Insuficiencia cardiaca SacubitrilValsartan Algunos hitos en el tratamiento

Insuficiencia cardiaca Sacubitril/Valsartan Algunos hitos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca Juan Simó_Miguel Ángel Imízcoz Temas candentes 2017 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 1

Algunos hitos históricos Siglo V AC Fue Hipócrates posiblemente el que primero describió a un paciente con Insuficiencia cardiaca. Presentaba: üHidropesía. Atribuida a un mal flujo de los humores por el hígado. üDisnea El paciente tenía el cuerpo edematoso, ictérico, la cara roja, la boca seca y respiraba jadeando cuando comía, … • Efecto diurético intenso, se utiliza para “perder peso” Cola de caballo Withering W: An Account of the Foxglove and Some of Its Medical Uses. M. Swinney, Birmingham (1785) • • 7: 20 AM Espino albar Utilizado para angina, insuficiencia cardiaca, bradiarritmias. Aumenta perfusión miocárdica y reduce la postcarga Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 2

Patogénesis de la insuficiencia cardiaca MECANISMOS DE COMPENSACION Fracción de eyección ü ü Episodio 0, 60 epinefrina p. natriurético 0, 20 Activación catecolaminas Eje renina angiotensina Aldosterona Activación péptido natriurético ANP/BNP/CNP renina Vasoconstricción Retención sal H 2 O vasopresina Remodelación ventricular DAÑO AÑADIDO Tiempo en años Asintomático DAÑO ASOCIADO CIRCULATION 2005; 111: 2831 Sintomático 3

Mecanismos compensación Efecto precoz Consecuencia tardía Retención de sal y agua Aumenta precarga Congestión pulmonar Vasoconstricción Mantiene presión perfusión Aumenta la disfunción de bomba, aumenta la energía necesaria Estimulación simpática Aumenta FC y eyección Aumenta energía consumida Activación de Citoquinas Vasodilatación, antiapoptosis? Catabolismo músculo esquelético, deterioro de función endotelial, compromiso contractilidad, remodelación ventricular Hipertrofia Desarrollo de células Deterioro y muerte de miocitos. Densidad mitocondrial Aumenta la extracción de energía Déficit de energía Disminuye la densidad de receptores cálcicos Aumento de colágeno 7: 20 AM Compromete la relajación Retrasa la dilatación Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray Disminuye la relajación 4

Objetivos del tratamiento Menos morbilidad Más supervivencia Digital i. E Resincronización CA es co t i n t a é e r u u q ARA II o l Di ab t Ivabradina e B Sacubitril /valsartan a n o r e t s ldo Desfib a i t n A rilador autom ático 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 5

Tratamiento del síndrome congestivo. . . años 70 Objetivo: Sintomático Diurético de asa ¡ Vigilancia de hipo o hiperpotasemia! Función renal Tiazida. Espironolactona a dosis diurética Digital Mortalidad global Placebo Digital Digoxina: 3397 Placebo: 3403 Placebo Mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca 7: 20 AM Digital Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 6

Tratamiento del síndrome congestivo. . . años 70 Objetivo: Sintomático Diurético de asa ¡ Vigilancia de hipo o hiperpotasemia! Función renal Tiazida. Espironolactona a dosis diurética Digital 2015 AF: fibrilación auricular CHF: AF en insuficiencia cardiaca 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 7

Características de los diuréticos más usados Muy eficaces para reducir el síndrome congestivo pero con poco impacto sobre la supervivencia 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 8

Es un síndrome hemodinámico 1970 Se trabaja durante años el concepto de regular el llenado ventricular permitiendo más volumen para igual Placebo presión a partir de tratamiento vasodilatador Prazosin Presión ventricular izquierda mmg 642 hombres 7: 20 AM Síndrome hemodinámico Hidralazina Isosorbide Normal Insuficiencia cardiaca Volumen ventricular Temas candentes insuficiencia cardiaca. izquierdo en. Miguel ml Ángel Imízcoz Zubigaray 9

Síndrome hemodinámico 1970 Presión ventricular izquierda mmg Síndrome hemodinámico Normal Volumen ventricular izquierdo en ml 804 hombres 7: 20 AM Insuficiencia cardiaca Se trabaja durante años el concepto de regular el llenado ventricular permitiendo más volumen para igual presión N Engl J Med 1991; 325 Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 10

Efecto del tono adrenérgico N Engl J Med 1984; 311: 819 > Epinefrina > mortalidad Respuesta biológica Receptor adrenergico Beneficios Sistema nervioso simpático Respuesta inotropa positiva Respuesta cronotropa positiva Vasodilatación Hipertrofia Necrosis Apoptosis Arritmias 7: 20 AM >Reabsorción Na+ >Resistencia vascular < Respuesta factor natriurético > Renina Vasoconstricción Hipertrofia ß 1, ß 2 >>ą1 c ß 1, ß 2 ß 1 (epicardico), ß 2 (pequeño vaso) Efectos dañinos Crecimiento miocitos ß 1, ß 2 >>ą1 c Hiperplasia fibroblastos ß 2 Daño miocito / miopatía ß 1> ß 2, ą1 c Apoptosis miocitos ß 1 Efecto proarritmico ß 1, ß 2, ą1 c Vasoconstricción ą1 c 11

Beneficio tratamiento betabloqueante British Heart Journal 1975; 37 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 12

Años: 1999 -2003 Ensayo Fármaco Criterios Tiempo Objetivo Resultados NNT CIBIS I bisoprolol FE< 0, 40 23 meses muerte 4% / 25 Carvedilol HF Trial carvedilol FE≤ 0, 35 6 meses muerte 4, 6% / 22 CIBIS II bisoprolol FE≤ 0, 35 16 meses muerte 5% / 20 MERIT-HF metoprolol FE≤ 0, 40 12 meses muerte 4 % / 25 carvedilol FE<0, 25 10 meses muerte 6 % / 17 carvedilol FE<0, 40 1, 3 años muerte o ingreso 2 % / 50 COMET carvedilol metoprolol FE≤ 0, 35 58 meses muerte 6 % / 17 SENIORS nebivolol 70 años FE≤ 0, 35 21 meses muerte o ingreso 4 % / 25 COPERNICUS CAPRICORN 7: 20 AM GF Ensayos con beta bloqueantes IIIb-IV Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 13

Tratamiento a nivel del eje de angiotensina aldosterona 1991 Renina Angiotensina 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 14

Evidencias de mortalidad con enalapril ¡ GRADO FUNCIONAL IV ! 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 15

Tratamiento a nivel del eje de angiotensina aldosterona Estudio SAVE 1992 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 16

Tratamiento a nivel del eje de angiotensina aldosterona 1991 POSTERIORMENTE SE PRESENTAN TODOS LOS IECA Y ARA II, CON EFECTOS SIMILARES Dosis inicial Dosis objetivo ARA II i. ECA Captopril 6, 25/8 horas 50/8 horas Candesartan 4 -8/24 horas 32/24 horas Enalapril 2, 5/12 horas 20/12 horas Valsartan 40/12 horas 160/12 horas Lisinopril 2, 5/24 horas 20/24 horas Losartan 50/24 horas 150/24 horas Ramipril 2, 5/24 horas 10/24 horas Tandolapril 0, 5/24 horas 4/24 horas 7: 20 AM Ningún ARA II ha mostrado ser superior a i. ECAs /Enalapril Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 17

Tratamiento a nivel del eje de angiotensina aldosterona PAPEL DE INHIBIDORES ALDOSTERONA 1999 RALES Placebo 2003 Eplenerona Mortalidad total 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 18

Beneficio de supervivencia en ensayos clínicos Fármaco en estudio Ensayo Tipo de pacientes i. ECA vs placebo CONSENSUS SOLVD-T AIRE Enalapril en pacientes GF IV Enalapril GF II-III Ramipril IC post IAM 27 % 16% 27% Betabloqueantes vs placebo COPERNICUS MERIT-HF CIBIS II Carvedilol III-IV, FE <25% Metoprolol GF II-III Bisoprolol II-III 35 % 34% Antagonistas RALES Espironolactona III-IV receptores de EMPHASIS-HF Eplenerona II mineralcorticoides EPHESUS Eplenerona IC post IAM vs placebo 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray Cambio en el riesgo de muerte (95% IC) 30% 22% 15% 19

Péptidos natriuréticos ANP BNP CNP Otros Activados por la tensión de pared NEPRILISINA (endopeptidasa neutra) 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 20

Inhibición neprilisina y angiotensina 8842 pacientes “. . fracción de eyección de 40% o menos que recibieron LCZ 696 (en una dosis de 200 mg dos veces al día) o enalapril (en una dosis de 10 mg dos veces al día), además de la terapia recomendada. El resultado primario fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o hospitalización por insuficiencia cardíaca, pero el ensayo fue diseñado para detectar una diferencia en las tasas de muerte por causas cardiovasculares " 7: 20 AM 21

Inhibición neprilisina angiotensina “ con fracción de eyección de 40% o menos que recibieron LCZ 696 (en una dosis de 200 mg dos veces al día) o enalapril (en una dosis de 10 mg dos veces al día), además de la terapia recomendada. El resultado primario fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o hospitalización por insuficiencia cardíaca, pero el ensayo fue diseñado para detectar una diferencia en las tasas de muerte por causas cardiovasculares " 8842 pacientes ¿están resueltas todas las incógnitas como para incorporarlo a la práctica en primer línea? ¿el ensayo puede tener otras lecturas? 7: 20 AM 22

I a. VR V 1 II a. VL V 2 V 5 III a. VF V 3 V 6 7: 20 AM Otras terapias V 4 Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 23

Otras terapias. Muerte súbita 2521 pacientes 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 24

Dianas en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca Betabloqueantes Fracción de eyección Inhibidores ECA/ARA II Espironolactona/eplenerona Episodio 0, 60 Neprilisina Sacubritil/valsartan 0, 20 Otros: Diuréticos Digital Ivabradina DAI Resincronización DAÑO AÑADIDO Tiempo en años Asintomático CIRCULATION 2005; 111: 2831 Sintomático 25

Demostración del beneficio siguiendo el tratamiento aconsejado en las guias RRR en los ensayos NNT estandarizado a 12 meses RRR en los metaanálisis i. ECA o ARA II 17% 77 20% Betabloqueantes 34% 28 31% Antialdosterona 30% 18 25% Hidralacina con nitratos 43% 21 No disponible Resincronización 36% 24 29% Desfibrilador implantado 23% 70 26% Expectativa de vida Recomendación de las guías 7: 20 AM Enalapril ¿? Inhibidores Neprilisina Tratamientos incorporados 26

Tratamiento óptimo Propuesta de la SEC en 2016 [1] ARM: antagonistas mineralcorticoides 7: 20 AM INRA: inhibidor de neprilisina y ARA II Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 27

Tratamiento óptimo Propuesta de la SEC en 2016 [2] INRA: inhibidor de neprilisina y ARA II 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 28

Tratamiento óptimo Propuesta de la SEC en 2016 [2] JACC 2016; 68: 1476– 88 NICE Published: 27 April 2016 nice. org. uk/guidance/ta 388 ACC/AHA/HFSA (2016) …la experiencia clínica proporcionará más información acerca de la titulación y tolerabilidad óptimas de inhibidores receptor de neprillisina, particularmente en lo que respecta a la presión arterial, el ajuste de medicamentos concomitantes de insuficiencia cardiaca y la rara complicación del angioedema Sacubitril valsartán se recomienda como opción para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica sintomática con fracción de eyección reducida, sólo en personas: • Con síntomas de clase II a IV de la NYHA y con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 35% o menos y • Que ya están tomando una dosis estable de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o bloqueadores de los receptores de de neprilisina y ARA II la angiotensina. INR: inhibidor II (ARA). 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 29

Dosis basada en la evidencia para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con FE deprimida Dosis inicial Objetivo Inhibidores enzima conversor angiotensina Antagonista receptor mineralcorticoides Captopril 6, 25/8 50/8 Espironolactona 25/24 50/24 Enalapril 2, 5/12 20/12 Eplenerona 25/24 50/24 Lisinopril 2, 5 -5/24 20 -35/24 Ramipril 2, 5/24 10/24 Sacubitril/Valsartan Trandolapril 0, 5/24 4/24 Bloqueantes canal If Antagonistas receptores angiotensina II Candesartan 4 -8/24 32/24 Valsartan 40/12 160/12 Losartan 50/24 150/24 7: 20 AM Inhibidor neprilisina y receptor angiotensina Ivabradina 49 -51/12 97 -103/12 5/12 7, 5/12 Guia ESC 2016 Rev Esp Cardio 2016: 69: 1167 Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 30

DANISH (desfibrilador ) 1116 PACIENTES CONCLUSION DE LOS AUTORES: “En conclusión, en nuestro ensayo no se encontró que la implantación profiláctica de DAI en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica sintomática que no fuera causada por enfermedad coronaria redujera la mortalidad a largo plazo”. 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 31

REFLEXIONES FINALES ü La insuficiencia cardiaca es un problema clínico con alta prevalencia y mortalidad ü La causa de la insuficiencia cardiaca más frecuente actualmente es la isquémica ü Todos los tratamientos, aun siendo muy eficaces actualmente están orientados al control de los mecanismos de compensación, no a la propia enfermedad, … ü Se nos escapan causas metabólicas, enfermedad mitocondrial, genética, … 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 32

REFLEXIONES FINALES ü El tratamiento diurético es altamente eficaz para el control de los síntomas pero con poco impacto sobre la supervivencia, lo mismo que digital e ivabradina, . . ü Indicar enalapril mejora significativamente la expectativa de vida de estos pacientes ü Ni los otros i. ECA ni los ARA han mejorado esa eficacia ü La inhibición del aldosterona es altamente eficaz ü El tratamiento betabloqueante mejora la supervivencia ü Está por definir el papel que puede jugar la incorporación de inhibidor de neprilisina en la escala de tratamiento 7: 20 AM Temas candentes insuficiencia cardiaca. Miguel Ángel Imízcoz Zubigaray 33