Insuficiencia Heptica Aguda Grave DEFINICIN Deterioro agudo 26

Insuficiencia Hepática Aguda Grave DEFINICIÓN Deterioro agudo (< 26 semanas) y grave de la función hepática en un hígado previamente sano. Se caracteriza por: ü Ictericia ü Alteración de la fx hepática (TP<40%, INR 1. 5) ü Encefalopatía ü Elevada mortalidad espontánea (10 -90%) ü Potencialmente reversible

Insuficiencia Hepática Aguda Grave CLASIFICACIÓN Trei 1970 Bernuau 1986 Gimson 1986 O’Grady 1993 Fulminante 0 - 14 días Hiperaguda 0 - 7 días Subfulmina nte 15 -60 dies Subfulmina nte 15 -90 días Subfulmina nte 15 - 60 días Inicio tardío 61 - 180 días Aguda 8 - 28 días Subaguda 29 - 72 días

IHAG EN ESPAÑA 1992 -2000 (n=267). ETIOLOGÍA Otras Desconocida 13. 5% 32. 6% 28. 1% VHB Autoinmune (4. 9%) Isquémic a (2. 2%) Paracetam Amanit Anti-TBC ol (2. 2%) a (4. 9%) (3. 7%) VHA (1. 9%) VHC (1. 9%) VHB+VHD

CAUSAS DE IHAG EN USA, UK Y ESPAÑA 60 40 20 ne a ra l Vi lá M is ce Pa ra ce t am ol 0 U. K. (n=1108) U. S. A. (n=295) España (n=267)

CAUSAS DE LA IHAG ‘CRIPTOGENÉTICA’ ? ? ? Ma Huang ? Larrea tridentatata (Chaparral)

Paracetamol e IHAG Criptogenética Aductos de paracetamol en IHAG Características de los paciente Niños James, Pediatrics 200 Adultos A: ALF & APAP overdose B: ALF due to other causes C: APAP overdose but not ALF D: Crytogenic ALF and adducts + E: Cryptogenic ALF and adducts - Davern, Gastroenterology 2

Autoinmunidad e IHAG Criptogenética Autoanticuerpos en IHAG Ig. M en IHAG Score de Autoinmunidad en IHAG Bernal, J Hepatol 2007

IHAG EN ESPAÑA 1992 -2000. CARACTERISTICAS AL INGRESO • Centros participantes: 15 (población atendida 21. 6 millones) • Número de casos: 267 (varones 44%) • Edad media: 36. 9 + 18. 7 años (el 57% < 40 años) • Curso: – 63 % fulminante, 32 % subfulminante – 43 % hiperagudo, 40% agudo, 17 % subagudo • Grado de encefalopatia: 0 (7. 5 %), I (39. 3 %), II (25. 5 %), III (16. 5 %), IV (10. 9 %) Liver Transplantation, 2007

Enfoque Diagnóstico en la IHAG 1. Cumplimiento de los criterios diagnósticos 2. Descartar hepatopatía crónica previa 3. Descartar otras causes de icterícia + coagulopatía + disminución del nivel de conciencia + alteraciones del perfil hepático 4. Descartar ingestión de sedantes

Por qué es tan importante enviar al paciente a un centro de trasplante hepático? ü Existen medios para establecer el diagnóstico etiológico ü Permite la aplicación de tratamientos específicos dirigidos al hígado ü Permite evaluar e iniciar un posible TOH Benhamou: En la IHAG, el hígado falla antes de que aparezca la encefalopatía. Wendon: Debe considerarse la encefalopatía como un síntoma tardío de la IHAG.

LESION HEPÁTICA AGUDA ANICTERICA GRAVE SIN ENCEFALOPATIA CURSO CLINICO COMÚN FULMINANTE

CUANDO SE DEBE ENVIAR A UN PACIENTE CON HEPATITIS E INDICE DE PROTROMBINA < 50% A UN CENTRO DE TRASPLANTE? Bernuau et al, Oxford Textbook of Clinical Hepatology, 1999 ü Edad < 10 años o > 40 años ü Fiebre (>38º) durante las últimas 24 h ü Sangrado cutáneo o mucoso ü Dolor abdominal persistente ü Presencia de ascitis clínica ü Ingestión reciente de paracetamol (aún a dosis terapéu-ticas, en especial en alcohólicos o desnutridos) ü Bilirrubina sérica > 9 mg/d. L

CUANDO SE DEBE ENVIAR A UN PACIENTE CON HEPATITIS E INDICE DE PROTROMBINA < 50% A UN CENTRO DE TRASPLANTE? Bernuau et al, Oxford Textbook of Clinical Hepatology, 1999 ü Presencia de anemia o leucopenia ü Creatinina sérica > 1. 2 mg/d. L ü Embarazo o parto reciente ü Anestesia general en las 4 semanas previas ü Presencia de otros fracasos orgánicos ü Infección por VIH ü Tratamientos de reciente instauración (fármacos anti. TBC, anti-depresivos, antiepilépticos, AINES, inmunosupresores) ü Cualquier alteración neurológica

Evitar cofactores potencialmente peligrosos en el fallo hepático STOP FÁRMACOS !!!! Ejemplos: ü Paracetamol terapéutico en hepatitis vírica ü Fármacos con potencial neurotoxicidad/sedación ü Terlipresina en el síndrome hepatorenal ü Nefrotóxicos, etc Evitar otras situaciones patológicas Ejemplos: hiponatremia, des o hiperhidratación, hiperglicemia, etc.

COMPLICACIONES EXTRAHEPÁTICAS TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES EXTRAHEPÁTICAS DE LA IHAG Insuficiencia renal aguda Insuficiencia circulatoria Alteraciones metabólicas Coagulopatía SIRS / Sepsis (bacteriana y/o fúngica) Hipertensión intracraneana

Insuficiencia Renal en la IHAG Efecto tóxico Causas pre-renales: Hipovolemia o isquemia Fallo hepático Activación neurohumoral Necrosis Tubular Aguda Vasoconstricción renal Síndrome Atención: valores normales/bajos. Hepatorenal de urea o BUN NO excluyen la insuficiencia renal por alteración hepática de la síntesis de urea.

Fracaso circulatorio: • Circulación hiperdinámica por vasodilatación • Etiología multifactorial : ON? Insuficiencia suprarenal? • Tratamiento: fármacos vasoactivos, NAC? Alteraciones metabólicas: • Control estricto de la glucemia (no sueros hipotónicos) • Nutrir al paciente • Corregir sodio, fosfato, magnesio, potasio Coagulopatía: • La corrección de las anomalías debe RESTRINGIRSE

Intravenous NAC Improves Spontaneous Survival in Early Stage Non-Acetaminophen ALF % AASLD 2007 100 Supervivencia Global 75 NS 50 70% 66% 25 0 Serie Global n=173 Supervivencia Espontánea (sin trasplante) NS p=0. 02 40% 27% 52% 30% Serie Global n=173 EH I-II n=114 NS 9% 22% EH III-IV n=59 Controles NAC Lee, AASLD 200

SIRS / SEPSIS EN LA IHAG ü SIRS ± infección mal pronóstico (Rolando, Vaquero). Se relaciona con la inmunoparesia (por desequilibrio de citoquinas pro y antiinflamatorias). ü Los microorganismos responsables suelen ser: • de 0 a 4 días: Gram positivos • 1ª semana: Gram negativos • > 2ª semana: Hongos ü Estrategias de prevención: • 1º: Buscar la colonización por patógenos resistentes • 2º: Revisar todos los cultivos previos

PROBABILIDAD DE INFECCIÓN DESCONTAMINACIÓN INTESTINAL SELECTIVA Y IHAG • DIS • No DIS 1 0. 8 0. 6 p=0. 0083 0. 4 0. 2 0 Día 14 Salmeron, J Hepatol 1

MONITORIZACIÓN DE LA PIC Monitor extradural Permite la medida directa de la PIC y la PPC. ü Recomendado en casos de EH grado III o IV y cuando el FSC (por US-Doppler) o la extracción cerebral de oxígeno (Sv. O 2 del bulbo de la yugular) presentan valores anómalos.

MONITORIZACIÓN DE LA PIC Eficacia y complicaciones Supervivencia post TOH Maniobras terapéuticas Sin sensor de PIC Complicaciones: Hemorragias en 10% de los casos (6/58). 5/6 con sensores subdurales o intraparenquimatosos. Vaquero, Liver Transpl 2

EDEMA CEREBRAL EN LA IHAG OBJETIVOS: PIC<20 mm. Hg; PPC 50 mm. Hg; Sa. O 2>95% Permeabilidad Barrera HE Presión osmótica Presión hidrostática Evitar hiperglicemia, hiponatremia, fiebre Reducir la amoniemia NAC i. v. ? ? Cabezal incorporado 3 Sedación / Analgesia Normotensión Hipotermia moderada Hiperventilación

Efectos de la hipotermia moderada (32ºC) sobre la PIC en pacientes con hipertensión intracraneal no controlada Jalan, Gastroenterology 2 Mecanismos de actuación de la hipotermia sobre la HI Vaquero, J Hepatol 20

TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA IHAG üParar cualquier fármaco !!! ü N-acetilcisteína (sobredosis de paracetamol) ü Provocar el parto (esteatosis aguda del embarazo) ü Corticoides (hepatitis autoinmune) ü Antídotos en la intoxicación por Amanita Phalloides ü Aciclovir si se sospecha infección por herpes virus ü Lamivudina (o Adefovir) en la reactivación de una infección crónica por VHB (e incluso en la

TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA IHAG ü Conseguir la estabilidad hemodinámica en el shock (como causa de IHAG). ü QTA en caso de infiltración neoplásica masiva. ü TIPS precoz en el síndrome de Budd-Chiari agudo. Restauración del drenaje hepático TIPS

IHAG Y TRASPLANTE HEPATICO URGENTE • Ha modificado el pésimo pronóstico del síndrome • Características especiales del trasplante urgente versus convencional: órganos subóptimos, ABO incompatibles • CRITERIOS DE INDICACION • Contraindicaciones para el trasplante • Manejo del paciente en lista de espera urgente • Características especiales del intraoperatorio • Resultados del trasplante urgente

Hospital Clínic Trasplante Hepático Indicación del trasplante colestàsica 8% IHAG 9% retrasplante 10% hepatocelular 69% miscelánea 4%

CRITERIOS DE TOH EN LA IHAG Criterios del King’s College (IHAG no por paracetamol): ü TP > 100 seg (INR > 6. 5) independiente del grado de EH o ü 3 de los siguientes + EH: edad <10 o >40 años, por virus NANB o fármacos, intérvalo icterícia-EH >7 d, INR>3. 5, bil > 300 mmol/l. Criterios de Clichy: Presencia de EH grave (III o IV) i: ü Edad <30 años y factor V <20% ü Edad >30 años y factor V <30%

CRITERIOS DE TRASPLANTE HEPATICO URGENTE EN LA IHAG. II • Discrepancias sobre utilidad de los diferentes criterios, la mayoría referidas a la IHAG por paracetamol • “Refinamientos” más recientes: Lactato, fósforo sérico (igualmente en paracetamol) • Valor universal de estos criterios? – Etiologías distintas – Diferente organización del trasplante urgente – Tiempos de espera muy distintos

CRITERIOS DE TRASPLANTE HEPATICO URGENTE EN LA IHAG POR A. PHALLOIDES na. Tasa de protrombina < 25 % y creatinina > 106 umol/L al día 3 post ingesta (Ganzert et al, J Hepatol 2005) n Intervalo ingesta-diarrea <8 h, protrombina <10% (INR 6) al dia 4 post- ingesta. Superiores a KCH y Ganzert (Escudié, J Hepatol 2007)

TRASPLANTE HEPATICO EN LA IHAG. FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR SU APLICABILIDAD • • Edad del paciente Etiología de la IHAG Presencia de enfermedades concomitantes Desarrollo de complicaciones extrahepáticas (hipertensión endocraneana, sepsis incontrolable) – Antes del ingreso – Antes de poner al paciente en la lista urgente – Durante el tiempo de espera una vez ya en lista

EVOLUCION DE LOS PACIENTES CON IHAG 1988 - 1992 (n=62) n=13 1993 - 2000 (n=67) n=15 Supervivencia (%) 100 n=29 n=28 75 50 25 0 n=21 Sin indicación de trasplante n=23 No trasplantados Trasplantados Con indicación de trasplante

SUPERVIVENCIA EN LA IHAG SEGUN CRITERIOS DE TOF URGENTE 267 enfermos con IHAG (17 centros, 1992 -2000) No criterios de TOF n=55 Vivos 47 Sobrevida 86% Criterios de TOF n=212 Muerte en lista n=11 Contraindica do n=51 Trasplantad os n=150 0 0% 4 8% 104 69 %

Hospital Clínic Trasplante Hepático 1. 0 Supervivencia comparativa de pacientes s/ indicación principal . 8 p = 0. 03. 6 p = 0. 02 p = 0. 03 . 4 colestásicas hepatocelulares . 2 insuficiencia hepática aguda grave 0. 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 meses

IHAG Y TRASPLANTE HEPATICO URGENTE ALTERNATIVAS AL TRASPLANTE CONVENCIONAL • Trasplante auxiliar: más complejo, problemas técnicos, pero evita inmunosupresión de por vida • Trasplante de donante vivo: rapidez en la evaluación del donante, problemas éticos, básicamente pediátrico, útil en países con largo tiempo de espera • Sistemas de soporte hepático artificial o bioartificial • Trasplante de hepatocitos

Pitfalls in the management of ALF (Clinical Critical Care, 2006) PITFALL • Delayed discussion with specialist liver centers • Misdiagnosis of chronic liver disease of subacute liver failure (SAL) • Inappropriate adm. Inistration of dextrose • Failure to appreciate tiredness and lethargy as being early stages of HE CONSEQUENCE • Patients may deteriorate rapidly, transport being hazardous • Patients with SAL may have ascites and nodular liver on ultrasound • Hyponatremia may contribute to cerebral edema • This may lead to underestimate of the severity of the condition