopatía + disminución del nivel de conciencia + alteraciones del perfil hepático Descartar ingestión de sedantes

El pronóstico: Está relacionado con la forma de presentación o con la etiología?

Insuficiencia hepática aguda grave Etiología HEPATITIS VIRAL AGUDA A B Delta E Herpes simplex, VZV, Herpes 6 Epstein Barr Citomegalovirus Parvovirus B 19 Adenovirus DROGAS Paracetamol Tetraciclinas Isoniazida-PZ Halotano y derivados Inhibidores de la monoamino-oxidasa Antiinflamatorios no esteroides Antitiroideos Otros ESTEATOSIS MICROVESICULAR Embarazo Síndrome de Reye ORIGEN VASCULAR Hepatitis isquémica (shock) Síndrome de Budd Chiari agudo Enfermedad veno-oclusiva MISCELANEAS Enfermedad de Wilson Invasión tumoral masiva Hepatitis autoinmune TOXICOS Hongos del grupo amanita Solventes clorados Fósforo blanco Toxinas de origen vegetal Cocaína - Ecstasy

Insuficiencia Hepática Aguda Grave Sobrevida según etiología Sobrevida (%) 70 Hepatitis A 60 Paracetamol 50 40 Hepatitis B 30 Criptogénica 20 10 Drogas / Halotano 0 1973 - 76 1977 -79 1980 -82 Años 1983 -87 Hughes, Gut 1991

Etiología en EEUU 86 5 Otras 8 Embarazo 27 Budd-Chiari Wilson Hep A 40 30 27 15 Isquemica Hep B Drogas 49 Autoimm 97 Indeter 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 300 Paracetamol n 320 Registro Población Adulta (n = 684) ALFSG 2000 -2005

Insuficiencia hepática aguda grave Etiología en tres paises distintos Etiología Gran Bretaña España EEUU Paracetamol 58 % 2. 3 % 48 % Hepatitis virales 12 % 36 % 11 % Criptogénica 16 % 32 % 15 % Otras 12 % 29 % 26 %

Etiología en la Argentina 29% 60 Indeterminada 19% 40 Autoinmune 30 Hepatitis B 15% 25 Drogas 12% 23 Hepatitis A Embarazo 11% 7 Tóxicos 5 Wilson 5 Otras 11 0 10 20 30 Número de Casos 40 50 60 70 Villamil, 2001

Etiología en la Argentina 60 Indeterminada 29% 19% 40 Autoinmune 30 Hepatitis B 15% 25 Drogas 12% 23 Hepatitis A Embarazo 11% 7 Tóxicos 5 Wilson 5 Otras 11 0 10 20 30 Número de Casos 40 50 60 70 Villamil, 2001

Hepatitis Autoinmune La IHAG es una forma de presentación inusual de la hepatitis autoinmune Factores genéticos y geográficos pueden influir la expresión clínica, susceptibilidad y severidad de la enfermedad.

Introducción La hepatitis autoinmune en la población pediátrica argentina Inflamación más severa Evolución clínica más agresiva Menor respuesta a tratamiento con esteroides Evolución rápida y frecuente a la cirrosis Alvarez, Hepatology 1992

Introducción “ Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitis in Argentina: Evidence for differential genetic predisposition” Diferentes haplotipos genéticos (HLA DRB 1 -1301 / DQB 1 -0603) Influencias ambientales Pando M, Hepatology 1999

Población Se analizaron retrospectivamente 88 pacientes consecutivos adultos evaluados por falla hepática fulminante en el Hospital Italiano de Buenos Aires entre Junio 1994 y Junio 2004 Hepatitis autoinmune n = 31* Otras etiologías n = 57 • Criptogénica (n = 32) * 3 pacientes excluídos por cirrosis • Hepatitis A (n = 7) • Hepatotoxicidad (n = 6) • Hepatitis B (n = 4) • Amanita phalloides (n = 2) • Otros (n = 6) Villamil A, Seattle 2005

Hepatotoxicidad por Drogas

Progresión de IHAG por Paracetamol en EEUU

IHAG por Paracetamol Ningún trasplante hepático en la Argentina por paracetamol

Insuficiencia Hepática Aguda Grave El Paracetamol como “desventura terapéutica” “Una ingesta diaria de paracetamol a dosis terapéuticas por varios días en el contexto de alcoholismo crónico y frecuentemente malnutrición puede llevar a la IHAG” Zimmmerman, Hepatology 1995

IHAG por Drogas en Argentina Tipo de Droga Número de Casos Homeopáticos 6 (24%) AINES* 5 (20%) Tuberculostáticos 4 (16%) Halotano 3 (12%) Carbamazepina 2 (8%) Hierbas medicinales 1 Difenilhidantoína 1 Ketoconazol 1 Allopurinol 1 Cocaína 1 * Nimesulida en 4/5 Villamil, 2001

Fisiopatogenia de la falla hepática

IHAG : Fisiopatogenia Severa noxa Modelo tipo “sepsis” Hepatocitos Citoquinas pro-inflamatorias Severa disfunción circulatoria Hipoxia Tisular Falla multiorgánica

Mayor riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas Pulmón Riñon Impacto de la pérdida de la función hepatocelular Aparato circulatorio Coagulopatía Cerebro Falla multiorgánica

Alteraciones Hemodinámicas Vasodilatación y circulación hiperdinámica (hipovolemia relativa) Hipotensión arterial (óxido nítrico) Hipertensión arterial, taqui o bradicardia Patrón tipo “sepsis”

Coagulopatía en IHAG Disminución de los factores de coagulación (fibrinogeno, II, V, VII, IX y X) Disminución de ATIII Trombocitopenia y disminución de la función plaquetaria Coagulación intravascular diseminada ?

Insuficiencia Renal en IHAG Etiología funcional por vasoconstricción renal (aumento de Activ Renina Plasm y disminución de PG urinarias) Aumenta la presión intracraneana y la encefalopatía Requiere hemofiltración continua precoz Complicación frecuentemente subestimada (40 -70% de los pacientes) Evitar AINE y contraste EV !! Elevada mortalidad

Encefalopatía Hepática en IHAG Edema Cerebral

El edema cerebral en la encefalopatía por IHAG Amonio Citokinas ONS Endotelio Astrocito Neurona ONS Glutamina Tumefacción astrocitaria Glutamato Edema cerebral Oxido nítrico Vasodilatación Aumento flujo cerebral Blei, J Hepatol 2000

Infecciones en la IHAG

Infecciones en IHAG FACTORES PREDISPONENTES Deficiente opsonización (compl. y fibronectina) Deficiente adherencia de neutrófilos Disminución en la función de células de Kupffer 50 -80% infecciones bacterianas 32% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus)

Infecciones en IHAG Localización Tracto Urinario 22 % Cateter Intravascular 4 % Bacteriemia sin foco 15 % Bacteriemia con foco 12 % Tracto respiratorio 47 % Rolando, Hepatology 1990

Infecciones en IHAG Porcentaje de pacientes Expresión clínica 70 60 50 40 30 20 Rto de Blancos > 11000/ L Temperatura >38 ° 10 0 Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter Rolando, Hepatology 1990

Pronóstico

Clasificación funcional de la hepatitis Mortalidad IHAG Hepatitis Aguda Grave Hepatitis Aguda TP >20% 80 % TP 20– 50 % 10 % TP > 50 %

Pronóstico según compromisos orgánicos por SIRS en pacientes con IHAG Fallecidos Egreso Hospitalario Porcentaje de pacientes 70 Trasplantados 60 50 40 30 20 10 0 1 órgano 2 órganos 3 órganos Rolando, Hepatology 2000

Causas de muerte en IHAG Edema cerebral >50 % Infecciones

“La insuficiencia hepática debe ser sospechada antes de la aparición de la encefalopatía”

“La insuficiencia hepática debe ser sospechada antes de la aparición de la encefalopatía” Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente

Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 % Reconocimiento precoz Puntos críticos Evaluar drogas Suspender Etiología Tratamientos específicos 10 a 15 % evolucionan a IHAG Bernuau, Lancet 1993 Honkoop, Hepatology 2000

Primera ley de la IHAG Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad hepática aguda es secundaria a toxicidad por drogas Suspender toda medicina, incluyendo tés de hierbas y preparados homeopáticos Bernuau, Barcelona 2001

Primera ley de la IHAG Drogas no hepatotóxicas ? Cada año se identifican drogas no descriptas previamente como hepatotóxicas Ninguna droga debe escapar a la ley excepto: Insulina ( diabetes) Quinina (malaria) Remplazo tiroideo, adrenal, pituitario

“Segunda ley de la IHAG” Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático No menospreciar la IHA Incipiente Los tratamientos específicos son más efectivos cuando se aplican antes del desarrollo de encefalopatía

Manejo de la IHAG

Insuficiencia Hepática Aguda Grave Tratamientos Específicos • Herpes simplex Aciclovir 8 -10 mg/Kg, 3/d • Hepatitis B (HBV DNA +) Lamivudine • Hepatitis por Paracetamol N-acetilcisteína • Hepatitis autoinmune Corticoides • Esteatosis del embarazo Interrupción del embarazo • Enfermedad de Wilson D-penicilamina • Hígado de shock Soporte hemodinámico - O 2 • Hepatitis por A Phalloides Antídoto

Manejo de la IHAG establecida Complicaciones 1. Trastornos hemodinámicos 3. Infecciones bacterianas y micóticas 4. Diatesis hemorrágica 5. Alteraciones respiratorias 6. Hipoglucemia 7. Hipertensión portal 8. Edema cerebral

Insuficiencia Hepática Aguda Grave Evolución < 20% recuperación y sobrevida ? > 80% deterioro y muerte emergencia Tx. H

Insuficiencia Hepática Aguda Grave Sobrevida (%) Evolución con Trasplante Hepático 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 UNOS - 2000 Años 0 3 6 9

Trasplante hepático en IHAG riesgo operatorio Inmunosupresión de por vida 20 a 30 % sobrevivirían sin trasplante “Liver transplantation cannot be accepted as the perfect and ideal treatment for fulminant hepatic failure” S Sherlock

Situación Ideal Trasplantar lo antes posible aquellos pacientes que de lo contrario fallecerán por insuficiencia hepática. No trasplantar aquellos pacientes que sobrevivirán. No trasplantar aquellos pacientes que fallecerán por falla multiorgánica o por daño neurológico irreversible

“Determinando el pronóstico en IHAG: Cuando absoluta y definitivamente debemos saber la respuesta” “El paciente con enfermedad irreversible debe ser reconocido en forma temprana para que la búsqueda de un donante se inicie lo antes posible” Lake, Hepatology 1995

Indicadores pronósticos en IHAG Criterios de King’s College Criterios de Clichy Volumetría hepática por TAC Indice de severidad (Japón) APACHE Biopsia hepática por vía transyugular

Indicación de trasplante en la IHAG Criterios del King’s College IHAG secundaria a intoxicación por paracetamol: . p. H < 7. 30, independientemente del grado de encefalopatía, o. TP > 100 segundos y creat > 300 umol/litro (encefalopatía III ó IV) IHAG no secundaria a paracetamol: . TP > 100 segundos, o. 3 de los siguientes parámetros: . edad < 10 ó > 40 años. . etiología hepatitis no A no B, halotano o drogas. ictericia > 7 días antes del comienzo de la encefalopatía. . tiempo de protrombina > 50 segundos. bilirrubina sérica > 300 mcmol/l O’Grady y col.

Indicación de trasplante en la IHAG Criterios del Hospital Beaujon (Clichy) Mayores de 30 años Encefalopatía hepática y factor V inferior a 30% Menores de 30 años Encefalopatía hepática y factor V inferior a 20% Bernuau y col

Utilidad de biopsia hepática en IHAG Descartar causas extrahepáticas Información etiológica Valor pronóstico

Aplicabilidad del Trasplante Hepático en IHAG Contraindicaciones Edad Causas Extrahepáticas de IHAG Presencia de enfermedades concomitantes § § Insuficiencia renal o respiratoria severa HIV+ Adicción activa a alcohol o drogas Enfermedad psiquiatrica grave

Categorías de lista de espera para Trasplante Hepático (Adultos) 1 - EMERGENCIA § Hepatitis fulminante o subfulminante en UTI § Retrasplante inmediato por no función primaria del injerto § Trombosis vascular aguda con gangrena hepática Ordenamiento según valores de MELD

Score de Child-Pugh Variable 1 punto 2 puntos 3 puntos Bilirrubina (mg/d. L) (Enf. Colestásica) <2 2 - 3 (<4) (4 - 6) >3 (>10) Albúmina (g/d. L) >3, 5 <2, 8 Tiempo de Protrombina 2, 8 - 3, 5 (>50%) (35 -50%) (<35%) Ascitis No Leve Moder/Tensa Encefalopatía No G°: I - II G°: III - IV Score: 5 a 15 puntos Clase: A= 5 -6, B= 7 -9 y C= 10 -15

Fórmulas del MELD y PELD MELD = 9. 57 x Loge (Creatinina mg/d. L) + 3. 78 x Loge (Bilirrubina mg/d. L) + 11. 20 x Loge (INR) + 6. 43 PELD = + + + 4. 36 x 1 (Edad < 1 año) 6. 87 x Loge (Albúmina g/d. L) 4. 80 x Loge (Bilirrubina mg/d. L) 18. 57 x Loge (INR) 6. 67 x 1 (Retraso Crecimiento < -2 DS)

MELD (Model for End-stage Liver Disease) La interpretación del puntaje MELD en pacientes hospitalizados indica: 40 o más — 71. 3% mortalidad a los 3 meses 30– 39 — 52. 6% 20– 29 — 19. 6% 10– 19 — 6. 0% <9 — 1. 9%

MELD y el Child al Ingreso en Lista 60 50 MELD 40 30 20 10 0 6 8 10 r = 0, 66 p < 0, 001 12 Child-Pugh 14 n=3437 R Weisner et al. Gastroenterology 2003; 124: 91 -96

(Verdadero Positivo) Sensibilidad C-statistic del Child-Pugh Vs MELD Mortalidad en Lista a 3 Meses Weisner Grastroenterology 2003 n=3437 C-statistic 0. 76 Child-Pugh 0. 83 MELD 1 - Especificidad (Falso Positivo)

The Model for End-Stage Liver Disease (MELD) Las variables utilizadas: Pocas y fáciles de obtener Objetivas y cuantitativas Reproducibles (estandarizadas) Sistema continuo “sin categorías” Distribución de órganos para el trasplante hepático

Número de pacientes en lista para tx hepático: Relación con el número de trasplantes Número de pacientes en lista 350 - Número de trasplantes 300 - Pacientes 250 200 150 100 50 0 1995 1997 1999 2001 2003 2004 INCUCAI-

Soporte Hepático Artificial Puente hacia el trasplante hepático Puente hacia la regeneración hepática

Extensión de la injuria hepática Factores Determinantes de Sobrevida en IHAG Velocidad de regeneración hepática

MUCHAS GRACIAS