Inquinamento ambientale rischio biologico fisico e chimico Ernesto

Inquinamento ambientale: rischio biologico, fisico e chimico Ernesto Burgio ISDE Scientific Committee

PREMESSA 1 • I rischi legati all’inquinamento sono tanto maggiori quanto più precoce è l’esposizione del soggetto. • I bambini sono molto più sensibili degli adulti. • L’embrione, il feto, il neonato e il lattante lo sono ancora di più. La gran parte dei dati inerenti alla maggior suscettibilità del bambino sono tratti dai seguenti articoli: Armstrong TW, Zaleski RT, Konkel WJ, Parkerton TJ. A tiered approach to assessing children's exposure: a review of methods and data Toxicol Lett. (2002)28; 127(1 -3): 111 -9; Cohen Hubal EA, Sheldon LS, Burke JM, Mc. Curdy TR, Berry MR, Rigas ML, Zartarian VG, Freeman NC. Children's exposure assessment: a review of factors influencing Children's exposure, and the data available to characterize and assess that exposure Environ Health Perspect. (2000); 108(6): 475 -86

• Le comuni valutazioni epidemiologiche e tossicologiche e, di conseguenza, le principali politiche sanitarie sono basate su modelli umani e animali adulti. • Per la maggior parte delle sostanze chimiche non è stata testata la tossicità specifica per il bambino, e non vengono individuate le sottopopolazioni più vulnerabili

Maggior sensibilità del bambino all’inquinamento (i fattori biologici) Le cosiddette “finestre di suscettibilità” Le immaturità anatomo-funzionali L’immaturità metabolica I fattori di una maggiore esposizione La lunga durata dell’esposizione I possibili effetti trans-generazionali Le esposizioni multiple (e la sinergia tra inquinanti)

Le “finestre di suscettibilità” Durante la crescita e lo sviluppo di organi e sistemi si susseguono periodi caratterizzati da un alta vulnerabilità agli stimoli nocivi. In questi periodi l’esposizione a xenobiotici può produrre lesioni che non si verificano in altre età. Nell’embrione e nel feto Dall’embrione ai primi due anni Dalla nascita fino ai 5 -6 aa Durante lo sviluppo puberale Alterazioni del fetal programming (e/o mutazioni e anomalie congenite) Lesioni del SNC, con danni neurologici permanenti Lesioni polmone e app. respiratorio Lesioni al sistema riproduttivo Da Selevan SG Environ Health Perspect. 2000 (modificata)

Il periodo critico, per quanto concerne il sistema nervoso centrale, dura particolarmente a lungo (praticamente per tutta l’infanzia) Formazione di nuove sinapsi in conseguenza di stimoli esperienziali

Plasticità del cervello e modulazione precoce della sua struttura e delle sue funzioni la motilità neuronale e soprattutto la formazione di nuove connessioni (sinapsi) possono essere infatti condizionate o alterate da esposizioni e sollecitazioni ambientali precoci Wingate, 2006. Imagining the brain cell: the neuron in visual culture. Nature Reviews Neuroscience 7: 745 -752.

Caratteristiche anatomiche e funzionali • I sistemi psico-neuro-immuno-endocrino, gastroenterico e riproduttivo sono immaturi alla nascita. • La mielinizzazione continua fino all’adolescenza. La sinaptogenesi è particolarmente attiva nelle prime fasi della vita • La barriera emato-encefalica è immatura alla nascita • Anche lo sviluppo polmonare si compie solo dopo la nascita • La funzionalità renale del neonato è ridotta

La cute • Il bambino pretermine ha una barriera epidermica scarsamente sviluppata maggiore assorbimento di sostanze chimiche • Il neonato a termine ha una barriera cutanea adeguata, ma ha una maggiore idratazione maggiore assorbimento di sostanze idrofile • Neonati e bambini hanno una maggiore superficie corporea rispetto all’adulto

Immaturità metabolica Le reazioni di trasformazione/eliminazione di specifiche sostanze chimiche sono catalizzate da sistemi enzimatici detossificanti: particolare rilievo assume in quest’ambito il sistema dei citocromi P 450 (CYP). All’età di 1 anno Il P 450 epatico presenta circa 1/3 di attività rispetto all’adulto

Caratteristiche metaboliche • La glicurono-coniugazione è significativamente più bassa nel neonato • Le attività enzimatiche di ossidazioneidrossilazione-riduzione raggiungono i valori adulti a circa 6 mesi

Tossicocinetica • La distribuzione delle sostanze chimiche è molto diversa tra bambino e adulto, per la differente composizione in acqua e tessuto adiposo • I neonati hanno una bassa concentrazione di albumina (e quindi una ridotta capacità di ligare sostanze tossiche) • L’eliminazione epatica e renale sono generalmente ridotte

Maggiore esposizione I bambini sono maggiormente esposti per unità di peso corporeo perché: Mangiano Bevono Inalano di più

Sostanza Bambino (< 1 anno) Adulto Ratio (bambino/ adulto) Aria 0. 44 m 3/kg/die 0. 19 m 3/kg/die 2. 3 Liquidi 161 g/kg/die 33. 5 g/kg/die 4. 8 Cibo 140 g/kg/die 23 g/kg/die 6. 1 US Environmental Protection Agency (1997), National Research Council (1993) e Gephart et al. (1994).

Fattori di maggiore esposizione Assorbimento intestinale maggiore ( es. I bambini assorbono fino al 50% del piombo presente nel cibo, mentre gli adulti ne assorbono solo il 10% ) Comportamento dei bambini: sono piccoli e bassi, mettono in bocca tutto (giocattoli, plastiche. . quindi plastificanti, vernici e coloranti. . ) Hanno una dieta più ripetitiva Passano la maggior parte del tempo in casa e sono quindi maggior esposti all’inquinamento indoor (ivi compresi: radon, insetticidi. . ) Ryu JE, Ziegler EE, Fomon SJ. Maternal lead exposure and blood lead concentration in infancy. J Pediatr. (1978); 93(3): 476– 478

T. W. Armstrong et al. / Toxicology Letters 127 (2002) 111– 119

Durata dell’esposizione I bambini hanno una aspettativa di vita maggiore degli adulti e quindi più tempo per essere esposti ad agenti e sostanze inquinanti e per sviluppare malattie croniche necessitano di anni e persino di decenni per manifestarsi (ad es. patologie neoplastiche, immuno-mediate, neurodegenerative). Kuh DJ. Paediatr Perinat Epidemiol. 1997

PREMESSA 2 • Quando si parla di inquinamento si tende a pensare a luoghi e situazioni nelle quali la concentrazione di sostanze inquinanti è particolarmente alta. • Da alcuni decenni la situazione è cambiata: l’inquinamento è ormai un problema che concerne tutti e in particolare, appunto, i bambini nelle prime fasi della vita. L’esposizione avviene attraverso le catene alimentari e tramite il passaggio di molecole chimiche di sintesi e di altri inquinanti dalla madre al feto attraverso la placenta (praticamente in tutti gli studi eseguiti finora nel mondo sono state trovate nel sangue cordonale centinaia di molecole cancerogene e in grado di danneggiare il DNA o di interferire con la sua espressione … )

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health April 20, 2007, online edition ENVIRONMENTAL SCIENCE & TECHNOLOGY • PFOA perfluorooctanoate and PFOS perfluorooctane sulfonate nei NEONATI PFOS PRESENTE NEL 99 % DEI CAMPIONI PFOA PRESENTE NEL 100 % DEI CAMPIONI • ANALISI SU 300 CAMPIONI DI SANGUE DI CORDONE OMBELICALE • PFOS and PFOA SOSTANZE UBIQUITARIE (PELLICOLE PER CIBI, TESSILI, MOQUETTE …. ). L’ IMPATTO SULLA SALUTE NON E’ PERFETTAMENTE CONOSCIUTO: IN TEST SU ANIMALI (A DOSI ELEVATE) SVILUPPO DI TUMORI E TOSSICITA’ VARIE http: //www. innovations-report. com/html/reports/medicine_health/report-83364. html

PREMESSA 3 • Molte “nuove” sostanze inquinanti (XENOBIOTICI) possono essere dannose anche alle (comuni) dosi (minime) quotidiane. • L’esposizione cronica a dosi minime altera progressivamente il funzionamento di cellule, tessuti, organi, interferendo, in particolare, con l’espressione del DNA. . senza produrre segni e sintomi immediatamente evidenti

• A xenobiotic is a chemical which is found in an organism but which is not normally produced or expected to be present in it. . • However, the term xenobiotics is very often used in the context of pollutants such as dioxins and polychlorinated biphenyls and their effect on the biota, because xenobiotics are understood as substances foreign to an entire biological system, i. e. artificial system, substances, which did not exist in nature before their synthesis by humans DDT: 1, 1'-(2, 2, 2 -Trichloroethylidene) bis(4 -chlorobenzene) POLYCHLORINATED DIBENZO - p – DIOXINS AND Congener

Everyday levels matter At high levels… arsenic kills people At moderately low levels… it causes a range of diseases At truly low levels … it interferes with gene activation Ci si è resi conto che talune sostanze, che a certe dosi sono immediatamente tossiche, a dosi veramente minime possono risultare altrettanto pericolose nel medio-lungo termine, interferendo con l’espressione del DNA e causando la sua instabilità Kaltreider et al. 2002

Di molte sostanze non si conoscono i limiti reali di tossicità e tollerabilità. Spesso si è stati costretti a ridurre progressivamente tali limiti: come nel caso del piombo, delle diossine o dei cosiddetti interferenti endocrini in genere, che si sono dimostrati pericolosi a dosi “molecolari” Dioxines PCBs Hg ZERO

Metalli pesanti, diossine e altri agenti cancerogeni immessi in ecosfera e così veicolati all’interno degli organismi viventi, si bio-accumulano nei tessuti (osseo e adiposo) e si bio-magnificano nelle catene alimentari. Dai tessuti in cui si sono accumulati (a volte per decenni) il loro rilascio è generalmente lento e continuo Biomagnificazione

Con il termine Carico Chimico Globale (Global Chemical Burden. . ) ci si riferisce appunto al bioaccumulo progressivo in tessuti e organi umani (in particolare materni) di sostanze inquinanti e potenzialmente tossiche e della loro trasmissione alla prole Praticamente nel sangue e nei tessuti di tutti gli uomini e le donne che vivono in ambienti urbani e/o industriali e persino nel sangue cordonale e placentare e nei tessuti fetali sono presenti gli stessi inquinanti in quantità di anno in anno, di decennio in decennio maggiori

Si è potuto dimostrare che metalli, diossine e altri inquinati lipofili accumulatisi nei tessuti materni possono passare, anche a distanza di anni dal loro assorbimento, nel sangue e raggiungere il feto, o nel latte …

PREMESSA 4 • Incredibilmente la gran parte dei medici, soprattutto in Italia, ha una conoscenza assai limitata di questi problemi: • la formazione del medico nel nostro paese non prevede infatti uno studio approfondito di tali problematiche.

Il dono che nessuna mamma vorrebbe fare al proprio bambino http: //www. ewg. org/reports/generations/ XENOBIOTICI METALLI PESANTI INTERFERENTI ENDOCRINI PARTICOLATO ULTRAFINE (UP) IL Carico Chimico Globale e la Teoria delle origini fetali (epigenetiche) delle malattie dell’adulto

Cosa si intende per epigenoma Nel cuore delle cellule, il DNA è circondato da una vera e propria nube di molecole (enzimi e altre proteine, piccoli RNA. . ) che devono leggere e trascrivere il suo messaggio, e che lo difendono e riparano. Questo è l’epigenoma, che alcuni ricercatori hanno definito il software del DNA

Mentre il DNA (l’hardware), che contiene il programma-base (tipico della specie) è una molecola stabile che si conserva tale e quale nei secoli, con minime “mutazioni” della sua sequenza; l’epigenoma (il software) cambia continuamente in risposta alle sollecitazioni provenienti dall’ambiente. E’ in questo modo che le cellule si differenziano e che il fenotipo si (trans)forma. Meno una cellula è differenziata, maggiore è la plasticità dell’epigenoma

IL PROCESSO DI SVILUPPO EMBRIO FETALE (ONTOGENESI) È UN PROCESSO EPIGENETICO (DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE) • E’ in questo modo che si attua, tra l’altro, l’intero processo di sviluppo che da una singola cellula (lo zigote) porta a un organismo, composto da migliaia di miliardi di cellule, • tutte identiche sul piano genetico ma ognuna dotata di un diverso epi-genoma e differenti sul piano morfo-funzionale (cellule del sangue, nervose, epiteliali etc)

Il processo ontogenetico di differenziazione cellulare è un processo epigenetico Nature 447, 425 -432 (24 May 2007) Differentiation Fetal Programming PLASTICITE’ E’ durante questo processo delicato e complesso che qualsiasi interferenza da Gamétogenèse. La maturation des“epigenotossici” cellules germinales se parte di agenti esogeni caractérise par un degré impressionnant de restructurations (metalli pesanti, interferenti endocrini cellulaires, régulation des gènes et réorganisations génomiques. . Ces événements sont finement réglé, mais sont également etc. ) può alterare la programmazione sensibles à l'introduction de divers types d'erreur di organi e tessuti (fetal programming) 2 epi-mutations

“FINESTRE DI ESPOSIZIONE”

Una “Pandemia” Silenziosa • Nel 2006 due famosi ricercatori (un pediatra e un epidemiologo) hanno pubblicato, sulla prestigiosa rivista The Lancet un articolo che ha fatto il giro del mondo, nel quale si sottolineava come la scienza conosca a fondo solo poche centinaia di molecole pericolose per la salute dei bambini. . Poca cosa rispetto alle decine di migliaia di sostanze soprattutto neuro-tossiche minacciano la salute dei nostri bambini e che potrebbero essere la causa della “pandemia” di autismo, ADHD, dislessia che si diffonde nel mondo nel silenzio generale …

Solo di pochi agenti neurotossici (piombo, metilmercurio, PCBs, toluene e arsenico) sappiamo che interferiscono sul neurosviluppo durante la vita embrio-fetale. . di altre 200 conosciamo la neurotossicità sull’adulto. Di altre migliaia abbiamo solo sospetti e non ci sono regole precise che proteggano i nostri bambini

A Silent Pandemic Grandjean P. Industrial Chemicals Are Impairing The Brain Development of Children Worldwide For immediate release: Tuesday, November 7, 2006 Secondo i due studiosi l’esposizione precoce (embrio-fetale ) a metalli pesanti e ad altri inquinanti industriali rischia di danneggiare in modo irreversibile lo sviluppo cerebrale del bambino Landrigan Ph

• L’allarme lanciato da Grandjean e Landrigan dalle pagine di una delle più importanti riviste al mondo • e le ricerche hanno documentato la presenza di un gran numero di molecole in grado di danneggiare le cellule e il DNA in tutte le catene alimentari e nel sangue placentare ed embrio-fetale • assume particolare rilievo di fronte all’aumento sempre più evidente e preoccupante di malattie del neuro-sviluppo: autismo, ADHD, dislessia…

I dati sono impressionanti: il disturbo, secondo le ultime cifre dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie), è oggi diagnosticato a un piccolo americano su 88: come a dire che la patologia e' praticamente raddoppiata nell’ultimo decennio Blaxill MF. What's going on? The question of time trends in autism. Public Health Rep. 2004 119(6): 536 -51

Un trend di crescita altrettanto preoccupante si registra, in tutto il mondo (in proporzione al grado di “sviluppo”) per le malattie neurodegenerative (e in particolare per la Malattia di Alzheimer , che si manifesta in genere in età tarda, ma la cui epoca di insorgenza potrebbe essere assi più precoce. . ) Secondo l’OMS i casi nel 2050 potrebbero essere circa 115 milioni In 1997, the prevalence in the US was 2. 32 million Alzheimer_and_other_dementias_world_map_-_DALY_-_WHO 2004_svg

Effetti epigenetici dell’inquinamento atmosferico Ernesto Burgio ISDE Scientific Committee

Inquinamento atmosferico e danni per la salute • In genere si pensa ai danni diretti su soggetti adulti e si ammette in linea teorica che i bambini sono più fragili e sensibili. • Su un piano scientifico il discorso è assai diverso: gli effetti dell’inquinamento atmosferico sugli organismi in via di sviluppo sono assai più profondi e spesso irreversibili. E’ dimostrato infatti che nei bambini che risiedono in aree altamente inquinate (centri urbani delle grandi città) lo sviluppo anatomo-funzionale dell’apparato respiratorio risulta compromesso

• I danni maggiori concernono infatti, anche in questo caso, embrione e feto: è stato dimostrato che particolato ultrafine, metalli pesanti, interferenti endocrini passano il filtro placentare e raggiungono i tessuti in via di sviluppo e le cellule in via di differenziazione, caratterizzate da un genoma particolarmente plastico. • Le conseguenze, anche gravi, possono manifestarsi dopo anni o decenni e persino nelle generazioni successive a quelle esposte (il che è causa di ulteriore sottovalutazione del problema).

Bambini italiani protestano contro l’inquinamento da traffico indossando mascherine antismog

• Alcuni anni fa sul New England Journal of Medicine (NEJM), la più antica e prestigiosa rivista medica al mondo, fu pubblicato uno studio che mostrava come il particolato atmosferico delle grandi città raggiunga facilmente gli alveoli polmonari dei bambini • e penetri nei globuli bianchi: l’immagine al microscopio elettronico, tratta da quell’articolo, mostra appunto i globuli bianchi di “bambini sani” pieni di PM 10 (diametro: 10 m) New England Journal of Medicine 2006 ; 355: 21 -30

• Le due slides successive concernono studi più specifici, ai quali possiamo, in questa sede, solo accennare. . che mostrano come il particolato fine (2, 5 m) e quello ultrafine (0, 1 m), come diremo ancor più invasivi e pericolosi del PM 10, • non si limitino a infiltrare i globuli bianchi, ma interferiscano addirittura con la loro formazione nel midollo ematopoietico

… e con l’ espressione stessa del DNA: quindi con la determinazione delle diverse popolazioni di globuli bianchi. . cioè con il funzionamento e l’orientamento dell’intero sistema immunocompetente (il che potrebbe contribuire all’incremento continuo delle condizioni di iper-reattività: allergie/asma e malattie autoimmuni)

• L’articolo del NEJM spiegava come ogni incremento di 1. 0 mg/m 3 di PM 10 nell’aria delle nostre città determini un incremento di 0. 10 mm 2 di particelle carboniose all’interno dei globuli bianchi • già questi dati ci aiutano a capire come mai • non solo la OMS, ma la stessa Comunità Europea impongano livelli di PM sempre più bassi e sanzioni severe a chi non le rispetti. .

Deaths from urban air pollution in 2000, as estimated by the WHO World Health Report, 2002 The WHO estimates that air pollution is responsable for 3 million premature deaths each year.

• Come si evince dalla slide precedente l’OMS parla di circa 3 milioni di morti premature in più ogni anno per inquinamento atmosferico: • come a dire che 7 o 8 persone muoiono ogni minuto prematuramente per una causa almeno in parte evitabile, una cifra già di per sé drammatica, che per di più rappresenta, come vedremo, soltanto la punta di un’iceberg. .

• Visto che come ci ricorda la prossima slide (anche questa ricavata da un famoso articolo comparso sul NEJM) il computo dei morti si basa essenzialmente sull’aumento notevole di patologie acute a carico dei sistemi respiratorio e cardiovascolare (e quindi per la gran parte in soggetti adulti e in particolare anziani. . ) • mentre gli effetti a medio-lungo termine, in particolare quelli concernenti gli organismi in via di sviluppo, sono i più gravi e non entrano nel computo generale …

There is consistent evidence that the levels of fine particulate matter in the air are associated with the risk of death from all causes and from cardiovascular and respiratory illnesses. These findings strengthen the rationale for controlling the levels of respirable particles in outdoor air. (N Engl J Med 2000; 343: 1742 -9. )

• Tali problemi dovrebbero essere presi in più seria considerazione, soprattutto dai pediatri, • tanto più che negli ultimi anni le conoscenze e le evidenze circa i rischi per la salute infantile di questo tipo di inquinamento e, in particolare, circa gli effetti gravi e spesso irreversibili che alcune sostanze presenti sul particolato (metalli pesanti e IPA: idrocarburi poliaromatici) possono produrre sulla salute infantile sono andate via, via crescendo. .

• E’ infatti noto ormai da anni, come attestano i due studi seguenti - uno pubblicato ancora su The Lancet, l’altro su Environmental Health Perspectives, rivista ufficiale dell’EPA, l’ Agenzia Americana per la Protezione Ambientale – che l’esposizione residenziale (dunque cronica) a inquinamento (essenzialmente da traffico veicolare) interferisce negativamente con lo stesso sviluppo dell’apparato respiratorio del bambino

Il vero problema: il particolato ultrafine (UP) • Oggi sappiamo inoltre che le particelle ancora più piccole rispetto al PM 10 e in particolare il particolato ultrafine e le cosiddette nanoparticelle (che hanno un diametro 100 volte inferiore: 0, 1 m) sono infinitamente più pericolose. • Essenzialmente perché attraversano tutte le barriere biologiche (placenta, barriera ematocerebrale, membrane cellulare e nucleare. . ) che la Natura ha messo in campo in milioni di anni per difendere le cellule e il DNA da possibili interferenze esterne …

PM 2, 5 PM 10 Capello Assenza totale di standard di monitoraggio per le nanoparticelle Da questa immagine possiamo indurre quali siano le dimensioni relative delle diverse componenti del particolato. E’ evidente come già le particelle PM 2, 5 abbiano dimensioni ridottissime. Le nanoparticelle non sono neppure rappresentabili a questa scala Ma il dato più critico concerne le modalità correnti di monitoraggio di questi pericolosi inquinanti: ancora oggi e a dispetto di tutti i dati scientifici che abbiamo esposto si continua a “monitorare” le particelle più grandi e meno pericolose e la “massa” totale delle particelle e le nanoparticelle che rappresentano una massa insignificante ma coprono una superficie 1000 volte più ampia non sono prese in considerazione

Eppure è ormai noto che il PM 2, 5 -10 é in larga parte trattenuto dal muco , degradato dagli enzimi, eliminato dal movimento delle microscopiche ciglia che tappezzano i bronchi e non arriva agli alveoli dove avvengono gli scambi gassosi Mentre le nanoparticelle oltrepassano facilmente le suddette barriere, vanno a tappezzare le pareti degli alveoli, penetrano all’interno delle cellule, passano in circolo, attraversano la barriera ematocerbrale e la placenta. . In breve: “sfiorano” i polmoni e determinano danni sistemici , d’organo e persino transgenerazionali

In questa immagine le dimensioni relative delle diverse componenti del particolato sono messe a confronto con le stesse cellule bronchiali, e appaiono ancora più evidenti le dimensioni submicroscopiche delle nanoparticelle. Nelle prossime slides si chiarirà come queste tendano a occupare l’intera superfice della parte alveolare, determinino uno stress ossidativo locale, assorbano centinaia di molecole tossiche e le veicolino attraverso il torrente circolatorio nei vari organi e tessuti e dentro le cellule trasformandosi in vere e proprie “navette tossiche”

Una certa massa di nanoparticelle occupa sulla parte alveolare una superficie enormemente superiore a quella occupata dalle particelle generalmente misurate e questo è causa di stress ossidativo locale e potrebbe aprire la strada a patologie destinate a manifestarsi anche molti anni dopo l’esposizione: broncopneumopatie croniche ostruttive, fibrosi polmonare, tumori.

Gli affetti avversi delle nanoparticelle sono dovuti (1) allo stress ossidativo (anche sistemico) indotto, (2) alle alterazioni dei globuli bianchi (linfociti e macrofagi), (3) alla loro capacità di penetrare in tutti i tessuti e nelle cellule interferendo con l’espressione del DNA, (4) al loro ruolo di navette di sostanze tossiche … PM 10 PM < 1 b d

In queste immagini al microscopio elettronico si vede come le nanoparticelle penetrino anche nei mitocondri (le centraline energetiche delle cellule) causando ulteriore stress ossidativo

Ma ancor più che sull’apparato respiratorio le nanoparticelle agiscono sul sistema cardiovascolare con vari meccanismi, tra cui l'attivazione di processi trombotici, aritmie, vasocostrizione arteriosa e una risposta infiammatoria sistemica (endotelite. . . ) e apre la strada all’aterosclerosi (che è processo infiammatorio sistemico, prima ancora che patologia da accumulo distrettuale di grassi. . )

Le nanoparticelle attraversano la barriera ematocerebrale e penetrano nel sistema nervoso centrale; attraversano il nervo olfattivo e raggiungono con facilità il lobo frontale e l’ippocampo. Essendo queste le aree cerebrali maggiormente interessate dalla malattia di Alzheimer, vari gruppi di ricerca hanno studiato e dimostrato tramite studi sperimentali (su primati) ed epidemiologici (su autopsie di soggetti, anche giovani (!), particolarmente esposti) che le nanoparticelle e i metalli pesanti in esse contenute possono favorire la formazione delle placche di b-amiloide

Ma è ovviamente l’esposizione in utero a destare le maggiori preoccupazioni. E anche in questo caso sono molti gli studi , sia sperimentali (su primati e altri mammiferi), che epidemiologici che dimostrano come le nanoparticelle con il loro carico di sostanze tossiche attraversino la placenta e interferiscano con la programmazione epigenetica di organi e tessuti (fetal programming) aprendo la strada a numerose patologie, destinate a manifestarsi tanto nel bambino che a distanza di anni o decenni (Teoria delle origini embrio-fetali delle malattie dell’adulto)

* ** . . alle origini della rivoluzione epidemica del XX secolo Come spiegano gli autor di questa revue, l’esposizione nelle prime fasi della vita a piccole dosi quotidian di pesticidi, farmaci, agenti inquinanti, metalli pesanti, interferenti endocrini. . inalati o assunti dalla madre con gli alimenti e trasmessi al feto interferisce con vari meccanismi *con la programmazione (epi)genetica in utero di tutti i tessuti e organi e dei principali sistemi di programmazione e regolazione psiconeuro-endocrinoimmuno-metabolica aprendo la strada alle patologie cronicodegenerative e tumoral degenerative e tumora (tutte in grande incremento)**

Le sostanze obesogene e la Pandemia di obesità e diabesità Fra tutte la patologie croniche in grande aumento in tutto il mondo, quelle endocrino-metaboliche destano particolare apprensione: da una diecina di anni l’OMS parla apertamente di una pandemia di obesità e diabesità. Negli USA un cittadino su 3 (34%) è infatti affetto da obesità patologica e addirittura il 68% è sovrappeso e la maggior parte dei paesi sta sperimentando incrementi notevoli (anche se in genere minori di quelli americani) messi generalmente in relazione con il tasso di sviluppo e/o da alcuni autori con la produzione di sostanze chimiche “obesogene”

Diabetes. 2011 Jul; 60(7): 1838 -48. Questa recente review elenca le molte sostanze in grado di indurre obesità e diabete 2 (insulino resistenza) in animali esposti in utero… … ne analizza la diffusione sempre più massiccia in tutta la biosfera , le catene alimentari, il tessuto adiposo di uomini e donne, il sangue cordonale. . e illustra i possibili meccanismi patogenetici (e in particolare epigenetici) che potrebbero spiegare la rapida diffusione pandemica di obesità e diabete 2. .

Particolarmente convincente appare il grafico, che mostra il quasi-perfetto parallelismo tra l’aumento della produzione di molecole di sintesi e l’incremento dei casi di diabete 2…

A questo punto almeno un accenno di definizione più specifica la meritano i cosiddetti interferenti endocrini (DDT pesticidi, disossine, plastificanti, Esattamente 50 anni orsono (1962) apparve Silent Spring uno dei libri più profetici (e denigrati ) dei nostri giorni: vi si affrontava per la prima volta in modo sistematico il tema degli interferenti endocrini: molecole artificiali in grado di interferire con ormoni, citochine neurotrasmettitori e loro recettori, in migliaia di organismi diversi. . Oggi sappiamo che si trattava di un allarme fondato e cominciamo a conoscere i meccanismi molecolari innescati da queste «molecole mimetiche» che si bio-accumulano nei nostri tessuti e nelle catene alimentari e rischiano di sovvertire equilibri delicati e complessi che sono il portato di milioni di anni di co-evoluzione molecolare. .

I problemi della sfera genitale e riproduttiva Tra quelli profeticamente già descritti in Silent Spring Un grande rilievo hanno assunto i problemi della sfera genitale e riproduttiva quali ipospadia, genitale e riproduttiva criptorchidismo, alterazioni quali-quantitiative dello sperma, pubertà precoce – tutte patologie in grande aumento, non solo nell’ambito della nostra specie – quasi certamente da imputare alla diffusione in ambiente e catene alimentari e al passaggio transplacentare di interferenti endocrini

Cheryl Lyn Walker UT MD Anderson Cancer Center L’aumento dei tumori infantili Studi sempre più convincenti dimostrano come anche per ciò che concerne i tumori valga la Teoria dell’origine fetale delle malattie croniche. Non solo i tumori dell’infanzia, ma molte neoplasie destinate croniche tumori dell’infanzia, a manifestarsi in età adulta avrebbero origine da alterazioni dell’assetto (epi)genetico verificatesi nelle prime fasi dello sviluppo embrio-fetale o a carico dei gameti ( trasmissione transgenerazionale del cancro) …

In genere si afferma che i tumori infantili sono una patologia rara. Bisogna però intendersi. E’ opportuno ricordare come, in termini assoluti, di cancro si ammali un bambino su 5 -600 e che oltre 13 mila bambini si ammalano ogni anno di cancro nei soli USA; come nonostante i significativi miglioramenti prognostici degli ultimi decenni il cancro rappresenti la prima causa di morte per malattia In età pediatrica ; come anche in questa fascia d’età, da 40 anni a questa parte, si assista in tutto il mondo a un incremento continuo e significativo della patologia tumorale Incidenza di tumori (anno/100. 000) Poumon Sein Colon Estomac Lymphôme Rein Cerveau Leucémie lymphatiq ue Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo 80 60 40 20 10 5 4 2 1, 5 1 <1 Leucémie lymphatique Encéphale Lymphômes Neuroblastoma-Retinoblastoma Tessuti molli, rene (Wilms), gonadi

Come risulta dal recente progetto ACCIS (Automated Childhood Cancer Information System) - un ampio monitoraggio condotto da epidemiologi della IARC su 63 registri oncologici di 19 paesi europei, per un totale di oltre 130 mila tumori di tutti i tipi (113 mila pediatrici e 18 mila di età adolescenziale) Cancer incidence in childhood and adolescence IN EUROPE ( 1970 -1999) Steliarova-Foucher E, Stiller C, Kaatsch P, Berrino F, Coebergh JW, Lacour B, Parkin M. Lancet. 2004 Dec 1117; 364(9451): 2097 -105 Salta subito all’occhio come l’aumento massimo concerna i concerna bambini del primo anno di età mother Un primo report del progetto, pubblicato su Lancet nel 2004, evidenziò un incremento annuo dell’ 1 -1, 5 % per tutte le neoplasie (con aumenti più marcati per linfomi, sarcomi dei tessuti molli, tumori delle cellule germinali e del sistema nervoso). Tali risultati furono successivamente confermati in numerose revisioni

Trasmissione transgenerazionale 2 3 1 Alterazione memoria epigenetica-gameti …. il che significa che l’esposizione transplacentare e al limite quella transgenerazioale (gametica) devono svolgere un ruolo molto importante

Come per altro chiarito anche da studi epidemiologici che mostrano come vi sia un nesso tra l’esposizione materna ad agenti inquinanti e l’insorgenza di tumori nei inquinanti prodotti del concepimento

Campi elettromagnetici (CEM) e rischi per la salute • Nel giugno del 2011 L’Agenzia Europea di Ricerca sul Cancro (IARC), sulla base di studi che hanno documentato un incremento di tumori cerebrali in soggetti esposti da oltre dieci anni a dosi consistenti (ma non inconsuete), ha inserito i cellulari e i campi elettromagnetici a radiofrequenza (wireless) nel "Gruppo 2 B" che indica un possibile rischio cancerogeno sugli esseri umani

Anche in questo caso si pone il problema dell’esposizione collettiva /crescente Technological Advances EHS RFID Extremely Low Frequency (ELF) to Radio Frequency (RF) ? exposure smart meter Wi. Fi, Wi. Max miscarriages 2000’s 1980’s cancers Long-term Health Effects? CFL brain tumors cell phone 1970’s cancers computers radio wave sickness 1950’s screen dermatitis 1940’s electrocution television 1920’s radar ~1900 radio “wireless” Elizabeth Kelley, M. A. electricity 1900 time 2000

1 Il problema dell’esposizione collettiva /crescente limiti epidemiologia Fino al 1930 circa, la parte dello spettro delle onde radio sopra i 30 MHz era praticamente vuota: non esistevano segnali prodotti dall'uomo Ai giorni nostri, lo spettro delle frequenze radio è estremamente sfruttato e viene per comodità diviso in varie bande di frequenza dai 3 k. Hz delle frequenze molto basse (VLF) fino ai 300 GHz delle frequenze estremamente alte (EHF). Le bande di frequenza sono divise in base alle caratteristiche ne determinano l'impiego in certi settori piuttosto che in altri. http: //www. torinoscienza. it/dossier/ le_bande_di_frequenza_2336 Lezioni ed esercizi di elettronica 2 Editrice La Scuola

WI-FI PRODOTTO DAL PC Il segnale irradiato supera i 13 V/m Dr. Fiorenzo Marinelli Istituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

2) Il problema della plausibilità biologica (limiti delle attuali rappresentazioni: radiazionizzanti e non…) La luce è la radiazione elettromagnetica con lunghezza d'onda dai circa 380 nm del violetto ai 760 nm del rosso. Tanto più è alto il valore della frequenza dell'onda tanto minore è la lunghezza d'onda della stessa. . Se l'energia della radiazione incidente sulla materia è sufficiente a ionizzarne gli atomi, la radiazione si chiama ionizzante. Se la radiazione ionizzante investe un tessuto biologico può creare dei danni biologici, agendo sul DNA o su altre biomolecole complesse …

Dr. Fiorenzo Marinelli Istituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna In generale è vero che le alte frequenze delle radiazionizzanti danneggiano più facilmente le alte frequenze delle radiazionizzanti le cellule e il DNA. Ma è ormai dimostrato che anche l'esposizione prolungata a campi magnetici di bassa intensità e bassa frequenza può aumentare il rischio di leucemie, linfomi e magnetici di bassa intensità e bassa frequenza tumori al cervello, in specie in bambini residenti a distanza insufficiente da elettrodotti (100 mt? )

EFFETTI BIOLOGICI SEGNALATI • DANNI AL DNA ( Lai 1997) e alla REGOLAZIONE GENICA (Marinelli 2004) • DANNI AI CROMOSOMI ( Phillips) • PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI • INVECCHIAMENTO PRECOCE • ALTERAZIONE FUNZIONI CEREBRALI • PERDITA DI MEMORIA • NEURODEGERAZIONE • RIDUZIONE DI MELATONINA • CANCRO Dr. Fiorenzo Marinelli Istituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

Specific DNA sequences on the promoter of the HSP 70 stress gene are responsive to EMF… Hsf-1 HSP 70 stress gene Synthesis of this stress protein is initiated in a region of the promoter where a transcription factor known as heat shock factor 1 (HSF-1) binds to a heat shock element (HSE). The EMF sensitive region on HSP 70 promoter is upstream from thermal domain of the promoter and is not sensitive to increased temperature. The binding of HSF-1 to HSE occurs at − 192 in the HSP 70 promoter relative to the transcription initiation site. The EMF domain contains three n. CTCTn myc-binding sites − 230, − 166 and − 160 relative to the transcription initiation site and upstream of the binding sites for the heat shock (n. GAAn) and serum responsive elements…. The electromagnetic response elements (EMREs) have also been identified on the c-myc promoter and are also responsive to EMF

The four mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling cascades that regulate transcriptional activity in response to extracellular stimuli (ELF and/or RF) EMF interaction with signaling pathways (2) P P P The four MAPK cascades are: (1) ERK, (2) c-Jun-terminal kinase (JNK), (3) stress activated protein kinase (SAPK) and (4) p 38 SAPK. Each of the cascades is composed of three to six tiers of protein-kinases, and their signals are transmitted by sequential phosphorylation and. . . The result is activation of a large number of regulatory proteins, which include a set of transcription factors, e. g. , c-Jun, c-Fos, hsp 27 and hsp 70. . involved in regulating cell proliferation, differentiation and metabolism

Anche in questo caso è importante sottolineare la particolare fragilità dei bambini: • sia per il fatto che la parte di tessuto cerebrale esposta è molto maggiore • sia per la maggior permeabilità della barriera emato-cerebrale • sia per la scarsa capacità di auto-limitare l’esposizione • sia per la possibile lunga-lunghissima esposizione (decenni) …

Nel bambino la parte di tessuto cerebrale esposta è molto maggiore. Il minimo che dovremmo fare è consigliare ai genitori di limitare al massimo l’uso dei cellulari da parte dei figli. Ecco di seguito 10 consigli per ridurre l’esposizione:

Consigli fondamentali • Già a questo punto dovrebbe essere evidente come un minimo di informazione corretta, di responsabilizzazione di medici e genitori e di attenzione quotidiana potrebbe ridurre e di attenzione quotidiana enormemente l’esposizione e quindi i rischi per la salute umana e, soprattutto, per la salute infantile e delle generazioni future …

CEM: ecco 10 modi semplici per ridurre l'esposizione • • 1. Utilizzare il vivavoce o un auricolare. 2. Tenere il telefonino lontano dal corpo. 3. Scrivere SMS è meglio che parlare. 4. Non chiamare quando il segnale è una barra o meno (un minor numero di tacche significa che lavora di più ed emette più radiazioni per ottenere il segnale dal ponte radio) • 5. Attendere il collegamento al ponte radio prima di metterlo all'orecchio (i cellulari emettono più radiazioni quando provano a connettersi )

• 6. Tenere i bambini lontani dai cellulari • 7. Parlare meno a lungo possibile (i rischi aumentano con la durata e frequenza dell’esposizione) • 8. Riagganciare mentre guidate (anche perché il segnale è più labile) • 9. Acquistare un telefonino con un SAR basso • 10. Utilizzare un telefono fisso

Se già le mamme fossero sollecitate a tener conto del fatto che … • l’allattamento al seno oltre agli enormi vantaggi già noti da decenni potrebbe avere effetti positivi quale “antidoto” • la riduzione dell’esposizione a traffico veicolare durante la gravidanza e nei primi anni di vita del bambino sia di importanza fondamentale per il suo sviluppo respiratorio • la riduzione nella dieta di cibi più ricchi di sostanze pericolose (esempio emblematico il pesce di grande taglia, che può contenere mercurio e altre sostanze di accumulo) • la riduzione dell’esposizione a fumo passivo di sigaretta e al cellulare. .

• Da alcuni mesi ISDE, IBFAN, MAMI e altre associazioni hanno organizzato in tutt’Italia una Campagna di difesa del latte materno dall’inquinamento: non possiamo lasciare che pesticidi, diossine e altre sostanze tossiche danneggino quello che è il più prezioso, praticamente insostituibile fattore di sviluppo neuropsichico e immunitario del bambino. .

Due grandi lezioni e una riflessione finale

Lezione 1 Il termine inquinamento nel XXI secolo non andrebbe riferito tanto/soltanto a singole aree del pianeta caratterizzate da un’alta concentrazione di sostanze o agenti inquinanti, ma alla rapidamente progressiva trasformazione della composizione molecolare dell’ecosfera (atmosfera, idrosfera, litosfera e soprattutto biosfera) e alla altrettanto rapida produzione e diffusione di particolato ultrafine, metalli pesanti e radiazionizzanti e non ionizzanti (campi elettromagnetici)

Lezione 2 Tale inquinamento non concerne (sol)tanto taluni “esposti” per motivi essenzialmente occupazionali, ma tutti noi e soprattutto gli organismi in via di sviluppo (embrioni, feti, bambini, “generazioni future”). Gli effetti principali non sono le malattie professionali *, ma patologie complesse e sistemiche sono il prodotto di un’esposizione collettiva e precoce a un cocktail complesso di agenti chimici, fisici, biologici che interferiscono (spesso in modo sinergico) sulla programmazione epi-genetica di organi e tessuti … * Il “classico” oggetto di studio di discipline tradizionali quali la tossicologia e l’epidemiologia ambientale

Un’unica vera soluzione esiste: la prevenzione primaria Solo una drastica riduzione: tanto della produzione e immissione in ambiente (e soprattutto in biosfera e catene alimentari) di sostanze e agenti inquinanti, quanto dell’esposizione materno-fetale e, più in generale, dei soggetti in età fertile permetterebbe una progressiva riduzione degli effetti di un inquinamento sempre più pervasivo. Un dato almeno potenzialmente positivo concerne la teorica reversibilità delle marcature epigenetiche. Ma bisogna fare in fretta.

. . e per finire due riflessioni “illuminanti” Vorrei concludere questa introduzione alle possibili connessioni tra inquinamento e salute/malattie con due “illuminanti” riflessioni di Albert Einstein: • Un uomo intelligente riesce a risolvere problemi anche complessi. L’uomo veramente saggio evita di crearli. • In genere non è possibile risolvere i problemi con le stesse modalità di pensiero che li hanno prodotti

God is subtle but not malicious God does not play dice È la celebre affermazione che suggella l'acceso dibattito tra Einstein e i sostenitori di una certa interpretazione della fisica quantistica… I believe in Spinoza's God who reveals himself in the orderly harmony of what exists ‘‘We can’t solve problems by using the same kind of thinking we used when we created them’’ “A clever man solves a problem. . . a wise man avoids it”