Insufficienza Renale Acuta Terapia farmacologica e dialitica CRRT

Insufficienza Renale Acuta Terapia farmacologica e dialitica (CRRT) Marco POZZATO S. C. di Nefrologia e Dialisi (Direttore: Dr F. Quarello) Ospedale San Giovanni Bosco

Epidemiologia dell’IRA Ø 5 -7% di tutti i pazienti ospedalizzati Ø 40 -50% necessitano di dialisi Ø 40 -90% di mortalità nei soggetti sottoposti a trattamento dialitico Himmelfarb J. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 257 -66 11/10/2020 2

Eziologia IRA Ø Ischemica 50% Ø Nefrotossica 35% Ø Tubulo-interstiziale acuta o nefritica acuta 15% (nel 50% dei casi nosocomiali la causa è multifattoriale) 11/10/2020 Thadani R. N Engl J Med 1996; 334: 1448 -60 3

Trattato di NEFROLOGIA (1995). A. Vercellone, G. Piccoli, GP. Segoloni, P. Stratta Insufficienza Renale Acuta PRE-RENALE necrosi tubulare acuta 11/10/2020 PARENCHIMALE patologia vascolare POST-RENALE nefrite interstiziale acuta GN acuta 4 The Lancet vol. 365, January 29, 2005, p. 417 -430

RIFLE Criteria for Acute Renal Dysfunction GFR Criteria* Increased Cr x 1. 5 or GFR decrease > 25% Risk Injury UO <. 5 ml/kg/h x 6 hr Increased Cr x 2 or GFR decrease > 50% UO <. 5 ml/kg/h x 12 hr Increased Cr x 3 or GFR dec >75% or Cr 4 mg/dl (Acute rise of 0. 5 mg/dl) UO <. 3 ml/kg/h x 24 hr or Anuria x 12 hrs Failure Loss ESRD 11/10/2020 Urine Output Criteria High Sensitivity High Specificity Persistent ARF** = complete loss of renal function > 4 weeks End Stage Renal Disease (>3 months) 5

IRA: trattamento farmacologico Dopamina Ø Incremento flusso renale per attivazione recettori dopaminergici dei vasi renali Ø Incremento del GFR Ø Incremento dell’escrezione di Na+ e H 2 O Ø Inibizione riassorbimento Na+ tubulo prossimale, branca spessa ascendente ansa Henle, dotto collettore corticale con riduzione consumo di O 2 Ø Incremento produzione renale 11/10/2020 di Pg. E 2 vasodilatatorie 6

IRA: trattamento farmacologico Dopamina Low-dose Dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo controlled randomised trial AUSTRALIAN AND NEW ZEALAND INTENSIVE CARE SOCIETY (ANZICS) CLINICAL TRIALS GROUP Bellomo R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J. ØMulticentrico, randomizzato, doppio-cieco, con placebocontrollo ØBasse-dosi di dopamina (2 µg/kg/min e. v. ) o placebo in CVC Ø 328 pazienti di 23 ICU con almeno due criteri di SIRS con IRA (oliguria o incremento della creatinina) ØEndpoint primario: picco sierico della Cr durante l’infusione 11/10/2020 Lancet. 2000 Dec 23 -30; 356(9248): 2139 -43. 7

IRA: trattamento farmacologico Dopamina Low-dose Dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo controlled randomised trial AUSTRALIAN AND NEW ZEALAND INTENSIVE CARE SOCIETY (ANZICS) CLINICAL TRIALS GROUP Bellomo R, Chapman M, Finfer S, Hickling K, Myburgh J. Gruppo dopamina (n=161) e placebo (n=163) simili per caratteristiche basali, funzione renale, durata dell’infusione Nessuna differenza tra i due gruppi: Øcreatinina durante il trattamento (245 [SD 144] vs 249 [147] micromol/L; p=0. 93) Øincremento Cr basale vs Cr picco (62 [107] vs 66 [108] micromol/L; p=0. 82) Ønumero di pazienti con Cr >300 micromol/L (56 vs 56; p=0. 92) Ønecessità di RRT (35 vs 40; p=0. 55). Øricovero in ICU (13 [14] vs 14 [15] giorni; p=0. 67) Øricovero in ospedale (29 [27] vs 33 [39] giorni; p=0. 29) Ødecessi 69 nel gruppo dopamina, 66 nel gruppo placebo 11/10/2020 Lancet. 2000 Dec 23 -30; 356(9248): 2139 -43. 8

IRA: trattamento farmacologico Dopamina Lack of Renoprotective Effects of Dopamine and Furosemide during Cardiac Surgery ANDREA LASSNIGG, * EVA DONNER, * GEORG GRUBHOFER, * ELISABETH PRESTERL, † WILFRED DRUML, ‡ and MICHAEL HIESMAYR* *Department of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia and Intensive Care, †Department of Internal Medicine I, and ‡Department of Internal Medicine III, Division of Nephrology, University Clinic of Vienna, Austria. ØStudio prospettico randomizzato placebo-controllo Ø 2 µg/kg/min di dopamina o 0. 5 µg/kg/min di furosemide, in infusione da 1. 5 a 3 ml/h, in rapporto al peso corporeo Ødopo l’anestesia, infusione via CVC Østudio continuato fino alla dimissione dall’ICU o 48 h dopo l’intervento Østudio terminato al raggiungimento di output urinario >2000 ml in 4 h 11/10/2020 J Am Soc Nephrol 11: 97– 104, 2000 9

IRA: trattamento farmacologico Dopamina Lack of Renoprotective Effects of Dopamine and Furosemide during Cardiac Surgery ANDREA LASSNIGG, * EVA DONNER, * GEORG GRUBHOFER, * ELISABETH PRESTERL, † WILFRED DRUML, ‡ and MICHAEL HIESMAYR* *Department of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia and Intensive Care, †Department of Internal Medicine I, and ‡Department of Internal Medicine III, Division of Nephrology, University Clinic of Vienna, Austria. furosemide 11/10/2020 J Am Soc Nephrol 11: 97– 104, 2000 10

IRA: trattamento farmacologico Dopamina Lack of Renoprotective Effects of Dopamine and Furosemide during Cardiac Surgery ANDREA LASSNIGG, * EVA DONNER, * GEORG GRUBHOFER, * ELISABETH PRESTERL, † WILFRED DRUML, ‡ and MICHAEL HIESMAYR* *Department of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia and Intensive Care, †Department of Internal Medicine I, and ‡Department of Internal Medicine III, Division of Nephrology, University Clinic of Vienna, Austria. In conclusione, l’effetto protettivo renale della dopamina o della furosemide in pazienti cardiochirurgici non è stato dimostrato per nessuno dei due farmaci. E’ stato dimostrato un incremento del rischio di peggioramento della funzione renale nei pazienti del gruppo furosemide. Nessuno di questi due farmaci “…should be used in the prevention of development of perioperative ARF in cardiac surgery patients”. Viene sottolineata l’importanza di mantenere una adeguata idratazione per la prevenzione dell’ IRA. 11/10/2020 J Am Soc Nephrol 11: 97– 104, 2000 11

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa Ø Inibizione riassorbimento attivo di Na+ nella branca spessa ascendente ansa Henle, tubulo distale Ø riduzione consumo di O 2 nell’epitelio tubulare Ø Incremento produzione renale di Pg. E 2 e aumento del flusso ematico renale Ø Riduzione di concentrazione intratubulare di tossine (mioglobina, emoglobina) 11/10/2020 12

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa Loop diuretics in the management of acute renal failure: a prospective, double-blind, placebocontrolled, randomized study I. R. Shilliday 1, K. J. Quinn 2 and M. E. M. Allison 1, 3 1 The Renal Unit, Glasgow Royal Infirmary, 2 Boehringer Mannheim (UK) Pharmaceuticals and 3 The Department of Medicine, The University of Glasgow, Scotland, UK Studio prospettico, randomizzato, placebo-controllo, in doppio-cieco per valutare l’effetto dei diuretici dell’ansa su “… renal recovery, dialysis and death in patients with ARF”. 92 pazienti con IRA arruolati. Tutti in terapia e. v. con dopamina, 2 µg/kg/min, 20% mannitolo 100 ml ogni 6 h per i primi tre giorni, poi in doppio-cieco torasemide, furosemide (3 mg/kg e. v. ), or placebo, ogni 6 h per 21 giorni o fino al recupero della funzione renale o fino al decesso. 11/10/2020 Nephrol Dial Transplant (1997) 12: 2592– 2596 13

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa Conclusione I. L’utilizzo di diuretici dell’ansa in pazienti oligurici con IRA può migliorare la diuresi ottimizzando il bilancio dei fluidi. 11/10/2020 Nephrol Dial Transplant (1997) 12: 2592– 2596 14

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa Conclusione II. Non c’è evidenza che questi farmaci possano migliorare l’outcome dei pazienti. 11/10/2020 Nephrol Dial Transplant (1997) 12: 2592– 2596 15

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa Diuretics, Mortality, and Nonrecovery of Renal Function in Acute Renal Failure Ravindra L. Mehta, MD; Maria T. Pascual, RN, MPH; Sharon Soroko, MS; Glenn M. Chertow, MD, MPH; for the PICARD Study Group 2002; 288: 2547 -2553 Studio osservazionale (10/1989 -9/1995), su 552 pazienti con IRA in ICU. Al momento dell’osservazione, 326 pazienti (59%) assumevano diuretici. 11/10/2020 16

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa 68% PICARD Study Group 11/10/2020 17

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa Ø In conclusione, l’utilizzo di diuretici è associato ad outcome avversi in IRA. Ø. . . sebbene non si possa sicuramente dimostrare che i diuretici siano dannosi, è altrettanto certo che i diuretici non apportano nessun tangibile beneficio in pazienti con IRA. Ø In assenza di dati contrari evidenziati in studi randomizzati, in doppio-cieco, viene scoraggiato l’uso di alte dosi di diuretici in pazienti critici con IRA. 11/10/2020 JAMA 2002; 288: 2547 -2553 18

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa Diuretics and mortality in acute renal failure* Shigehiko Uchino, MD; Gordon S. Doig, Ph. D; Rinaldo Bellomo, MD; Hiroshi Morimatsu, MD; Stanislao Morgera, MD; Miet Schetz, MD; Ian Tan, MD; Catherine Bouman, MD; Ettiene Macedo, MD; Noel Gibney, MD; Ashita Tolwani, MD; Claudio Ronco, MD; John A. Kellum, MD; for the Beginning and Ending Supportive Therapy or the Kidney (B. E. S. T. Kidney) Investigators Studio epidemiologico prospettico, multicentrico, multinazionale. ICU di 54 centri e 23 nazioni. 1. 743 pazienti consecutivi trattati con RRT e con IRA. Circa 70% dei pazienti era trattato con diuretici al momento dell’inclusione. Età media 68 anni, SAPS II score medio 47. IRA associata a: sepsi severa/shock settico (43. 8%), chirurgia maggiore (39. 1%), insufficienza cardiaca (29. 7%), e ipovolemia (28. 2%). Utilizzo di Furosemide nel 98. 3%. Associazioni in 98 pazienti. In tutti e tre i modelli l’utilizzo di diuretici non è risultato associato a incrementato rischio di mortalità. 11/10/2020 19 Crit Care Med 2004; 32: 1669 – 1677

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa Diuretics and mortality in acute renal failure* Shigehiko Uchino, MD; Gordon S. Doig, Ph. D; Rinaldo Bellomo, MD; Hiroshi Morimatsu, MD; Stanislao Morgera, MD; Miet Schetz, MD; Ian Tan, MD; Catherine Bouman, MD; Ettiene Macedo, MD; Noel Gibney, MD; Ashita Tolwani, MD; Claudio Ronco, MD; John A. Kellum, MD; for the Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (B. E. S. T. Kidney) Investigators Conclusioni: i diuretici sono comunemente prescritti in pazienti critici con IRA, e il loro uso non è associato a incremento di mortalità. E’ auspicabile un trial randomizzato, controllato sui diuretici utilizzati in pazienti con IRA (Crit Care Med 2004; 32: 1669 – 1677)11/10/2020 20

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa High-Dose Furosemide for Established ARF: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo. Controlled, Multicenter Trial Félix Cantarovich, MD, Badrudin Rangoonwala, Ph. D, Horst Lorenz, Dipl. Math, Matti Verho, MD, and Vincent L. M. Esnault, MD, Ph. D, for the High-Dose Furosemide in Acute Renal Failure Study Group 338 pazienti con IRA con necessità dialitica sono stati randomizzati a ricevere furosemide (25 mg/kg/die e. v. or 35 mg/kg/die per os) o placebo, con stratificazione in base alla severità del quadro clinico. End point primario: sopravvivenza. End point secondario il numero di sessioni dialitiche. End points terziari la durata della necessità di dialisi, il tempo impiegato per raggiungere un livello di Cr < 2. 26 mg/d. L (<200 mol/L), e il tempo per recuperare una diuresi di 2 -L/die. 11/10/2020 AJKD vol. 44 n. 3, 2004: 402– 409 21

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa High-Dose Furosemide in Acute Renal Failure Study Group 11/10/2020 AJKD vol. 44 n. 3, 2004: 402– 409 22

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa High-Dose Furosemide in Acute Renal Failure Study Group 11/10/2020 AJKD vol. 44 n. 3, 2004: 402– 409 23

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa High-Dose Furosemide in Acute Renal Failure Study Group 11/10/2020 AJKD vol. 44 n. 3, 2004: 402– 409 24

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa High-Dose Furosemide for Established ARF: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo. Controlled, Multicenter Trial Félix Cantarovich, MD, Badrudin Rangoonwala, Ph. D, Horst Lorenz, Dipl. Math, Matti Verho, MD, and Vincent L. M. Esnault, MD, Ph. D, for the High-Dose Furosemide in Acute Renal Failure Study Group Risultati: nessuna differenza in termini di sopravvivenza e recupero della funzione renale. Giorni per recuperare una diuresi di 2 -L/d con furosemide (5. 7± 5. 8) e con placebo (7. 8± 6. 8; P 0. 004). Inoltre 148 pazienti hanno recuperato almeno 2 L/d durante il periodo di studio 94 su 166 pazienti (57%) con furosemide versus 54 su 164 pazienti (33%) con placebo (P < 0. 001). Tuttavia, non c’è stata alcuna differenza significativa sul numero di dialisi e la durata della terapia dialitica tra i due gruppi, nemmeno nel sottogruppo che ha recuperato una diuresi di 2 -L/die. 11/10/2020 AJKD vol. 44 n. 3, 2004: 402– 409 25

IRA: trattamento farmacologico Diuretici dell’ansa High-Dose Furosemide for Established ARF: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo. Controlled, Multicenter Trial Félix Cantarovich, MD, Badrudin Rangoonwala, Ph. D, Horst Lorenz, Dipl. Math, Matti Verho, MD, and Vincent L. M. Esnault, MD, Ph. D, for the High-Dose Furosemide in Acute Renal Failure Study Group Conclusione: alte dosi di furosemide aiutano a mantenere un output urinario adeguato, ma non hanno alcun impatto sulla sopravvivenza e sul recupero della funzione renale in pazienti con IRA. 11/10/2020 AJKD vol. 44 n. 3, 2004: 402– 409 26

IRA: trattamento farmacologico Diuretici tiazidici Ø Azione sul tubulo contorto distale Ø Incremento della loro attività se arriva maggiore concentrazione di sodio al tubulo distale Ø Fenomeno della magnificazione Ø Metolazone utilizzato in IRA per modulare il volume dei fluidi 11/10/2020 27

IRA: trattamento farmacologico Mannitolo Ø Mantenimento del flusso ematico renale, del GFR e dell’output urinario Ø Riduzione dell’ipossia cellulare Ø Emodiluizione e protezione dall’aggregazione eritrocitaria conseguente all’insulto ischemico Ø Rimozione di radicali liberi generati dopo l’ischemia 11/10/2020 28

IRA: trattamento farmacologico Peptidi natriuretici atriali Ø Dilatazione arteriole afferenti e costrizione arteriole efferenti Ø Incremento selettivo del GFR Ø Potente effetto diuretico e natriuretico Ø Effetto vasodilatatorio sistemico e renale 11/10/2020 29

IRA – CRITERI RIFLE VOLEMIA FUROSEMIDE E. V. A BOLO x 2 - 4 (TORASEMIDE / BUMETANIDE) BICARBONATO e. v. METOLAZONE 5 -20 mg per os ( ANTIALDOSTERONICO) FUROSEMIDE INFUSIONE CONTINUA MANNITOLO DOPAMINA ANP (? ? ) 11/10/2020 TRATTAMENTO SOSTITUTIVO !! 30

IRA – CRITERI RIFLE VOLEMIA FUROSEMIDE E. V. A BOLO x 2 - 4 (TORASEMIDE / BUMETANIDE) BICARBONATO e. v. METOLAZONE 5 -20 mg per os ( ANTIALDOSTERONICO) FUROSEMIDE INFUSIONE CONTINUA MANNITOLO DOPAMINA ANP (? ? ) 11/10/2020 TRATTAMENTO SOSTITUTIVO !! 31

CRITERI PER L’AVVIO DI UNA TERAPIA RENALE SOSTITUTIVA (CRRT) Ø Oliguria (volume urinario: <200 ml/12 ore) Ø Anuria (volume urinario: 0 -50 ml/12 ore) Ø K+ >6, 5 m. Eq/l o in rapido aumento Ø BUN >100 mg/dl Ø Acidosi metabolica non compensata (p. H <7, 1) Ø Edema d’organo (specialmente polmoni) clinicamente significativo Ø Sospetto interessamento uremico di organo (pericardite, encefalopatia, miopatia/neuropatia) Ø Severa progressiva disnatremia (>160 o <115 m. Eq/l) Ø Ipertermia >39, 5°C Ø Coagulopatie con indicazione alla somministrazione intensiva di emoderivati in pazienti con o a rischio di edema polmonare o 32 11/10/2020 ARDS

CRITERI PER L’AVVIO DI UNA TERAPIA RENALE SOSTITUTIVA (RRT) Ø Un criterio è sufficiente ad iniziare la RRT nel paziente critico Ø Due criteri la rendono urgente ed obbligatoria Ø Alterazioni combinate ne suggeriscono l’inizio anche se i limiti menzionati non sono stati superati Linee guida SIN 2004 11/10/2020 33

Trattamenti sostitutivi in corso di insufficienza renale acuta Intermittenti · Emodialisi (HD) • A passaggio singolo • Con uso di adsorbenti · Dialisi peritoneale (PD) · Emofiltrazione (HF) · Ultrafiltrazione (UF) 11/10/2020 Continui · Peritoneale (CAPD, CCPD) · Ultrafiltrazione (SCUF) · Emofiltrazione (CAVH, CVVH) · Emodialisi (CAVHD, CVVHD) · Emodiafiltrazione (CAVHDF, CVVHDF) 34

Trattamenti sostitutivi in corso di insufficienza renale acuta 11/10/2020 35

Potenziali effetti dei trattamenti continui vs intermittenti in pazienti con IRA • Potenziali vantaggi: • Potenziali svantaggi: • • maggiori problemi di accesso vascolare • aumentato rischio di sanguinamento • maggiori problemi di “tenuta” del filtro migliore stabilità pressoria minori aritmie cardiache miglior supporto nutrizionale • migliori scambi respiratori • miglior controllo dei fluidi • miglior controllo dei dati biochimici 11/10/2020 36

Trattamenti sostitutivi continui 11/10/2020 37

MECCANISMI DI RIMOZIONE SOLUTI DIFFUSIONE DRIVING FORCE: GRADIENTE 11/10/2020 DI CONCENTRAZIONE CONVEZIONE DRIVING FORCE: PRESSIONE TRANSMEMBRANA 38

Aspetti fisiopatologici della reattività cardiovascolare in HF Temperatura inferiore alla corporea centrale Rimozione convettiva dei soluti Na nel reinfusato Osmolalità plasmatica Bilancio Na meno neg shift fluidi Preservaz. Vol. ematico ritorno venoso pressione di riempim cardiaco e output cardiaco 11/10/2020 Membrana biocompatibile attivazione complementare rilascio di O 2 ai tessuti rimozione di sost. ad azione vasodilatatrice Rimozione di inibitori del SNA tono venoso Migliore risposta simpatica Migliore funzione barorecettoriale resistenze vascolari periferiche Stabilità PA p CO 2 stabile Santoro NDT 392000

SLOW CONTINOUS ULTRAFILTRATION (SCUF) Qb: 150 -180 ml/min FF: 20 -22% A Emofiltro V V Ultrafiltrato 0 -35 ml/min 11/10/2020 40

CONTINOUS VENO-VENOUS HEMOFILTRATION (CVVH) Qb: 150 -180 ml/min A Reinfusione 35 ml/Kg/h FF: 20 -22% Emofiltro V V Qf = Reinfusato + Ultrafiltrato 0 -5 ml/min 11/10/2020 41

CONTINOUS VENO-VENOUS HEMODIALYSIS (CVVHD) CB 35 B. INT 32 Qb: 150 -180 ml/min FF: 20 -22% A Emofiltro V V Dialisato 30 -60 ml/min 11/10/2020 42

CONTINOUS VENO-VENOUS HEMODIAFILTRATION (CVVHDF) Qb: 150 -180 ml/min A CB 35 B. INT 32 Reinfusione 35 ml/Kg/h FF: 20 -22% Emofiltro V V Dialisato 30 -60 ml/min + Ultrafiltrato 0 -5 ml/min 11/10/2020 43

CVVH: efficienza dialitica Group 1 Group 2 Group 3 Number 146 139 140 Age 61 59 63 % Sepsis 14 12 11 APACHE II 22 24 22 UF (L/24 h) 32 58 72 11/10/2020 (Ronco C. et al, Lancet 356, 2000) 44

% Survival CVVH e Sopravvivenza 11/10/2020 (Ronco C. et al, Lancet 356, 2000) 45

IRA con Indicazioni Dialitiche Ospedale S. Giovanni Bosco - Torino 11/10/2020 46

Trattamenti sostitutivi e IRA 2006 Sede Trattamenti Ospedale S. Giovanni Bosco - Torino Età media 69. 6± 12. 2 11/10/2020 47

Trattamenti sostitutivi 2006 Tipo Trattamenti Ospedale S. Giovanni Bosco - Torino Età media 67. 4± 12. 8 11/10/2020 48

PLASMAFILTRAZIONE E ADSORBIMENTO ASSOCIATE (CPFA) Qb: 150 -180 ml/min FF: 20 -22% Plasmafilter Plasmafiltro Emofiltro Sorbente Qp: 30 -40 ml/min 11/10/2020 Dialisato 30 -60 ml/min o Reinfusione 15 -30 ml/min 49

SORBENTI • granuli, sfere o piccoli cilindri • diametri variabili da pochi µm a circa 1 cm con superfici variabili da 300 a 1200 m 2/g • dimensioni dei pori come macropori (50 nm), mesopori (2 -50 nm), micropori (<2 nm) • geometrie differenti al fine di rendere l’adsorbimento da parzialmente a molto selettivo 11/10/2020 50