INMUNOPATOLOGA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Margarita Paz

INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Margarita Paz Curso de Inmunología UMG 2011

Hipersensibilidad Tipo I DEFINICION Producción de Ig. E que se unen por Fc a células cebadas induciendo liberación de aminas vasoactivas (histamina) COMPONENTES üAg (alergeno) üIg. E homocitotrópica üCélulas cebadas

Definiciones u Alergia: Enfermedad donde la respuesta inmune causan inflamación tisular y disfunción orgánica (hipersensibilidad y sensibilidad) u Atopía: Propensión heredada a responder inmunológicamente a alergenos naturales con la producción contínua de anticuerpos Ig. E.

El paciente atópico u Pruebas dérmicas positivas en 25 -30%. u Algunos sujetos positivos no presentan síntomas, 10 -15% desarrollan enfermedad. u 70% de la población nunca se sensibiliza a pesar de tener Ig. E. u A mayor atopicidad más temprano aparecen los síntomas. u Si ambos padres son atópicos hay un riesgo de 50%.

El paciente no atópico u u u Muchos pacientes alérgicos no son atópicos. La histopatología y la clínica son iguales. Etiología desconocida; prevalencia del 2 -4% Enfermedades más importantes: Urticaria, pólipos nasales y asma intrínseca. Triada ASA - intolerancia a ASA - pólipos nasales - sinusitis hiperplásica - asma intrínseca - NO mediado por inmunoreacción

Inmunopatología de la Hipersensibilidad tipo I Exposición al alergeno Producción de Ig. E por linfocito B Fijación por Fc a mastocitos Reconocimiento antigénico por Fab Degranulación y liberación de aminas vasoactivas Aparecimiento de síntomas por efecto de las aminas vasoactivas

Desarrollo clínico de alergia

Alergias atópicas Rinitis y asma alérgicas: más frecuentes u Alergenos: partículas orgánicas en el aire u üpólenes üesporas de hongos ürestos animales e insectos üalimentos 1 -100 μm Factores genéticos + geográficos + culturales u Pólenes alergénicos: licopodios, coníferas, palmas, sauces, arces, álamos, artemisas u

Principales alergénos Basidiomicetos: Ganoderma u Mohos: ü Aspergillus ü Penicillium ü Fusarium u Ascomicetos u Ficomicetos: Mucor sp. u u u Artrópodos: Ácaros del polvo casero ü Dermatophagoides pteronyssinus ü Dermatophagoides farinae Cucarachas Lepidópteros Jején verde Animales domésticos ü perro, gato (caspa)

Otros alergenos Alimentos alergénicos ü mariscos ü leche ü huevo ü cacahuate ü pescado ü nueces ü trigo ü cítricos ü chocolate u u u Alergenos ingeridos Resistentes al proceso de digestión Resistentes a preservantes Reacciones gastrointestinales marcadas Síntomas dérmicos + episodios de vómito o diarrea Otros: Urticaria, eccema, shock sistémico

u Mecanismo: üReacción del alergeno (antígeno) con la Ig. E fijada sobre el mastocito. üDegranulación del mastocito: Liberación de agentes farmacológicamente activos.

Actividad de mediadores químicos Histamina y Serotonina LT y PG Contracción del endotelio Mediadores inflamatorios Efectos tardíos Contracción de cél. bronquiales Edema Broncoconstricción

Patología alérgica respiratoria según localización Rinitis Traqueitis Sinusiti Asma s Laringit is bronquial Bronquiolitis

HISTAMINA l Amina vasoactiva derivada de la histidina. l Estimula la secreción de pepsina y jugo gástrico. l Se acumula en gránulos de eosinófilos y mastocitos. l Interacciona con receptores (H 1/H 2/H 3) generando actividades como mediador y como regulador.

Síntomas alérgicos y receptores Rec His H 2 H 1 Tejido reactivo Vascular Pulmonar Gastrointestinal Genitourinario Endotelio Constricción Dilatación ¿ ¿ ¿ Síntoma Shock Asma Vómito y Diarrea Micción involuntaria Edema

SEROTONINA (5 -Hidroxitriptamina) l l l l Amina vasoactiva derivada de la triptamina y el indol Ampliamente distribuida en la naturaleza. Acumulada en plaquetas y mastocitos. Induce constricción vascular y muscular. Su administración parenteral produce aumento de la presión arterial. Transformada por la monoaminooxidasa en ácido 5 -hidroxindolacético, excretado en la orina Su efecto no es antagonizado por antihistamínicos

Mecanismos de reacciones de Hipersensibilidad tipo I 1. 2. Producción de Ig. E células con r. Fcε Receptor para Fcε • Baja afinidad (linfocitos y eosinófilos) • Alta afinidad (mastocitos, cebadas, basófilos) • Sitios para mastocitos: nariz, pulmón, intestino, piel y vasos sanguíneos. 3. Mastocitos "armados" con Ig. E alergenoespecífica causan unión cruzada de pares de moléculas de Ig. E.

4. Degranulación: Aminas vasoactivas HISTAMINA, SEROTONINA, HEPARINA 5. Síntesis y secreción de moléculas proinflamatorias: (PMN, eosinófilos) ü IL-3. IL-5 y GMC-SF

Metabolismo del ácido araquidónico (membrana celular) Ciclooxigenasa Lipooxigenasa Prostaglandina Leucotrienos Amplificación del proceso inflamatorio Efectos tardíos de la respuesta alérgica (3 -24 hrs)

Mediadores de la reacción alérgica Reacción de fase temprana (inmediata, anafilaxia) Dilatación del músculo liso: arteriolas se dilatan por reacción con receptores H 2 ü Aumenta el flujo sanguíneo (eritema) Contracción del músculo liso: bronquios, tractos gastrointestinal y genitourinario ü Células endoteliales (edema) por receptores H 1

Mediadores de la reacción alérgica Reacción de fase tardía (inflamatoria 6 -12 h) u Prostaglandina E: Potente dilatador bronquial u Prostaglandina F: Potente constrictor u Leucotrieno E 4 (SRS-A): Vasoreacción tardía u Leucotrieno B 4: Quimiotáctico para células inflamatorias agudas u IL-5: Infiltración de eosinófilos u IL-3 y GMC-SF

Efectos Contracción bronquial Aumento permeabilidad vascular Aumento en la resistencia vascular (shock) Aumento de secreción: gástrica nasal lagrimal

Efectos patológicos Infiltrados de PMNs Infiltrados de MNs Reacciones de la piel: Induración, eritema y dolor Reacciones en pulmón: deterioro prolongado de las vías aéreas

Sensibilización a alergenos u u u Alergenos: Múltiples moléculas y distintas características Respuesta: favorecida por ruta, dosis o presencia de agentes modificadores Depende de madurez de linfocitos B productores de Ig. E después de la exposición al antígeno Factores genéticos (HLA) o Infecciones tempranas ¿Ig. G o Ig. E? balance relativo de linfocinas Th 1 Th 2 IL-4 / IL-13 IFN-γ IL-5 Linfotoxina IL-6 Linfocito B (Ig. G) Linfocito B (Ig. E/Ig. A)

Reacciones alérgicas

Clínica de la anafilaxia ORGANO Piel S. Respiratorio Cardiovascular S. Digestivo CARACTERISITCAS Eritema, prurito, eccema, urticaria, angioedema Obstrucción vías altas Broncoconstricción Shock hipotensivo Vómito, náusea, diarrea

Clínica y diagnóstico del asma l Condición que presenta estrechamiento de las vías respiratorias bajas l Manifiesta episodios de dificultad respiratoria después de exposición al alergeno. l Presenta grados variables de severidad l ataques leves hasta una enfermedad inhabilitante severa con mal pronóstico. l Se diagnostica mediante una historia clínica cuidadosa. l Pruebas de capacidad respiratoria con una prueba de ejercicio. l Otras pruebas: l del recuento de eosinófilos en sangre l eosinofilia en esputo l niveles de Ig. E l rayos X de tórax l EKG y prueba del

Diagnóstico u Pruebas dérmicas ü Piquete percutáneo ü Pápula eritematosa ü Reacción 15 -20 min ü Control histamina + ü Control salina u Dermatografismo u Liberación histamina in vitro u Pruebas in vitro ü Ig. E específica ü Ig. E total ü Prueba de Schultz Dale u Músculo liso u Contracción

Urticaria u Erupción generalizada de lesiones localizadas, elevadas, edematosas, eritematosas y pruriginosas. u Edema circunscrito a la dermis superficial u Mediado por liberación de histamina u Activada por Eccema múltiples vías Urticaria üestímulo físico üalergenos, üalimentos, Angioedema üplantas, üinsectos, üdrogas

Urticaria aguda y crónica Lesión de aparecimiento brusco l Se presenta en casos aislados individuales en forma aguda l La forma crónica dura 46 semanas, dura > 1 año en 50% de pacientes l

Angioedema l l l l Equivalente profundo de la urticaria Fisiopatología similar a la de urticaria y generalmente pueden presentarse ambas Es una gran inflamación con bordes difusos. Efecto del de la permeabilidad vascular y formación de edema. Aparece en cualquier lugar de la piel y mucosas Origen: alérgico, idiopático y hereditario. Es hereditario por la deficiencia

Diagnóstico por pruebas cutáneas Prueba ID de alergeno diluido en la dermis Pinchazo de una gota de extracto concentrado Prueba intradérmica de alergenos en “parrilla” para detectar la sensibilidad a múltiples alergenos

Tratamiento u Antihistamínicos ü Bloqueadores de receptores H ü No frenan la liberación de histamina ü Compiten con el receptor en la célula blanco u Corticosteroides u Estabilizadores de mastocitos ü Cromoglicato sódico ü Inhibe degranulación y activación ü Uso local ü Poco tiempo de acción (6 horas) u Inmunoterapia

Puntos de intervención terapéutica Evitar alergeno Inmunoterapia específica Terapia anti-citocina Terapia anti-Ig. E Farmacoterapia de los mediadores liberados

INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Margarita Paz Inmunología UMG - 2011

REACCIONES TIPO II DEFINICION Ac dirigidos contra Ag en las propias células del individuo, pudiendo desencadenar acciones citotóxicas por K y C COMPONENTES üAg celular üAc circulante üComplemento üPMN/MØ üMetabolismo

MECANISMOS DE REACCION TIPO II u CITOLISIS ü Anemia hemolítica autoinmune (AHA) por Ac fríos ü Miastenia gravis v OPSONIZACION ü AHA por Ac calientes ü Trombocitopenia w ACTIVACION PMN ü Sínd. Goodpasture (MBG/MBP) ü Glomerulonefritis ü Nefritis túbulo-intersticial ü Actividad lisosomal x. Ac. BLOQUEADORES ü Anemia perniciosa (FI) ü Infertilidad (anti-esperma) ü Mixedema y. ESTIMULACION CELULAR

Mecanismos de daño en hipersensibilidad tipo II ü Interacción PMN-Fc. C 3 ü Fagocitosis ü Destrucción en fagolisomas ü Fagocitosis de células sensibilizadas con Ac ü Frustración de la fagocitosis

Quimiotaxis en hipersensibilidad tipo II Estimulo quimiotáctico en celulas efectoras de hipersensibilidad ü C 5 a actúa sobre PMN y MØ para inducir movimiento fuera de los vasos ü ECF atrae eosinófilos

Anemias hemolíticas autoinmunes (AHA) u. AH autoinmunes Ø AHA por Ac calientes ü AHA idiopática ü AHA secundaria Ø AHA por Ac fríos ü Síndrome Idiopático por crioaglutininas ü Sind. Secundario por crioaglutini-nas (Mycoplasma, mononucleosis) ü Hemoglobinuria paroxística v. Por aloanticuerpos ü Reacción hemolítica por transfusión (ABO, Rh, otros) ü Enfermedad hemolítica del recién nacido ü Anemia concomitante

Prueba de Coombs indirecta üDetecta Ac en los eritrocitos del paciente üSi hay Ac pueden ser aglutinados con Ac anti-Ig üEn ausencia de Ac no hay aglutinación con anti-Ig

Enfermedad hemolítica del recién nacido

Anemias hemolíticas inmunes w AHA por fármacos ü Adsorción de fármacos ü Modificación de membrana ü Complejos inmunes Lista de fármacos Ac. aminosalicílico Levodopa Ac. mefenámico Melfalán Antihistamínicos Metildopa Carbromal Penicilina Cefalotina Pirimidón Clorpromacina Quinidina Dipirona Quinina Estibofén Rifampicina Fenacetina Sulfonamid as

Hemólisis por drogas 1 ADroga o metabolito adsorbido a la membrana 1 BComplejo inmune droga-Ac es adsorbido a la membrana 2 Adsorción a membrana e inducción de pérdida de tolerancia estimulación de TH

Reacciones hemolíticas 1 Reacción transfusional 2 Eritroblastosi s fetalis 3 Anemia hemolítica autoalérgica 4 Reacción de transfusión reversa.

Terapia para AHA u u Inmunoglobulina intravenosa: Utilizada principalmente en niños que responden mejor, como también aquellos pacientes con hepatomegalia inicial y con bajos niveles de hemoglobina. Danazol: Que se utiliza mas en los casos refractarios de trombocitopenia inmune, también se ha utilizado en AHA. Se hacen combinaciones con prednisona y danazol, con excelentes respuestas. Inmunosupresores: Mofetil-micofenolato. Anticuerpos monoclonales: Son utilizados para el tratamiento de neoplasias linfoides de células B.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) u Ac sensibilizante de células blanco u Células NK, T, MO dependientes de Ac u Mecanismo: Lisis de las células blanco (tumorales, microbianas, alogénicas) recubiertas de Ac, por células NK o aquellas con potencial citotóxico que tienen receptor Fc

Reacciones citotóxicas y citolíticas Reacciones tisulares Condiciones clínicas ERITROCITOS Hemólisis ANEMIA HEMOLITICA LEUCOCITOS Agranulocitosi s PLAQUETAS Trombocitopen ia ENDOTELIO Fragilidad vascular SUSCEPTIBILI DAD A LA INFECCION PURPURA VASCULAR

Enfermedades inmunes por Inactivación/Activación Enfermedad Diabetes mellitus Enfermedad tiroidea Hipertiroidismo Hipotiroidismo Anemia perniciosa Gastritis atrófica Anemia megaloblástica Infertilidad (inducida) Anemia aplástica Asma crónica Miastenia gravis Antígenos Insulina, receptor, islotes TSH Triyodotironina Células parietales Factor intrínseco GCH, estrógeno, prolactina, progesterona Eritropoyetina Receptor b-adrenérgico Receptor de acetilcolina

Clínica y tratamiento de miastenia gravis ü Condición donde los músculos se vuelven cansados y débiles por un problema en la forma en que los nervios estimulan al músculo para contraerse. ü Los músculos alrededor de los ojos se ven afectados primero, lo que causa caída del párpado y visión doble. ü Afecta los músculos de cuello, cara, garganta y tórax, lo que dificulta tragar, hablar, masticar y respirar ü Presenta debilidad de los brazos, piernas y músculos esqueléticos ü El tratamiento tiende a ser efectivo: Piridostigmina (anticolinesterasa) y timectomía (si hay hiperplasia)

Inmunopatología de miastenia gravis ü El impulso nervioso a través de una neurona produce fusión de vesículas de ACh ü A través de la unión neuromuscular se combina con receptores se ACh ü Los Ac contra el receptor bloquea la unión con ACh y

Inmunopatología de anemia perniciosa ü Anemia hipercrómica macrocítica marcada por una disminución progresiva del número, aumento del tamaño y contenido de Hgb en los eritrocitos. ü Se manifiesta con palidez, debilidad y disturbios gastrointestinales y nerviosos asociados con reducción de la habilidad para absorber vit B 12 por la ausencia de factor intrínseco. ü La causa es un proceso de autoinmunidad contra las células parietales gástricas y contra el factor intrínseco

Niveles de anormalidad en diabetes mellitus Disminución de la producción de insulina (Ac islotes) v Ac contra insulina w Ac contra receptores de insulina x. Pérdida de receptores y. Falla celular para res-ponder los

Síndrome de Goodpasture ü Enfermedad autoinmune rara en la que se producen Ac contra pulmones y riñones. Puede durar de pocas semanas a varios años. ü Síntomas: Fatiga, náuseas, disnea, palidez. A medida que la condición avanza, pueden presentarse otros síntomas: tos con sangre y Opacidades moteadas difusas, zonas de consolidación bilaterales diseminadas de modo uniforme en ambos campos pulmonares,

CITÓLISIS POR DESÓRDENES ENDÓCRINOS v Ac contra hormonas üReacción o resistencia a la w Ac contra receptores u. Ac contra células insulina: Ac ü Resistencia a la insulina: endócrinas bloqueadores Bloqueadores ü Enf. de Graves, insulina tiroiditis de ü Miastenia gravis: Hashimoto, Bloqueadores de ACh y mixedema lisis por Complemento (hipotiroidismo ü Enfermedad de Graves, primario): Tiroglobulina, micro- ü mixedema y exoftalmos: somas tiroideos Ac estimuladores de TSH ü Enf. de Addison: ü Anemia perniciosa Células suprarrenales (gastritis A) Bloqueadores ADCC ü Insuficiencia gonadal: dex gastrina. ü Tiroiditis de Productoras de

Mixedema Hipotiroidismo severo caracterizado por edema firme inelástico, piel y pelo secos, y pérdida del vigor físico y mental.

Tiroiditis de Hashimoto y atrófica l Tiroiditis subclínica, posiblemente estadios primarios de tiroiditis crónica, con tiroides suave o firme, de tamaño normal o ligeramente aumentado. Función tiroidea generalmente normal. La tiroiditis de Hashimoto presenta bocio no doloroso de varios tamaños consistencia hulosa y superficie irregular. La función tiroidea varía de normal a subclínica o bien un franco hipotiroidismo. l La tiroiditis atrófica es el estado final del hipotiroidismo autoinmune. l El consumo excesivo de yodo puede producir hipotiroidismo autoinmune. l Es poco común en niños, se presenta con retraso en el desarrollo, en la maduración facial o en la pubertad. l

Tiroiditis de Hashimoto • Común en mujeres de • • mediana edad Formación de bocio e hipotiroidismo Anticuerpos contra tiroglobulina (proteína yodada para depósito de hormona tiroidea) No hay anticuerpos antinucleares Infiltración glandular de células linfoides inflamatorias (mononucleares: linfocitos,

Tiroiditis de Hashimoto Tiroiditis LES

Inmunopatología del Síndrome de Sjögren ü Daño inmunológico a las glándulas lacrimales y salivares que conduce a ojo y boca seca. ü Infiltración y fibrosis de glándulas lacrimales por linfocitos T CD 4 y B ü Autoanticuerpos contra glándulas salivares. ü Correlación con HLADR 3 y HLA-DR 4 ü 75% de pacientes con FR positivo ü 25% de pacientes células LE positivas ü 90% de pacientes con Ac SS-A (Ro) y SS-B (La). ü Resecamiento de la mucosas con sangrado ü Infiltrado pleomórfico linfoide (pseudolinfoma)