Inibitori della DPP4 linnovativit nel trattamento orale del

Inibitori della DPP-4: l’innovatività nel trattamento orale del diabete di tipo 2 Meccanismo d’azione ed evidenze cliniche Francesco Angelico I Clinica Medica La Sapienza Università, Roma

Il problema n Purtoppo, il potenziale terapeutico del GLP-1 nativo è limitato dalla sua breve emivita fisiologica dovuta alla sua rapida inattivazione da parte dell’enzima dipeptil peptidasi (DPP-4) e alla sua clearance renale.

La soluzione n Produrre un analogo sintetico del GLP-1 che non è inattivato dal DPP-4 n Rallentare l’attività dell'enzima che degrada il GLP-1 consentendo al GLP-1 endogeno di circolare nel sangue per un tempo maggiore

Due nuove strategie terapeutiche nel diabete tipo 2 n Analoghi “long acting” del GLP-1 n Inibitori della DPP-4

Le nuove terapie n Più efficaci nel ridurre la glicemia n Efficaci nel ridurre il peso n Sicure nei confronti dell’ipoglicemia

TERAPIA CON INCRETINE Analoghi del GLP-1 Inibitori del DPP-4 Exenatide Sitagliptin Liraglutide Vildagliptin Saxagliptin

Analoghi del GLP-1 e inibitori della DPP-4 Somministrazione Concentrazione del GLP-1 Meccanismo d’azione Analoghi del GLP-1 Inibitori della DPP-4 SC OS farmacologica fisiologica GLP-1 e GIP Incremento della secrezione insulinica si si Riduzione della secrezione di glucagone si si rallentato nessun effetto Calo ponderale si no Espansione della massa β-cellulare (dati preclinici) si si Nausea e vomito si no Potenziale immunogenicità si no Svuotamento gastrico Drucker DJ J Clin Invest 2007; 117: 24 -32

Analoghi “long acting” del GLP 1 n Sono resistenti all’inattivazione da parte della DPP-4. Dopo iniezione sottocutanea sono misurabili nel sangue per numerose ore o giorni n Oltre a migliorare il controllo glicemico, favoriscono la riduzione del peso corporeo

Inibitori della DPP-4 incretin “enhancers” n Gli inibitori orali della DPP-4 bloccano, in modo reversibile, l’inattivazione, mediata da DPP-IV, del GLP-1 e di altri peptidi che in penultima posizione Nterminale hanno l’aminoacido alanina o prolina. n Gli inibitori DPP-4 aumentano i livelli circolanti di GLP-1 endogeno e ne prolungano l’attività biologica

meal GLP-1 & GIP Secretion and Inactivation Intestinal GLP-1 & GIP release t½ = 1 to 2 min Active GLP-1 & GIP DPP-4 GLP-1 & GIP inactive (>80% of pool) Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126 -1131.

Inhibition of DPP-IV Increases Active GLP-1 meal Intestinal GLP-1 & GIP release Active GLP-1 & GIP DPP-IV Inhibitor Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A 39. GLP-1 & GIP inactive

Inibitori DPP-4 Riducono l’attività dell’enzima del 80% per circa 24 h dopo l’assunzione e mimano molte azioni degli agonisti dei recettori per il GLP-1 sulla risposta insulinica. Non rallentano lo svuotamento gastrico e non inducono perdita di peso. Secrezione insulina Glicemia GIP – GLP-1 Secrezione glucagone DPP-4 Inattiva GLP-1 Inibitori DPP-4 riducono la glicemia

Alcune caratteristiche degli inibitori del DPP-4 n n n n Nessuna interferenza con i pasti Azione fisiologica sulla secrezione insulinica Controllo della glicemia postprandiale Minimo rischio di ipoglicemia Nessun aumento di peso Effetti collaterali simili al placebo Unico dosaggio Unica somministrazione giornaliera

Vildagliptin ( Galvus ) è un inibitore della dipeptilpeptidasi 4 ( DPP-4 ). Inibisce l’inattivazione di GLP-1 (peptide glucagonesimile 1) e GIP (peptide insulino-tropico glucosio dipendente) da parte dell’enzima DPP-4. Permette a GLP-1 e GIP di potenziare la secrezione dell’insulina nelle cellule beta. Sopprime il rilascio di glucagone dalle cellule alfa delle isole di Langerhans nel pancreas.

Galvus ( Vildagliptin ) è stato approvato dall’EMEA, l’Agenzia europea per i farmaci, nel trattamento del diabete mellito di tipo 2. E’ il secondo inibitore della dipeptidil peptidasi 4 ( DPP-4 ) ad essere approvato in Europa, dopo Januvia ( Sitagliptin ).

n Gli inibitori orali della dipeptidil peptidasi-IV ( DPP-IV ) bloccano, in modo reversibile, l’inattivazione, mediata da DPP -IV, degli ormoni dell’incretina, ad esempio il peptide glucagone-simile 1 ( GLP-1 ) e altri peptidi che in penultima posizione N-terminale hanno l’aminoacido alanina o prolina. n Gli inibitori DPP-IV aumentano i livelli circolanti di GLP-1 endogeno e ne prolungano l’attività biologica

Incretine ed inibitori DPP-4