Insufficienza renale cronica e malattia cardiovascolare Carlo Basile

Insufficienza renale cronica e malattia cardiovascolare Carlo Basile Associazione Nefrologica Gabriella Sebastio Martina Franca

I grandi fattori di rischio cardiovascolare tradizionali nella popolazione generale NHANES III national health and examination survey III 85 milioni 29% 191 milioni 25% della popolazione americana ha almeno 3 di questi fattori di rischio 34% sovrappeso 31% obesità Ipertrigliceridemia Alto LDL Colesterolo Iperglicemia a digiuno Diabete di tipo 2 120 Milioni (41%) 18 milioni (6%)

Progetto Cuore Istituto Superiore della Sanità 19 milioni 33 % 19 milioni 23% sovrappeso 9% obesità Ipertrigliceridemia Alto LDL Colesterolo Iperglicemia a digiuno Diabete di tipo 2 20 milioni (35%) 4 milioni (7%) 23% degli italiani ha almeno 3 fattori di rischio

• L’insufficienza renale cronica (CKD) è definita come riduzione della funzione renale (GFR) al di sotto di 60 ml/min/1. 73 m 2 per 3 mesi o più, indipendentemente dalla sua causa. • Le linee guida della National Kidney Foundation (NKF) - Kidney Disease Outcomes Qualità Initiative (K/DOQI) hanno classificato la CKD in 5 stadi. Stadio 1 Danno renale con GFR normale-alto Stadio 2 Danno renale lieve �GFR Stadio 3 Moderata � GFR Stadio 4 Grave � GFR 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 Velocità di filtrazione glomerulare (GFR, Glomerular filtration rate) (m. L/min/1. 73 m 2) National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002 Stadio 5 ESRD 10 0

Stadi della malattia renale cronica ~ Grave insufficienza renale cronica Stadio 1 Danno renale con GFR normale-alto Stadio 2 Danno renale lieve �GFR Stadio 3 Moderata � GFR Stadio 4 Grave � GFR 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 Velocità di filtrazione glomerulare (GFR, Glomerular filtration rate) (m. L/min/1. 73 m 2) National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002 Stadio 5 ESRD 10 0

Stadi della malattia renale cronica ~ Stadio pre-dialitico dell’insufficienza renale cronica Stadio 1 Danno renale con GFR normale-alto Stadio 2 Danno renale lieve �GFR Stadio 3 Moderata � GFR Stadio 4 Grave � GFR 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 Velocità di filtrazione glomerulare (GFR, Glomerular filtration rate) (m. L/min/1. 73 m 2) National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002 Stadio 5 ESRD 10 0

EPIDEMIOLOGIA I Due sono i punti chiave che vanno subito enunciati: 1. LA INSUFFICIENZA RENALE CRONICA (CKD) È UN FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI MALATTIA CARDIOVASCOLARE (CVD) 2. LA CVD È UN FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI CKD

LA CKD È UN FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI CVD Parecchi studi prospettici di popolazione, come l’Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), l’Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) (2) e l’Hypertension Optimal Treatment (HOT) (3), hanno dimostrato che anche la CKD moderata (stadi 2 e 3) è un fattore di rischio indipendente per la CVD, di grandezza simile ai fattori di rischio tradizionali, quali il diabete e l’ipertensione. 1. Foley RN et al. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal failure. AJKD 1998; 32 (Suppl 5): S 112 – S 119. 2. Muntner PHJ et al. Traditional and nontraditional risk factors predict coronary heart disease in chronic kidney disease: Results from the atherosclerosis risk in communities study. JASN 2005; 16: 529 - 538. 3. Ruilope LM et al. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participants of the hypertension optimal treatment (HOT) study. JASN 2001; 12: 218 – 225.

Ruolo dell’insufficienza renale come predittore di eventi cardiovascolari nell’ipertensione: lo studio HOT GFR normale eventix 1000 pz/anno 30 25 Insufficienza renale * * 20 * 15 10 5 0 * p<0. 001 n=18790 Eventi CV Infarto miocardico Ictus Mortalità CV Mortalità totale Ruilope LM, JASN 2001

LA CVD È PRESENTE PRIMA DELL’INIZIO DELLA DIALISI I pazienti che iniziano la dialisi sono già altamente preselezionati, perché le probabilità di morte sono molto più elevate rispetto a quelle di arrivare al trattamento dialitico per tutti gli stadi di CKD

LA CVD È PERVASIVA NEI PAZIENTI PREVALENTI IN DIALISI CAUSES OF DEATH IN PREVALENT DIALYSIS PATIENTS (2008 -2010) USRDS report 2012

Fattori di rischio cardiovascolare nella IRC TRADIZIONALI Età avanzata Sesso maschile Fumo Diabete mellito Ipertensione arteriosa Ipertrofia ventricolare sinistra Dislipidemia Insulino-resistenza

Nei soggetti con insufficienza renale cronica aggredire prima di tutto i fattori di rischio tradizionali!. . . The 8 th Joint National Commission (JNC-8) JNC-8 sodium recommendation for the general population is the equivalent of about 5. 75 grams (1 teaspoon) of common table salt. On average, a mean reduction in systolic blood pressure of 2 -8 mm Hg is expected if dietary sodium intake is limited to no more than 2. 4 grams per day. Further reduction of sodium to 1. 5 grams is desirable for people with hypertension because it is associated with an even greater reduction in blood pressure. Rieducazione alimentare Particolare enfasi all’apporto di sale

Fattori di rischio cardiovascolare nella IRC TRADIZIONALI Età avanzata Sesso maschile Fumo Diabete mellito Ipertensione arteriosa Ipertrofia ventricolare sinistra Dislipidemia Insulino-resistenza

• Il diabete mellito è diventato la causa più importante di uremia cronica terminale. Nei soggetti con insufficienza renale cronica aggredire prima di tutto i fattori di rischio tradizionali!. . . Rieducazione alimentare Particolare enfasi al rischio di sovrappeso ed obesità

Concetti chiave da ricordare I • Circa un terzo dei pazienti diabetici è a rischio di nefropatia diabetica. • Il diabete può danneggiare i vasi sanguigni e quindi causare disfunzioni renali permanenti. Il segno più precoce di disfunzione renale è la presenza di albumina nelle urine (microalbuminuria). • Assumere farmaci anti-ipertensivi ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) è il modo più efficace per rallentare la perdita di funzionalità renale.

Microalbuminuria AER (Albumin excretion rate) overnight o 24 ore ACR (Albumin/creatinine ratio) Albuminuria spot 20 -200 ug/min cioè 30 -300 mg/24 ore 2. 5 -25 mg/mmol 20 -150 mg/L • Se sui pazienti affetti da diabete mellito viene condotto un esame dell’urina sufficientemente accurato da rilevare piccole quantità di albumina (microalbuminuria), la nefropatia diabetica può già essere individuata ad uno stadio iniziale.

Proteinuria come predittore di eventi CV nel diabete tipo II B: U-Prot 150 -300 mg/L 1 0. 9 A 0. 8 B 0. 7 0. 6 0. 5 C: U-Prot >300 mg/L 40 C Incidence (%) Sopravvivenza senza eventi CV A: U-Prot <150 mg/L 30 p<0. 001 20 10 p<0. 001 0 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mesi Ictus CAD Miettinen H et al. Stroke 1996; 27: 2033 -2039.

Concetti chiave da ricordare II • La dieta e l’attività fisica nel paziente diabetico sono una parte della cura estremamente importante, anche in assenza di nefropatia diabetica. • Ridurre la quantità di sale assunto con la dieta può essere utile in caso di lesioni renali, edemi declivi ed ipertensione arteriosa. • Altri fattori che possono provocare danni renali sono alcuni farmaci (soprattutto farmaci anti-infiammatori e antidolorifici).

Fattori di rischio cardiovascolare nella IRC TRADIZIONALI Età avanzata Sesso maschile Fumo Diabete mellito Ipertensione arteriosa Ipertrofia ventricolare sinistra Dislipidemia Insulino-resistenza

BACKGROUND I L’ipertensione arteriosa è presente in approssimativamente l’ 80 - 85 % dei pazienti affetti da insufficienza renale cronica. La prevalenza dell’ipertensione aumenta linearmente con la caduta del GFR.

BACKGROUND II Cause di ipertensione arteriosa nell’IRC: • Ritenzione di sodio • aumentata attività del sistema renina - angiotensina (ischemia regionale indotta dallo scarring) • aumentata attività del sistema nervoso simpatico

L’alta attività simpatica può innescare eventi CV avversi indipendentemente dall’ipertensione Zoccali C Circulation 2001 Rischio morte CV 2. 2 Nor-Adrenalina ↑ attività simpatica Fibre nervose simpatiche peroneali Rischio attribuibile a Noradrenalina >5. 6 nm/L 1. 8 1. 4 1. 0 90%

Fattori di rischio cardiovascolare nella IRC TRADIZIONALI Età avanzata Sesso maschile Fumo Diabete mellito Ipertensione arteriosa Ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) Dislipidemia Insulino-resistenza

Eccentric LVH: the effects on myocardium, due essentially to the volume overload, translates into a remodelling of the cardiac muscle characterized by the four-chamber enlargement and by the addition of new sarcomeres in series Concentric LVH: the effects on myocardium, due essentially to the pressure overload, translates into a wall thickening characterized by the increase of new myofibrils in parallel London, Nephrol Dial Transplant 2003; (S 18): S 2 -S 6

Fattori di rischio cardiovascolare nella IRC NON TRADIZIONALI Proteinuria Stress ossidativo Infiammazione Disfunzione endoteliale Carbamilazione proteica

Come la proteinuria danneggia i reni permeabilità glomerulare alle macromolecole concentrazione di proteine nel lume tubulare prossimale Eccessivo riassorbimento tubulare di proteine Anomalo accumulo di proteine nei lisosomi e nel reticolo endoplasmatico Attivazione NF k. B-mediata(e non) dei geni ad attività vasoattiva ed infiammatoria proliferazione dei fibroblasti Reazione infiammatoria interstiziale Sintesi di matrice interstiziale Fibrosi renale Modificato da Remuzzi e Bertani, N Engl J Med 1998

• Il rapporto proteinuria/creatininuria è associato in maniera indipendente alla presenza ed alla gravità della CVD nella popolazione generale non diabetica. • La riduzione dell’albuminuria non solo riduce il rischio di progressione della IRC, ma può influenzare anche la CVD associata. • La disfunzione endoteliale diffusa può essere la via comune che lega l’albuminuria alle manifestazioni ed alla prognosi della IRC e della CVD.

Fattori di rischio cardiovascolare nella IRC NON TRADIZIONALI Proteinuria Stress ossidativo Infiammazione Disfunzione endoteliale Carbamilazione proteica

Infiammazione Rischio morte CV 2. 2 1. 8 1. 4 1. 0 CRP 90% Eccesso di rischio attribuibile a un valore di CRP >3 mg/L

Fattori di rischio cardiovascolare nella IRC NON TRADIZIONALI Proteinuria Stress ossidativo Infiammazione Disfunzione endoteliale Carbamilazione proteica

ADMA dimetil-arginina asimmetrica cellula endoteliale CH 3 HN C • Vasocostrizione • Adesione delle piastrine e dei leucociti all’endotelio • Crescita delle cellule del muscolo liscio HN N CH 3 NH N C NH CH 2 CH H 2 N C =O ADMA OH OH L-Arginine e. NOS CH 2 NO NO CH H 2 N C =O OH Citrulline

Aumento del rischio di ipertrofia ventricolare sinistra del 30% Hb Anemia (gr/dl) 15 14 13 12 11 10 12. 5 10. 0 Fattori di rischio peculiari dell’insufficienza renale cronica GFR ml/min 120 60 60 0 Riferimento 45 30 15 0

RR insuff. cardiaca (log PTH) 4 PTH (pg/ml) 300 2 200 Aggiustato per età e diabete 0 100 0 de Boer I & Chertow GM JASN 13: 2762 -2769, 2002 GFR ml/min 120 60 60 0 Riferimento 45 30 15 0

DS Wald meta-analisi BMJ 325: 1202, 2002 Iperomocisteinemia Rischio CHD NH 2 HC 1. 6 CH 2 CH - S ( mol/l) COOH 42% 1. 4 60 Rischio attribuibile a un aumento di 5 Mol/L Omocisteina 1. 2 1. 0 40 20 “moderata Fattori di rischio peculiari dell’insufficienza renale cronica 0 CKD” Chaveau, Kidney Int 43, suppl 41, S 76, 1993 GFR ml/min 120 60 60 0 Riferimento 45 30 15 0

CONCLUSIO NI

CONCLUSIONI 1. LA CKD È UN FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI CVD 2. LA CVD È UN FATTORE DI RISCHIO INDIPENDENTE DI CKD 3. LE RELAZIONI INTERCORRENTI TRA LA CKD E LA CVD SONO ESTREMAMENTE COMPLESSE 4. COMPRENDERE TALI RELAZIONI CI AIUTERÀ A DEFINIRE I TARGETS OTTIMALI PER I VARI FATTORI DI RISCHIO PRESENTI SIA NELLA CKD CHE NELLA CVD

Grazie per l’attenzione