Inibitori del TNFa nelle malattie infiammatorie croniche intestinali
Inibitori del TNF-a nelle malattie infiammatorie croniche intestinali Nielsen & Ainsworth, NEJM 369; 8 (2013)
Nielsen & Ainsworth, NEJM 369; 8 (2013) Inibitori del TNF-a nelle malattie infiammatorie croniche intestinali
Immunogenicità anti-TNF Bendtzen K. Front Immunol. 2015
Immunogenicità anti-TNF - Contribuisce significativamente alla perdita di risposta. - E’ associata alle reazioni all’infusione. Miele, JPGN 2004
Farmaci concomitanti Terapia immunosoppressiva concomitante (tiopurine, metotressato) è associata ad una migliore risposta agli anti-TNF per: - riduzione livelli di TNF; - riduzione immunogenicità anti-TNF.
La presenza di anticorpi anti-infliximab (ATI) è associata all’incidenza di reazioni avverse (> 10 ng/ml) (< 10 ng/ml) P-value = 0. 028
Concentrazione infliximab e attività di malattia durante il mantenimento Vande Casteele et al. , Gut 2014
Covariate per farmacocinetica anticorpi monoclonali Munnink et al. , Clin Pharm Ther 2016
Caratteristiche degli anticorpi anti-infiammatori e monitoraggio terapeutico High costs for therapy + Munnink et al. , Clin Pharm Ther 2016
Concentrazione infliximab alla fine induzione predice efficacia ad un anno Adulti Cornille et al. , Gut 2014 Pediatrici Singh et al. , IBD 2014
Results 49 patients enrolled (CD 34, UC 15; median age 14. 4, IQR 11. 6 -16. 2) After induction treatment: • 9 patients - primary failure • 2 patients - anaphylactoid reaction • 38 patients - responded: – 5 partial response – 33 clinical remission All patients who responded continued therapy with IFX and were followed till 54 wks Naviglio et al. , JPGN 2018
ELISA per quantificare anticorpi anti TNF
Clinical response at 14 wks Naviglio et al. , JPGN 2018
Response to therapy at IX infuxion and infliximab concentration in pediatric inflammatory bowel disease III IV V IX Naviglio et al. , JPGN 2018
Identifying a cut-off for IFX at 14 wks to predict long-term remission ROC Curve for IFX level cut-off at the end of induction Cut-off = 3. 11 mcg/m. L Area Under Curve 85. 9% Sensitivity 88. 9% Specificity 80. 0% PPV 84. 2% NPV 85. 7% Achieving the IFX cut-off did not depend on clinical or demographic variables
IFX levels and inflammatory markers CRP Calprotectin Albumin On a multivariate logistic regression model, IFX concentration cut-off emerged as the most robust predictor of sustained clinical response (p = 0. 0065)
Concentrazione adalimumab durante induzione è associata con risposta ad un anno: dati preliminari p-value = 0. 018, test di Kruskal-Wallis
Monitoraggio pro-attivo dell’infliximab: trial prospettico TAXIT Vande Casteele et al. , Gastroenterology 2015
Dosaggio infliximab guidato dalla farmacocinetica: trial prospettico TAXIT Remissione a 1 anno di terapia non è migliorata Vande Casteele et al. , Gastroenterology 2015
Aggiustamento dosaggio ed attività di malattia Vantaggio economico Vande Casteele et al. , Gastroenterology 2015
Proactive therapeutic drug monitoring protocol: - < 20 ug/ml = dose and frequency adjustment week 10 infliximab concentration - >20 and < 25 ug/ml = only frequency or no adjustment - > 25 ug/ml = no adjustment Lega et al. , Inflammatory Bowel Disease 2018
Proactive therapeutic drug monitoring (p. TDM) is better than Standard of care monotherapy (Mono SOC) but similar to Combo therapy (Combo SOC) Mono p. TDM Combo SOC Mono SOC Lega et al. , Inflammatory Bowel Disease 2018
Combo therapy (Combo SOC) is the better approach to prevent antibody anti-infliximab (ATI) production? Combo SOC Proactive TDM Mono SOC Lega et al. , Inflammatory Bowel Disease 2018
Conclusioni: anti-TNF • concentrazioni anti-TNF fortemente associate con la risposta alla terapia • esistono saggi rapidi che permettono nel giro di poche ore e su singoli pazienti di ottenere la concentrazione di farmaco • rimane da chiarire la strategia migliore per utilizzare i dosaggi in meniera proattiva
Farmacocinetica e variabilità di risposta anti-TNF Munnink et al. , Clin Pharm Ther 2016
Algoritmo gestione perdita di risposta High level Dose reduction Ding et al. , Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2016
Monitoraggio terapeutico è utile per ottimizzare la terapia con infliximab Munnink et al. , Clin Pharm Ther 2016
Come misurare la concentrazione infliximab? • ELISA: saggio più utilizzato, richiede però un laboratorio specializzato con necessità di trasporto campioni e ritardi nell’analisi • Metodi di misura al letto del paziente ( «pointof-care» ) potrebbero essere vantaggiosi e consentire la diffusione e l’implementazione del monitoraggio terapeutico degli anti-TNF
Idea progettuale: Sviluppo di un nanobiosensore per misurare le concentrazioni di infliximab e anticorpi anti-infliximab al letto del paziente Tematica di interesse: biosensoristica avanzata - Nanobiosensore costituito da matrici di nanoelettrodi (NEA), con rilevamento per mezzo di anticorpi specifici marcati. Rilevazione effettuata mediante appropriata funzionalizzazione biologica della superficie e, dopo l'aggiunta del campione, conseguente reazione con anticorpi specifici marcati con enzimi di rilevamento (come perossidasi). - Approccio recentemente applicato con successo allo sviluppo di un biosensore per rilevare il DNA virale (come il virus del papilloma umano). infliximab Virgilio F. et al. , 2013
Point-of-care assays for the quantification of infliximab Evaluation of pharmacokinetics of infliximab (IFX) using gold standard techniques (ELISA) and Point Of Care (POC) assays ICC QB = 0. 82 Rida. Quick (RQ) µg/m. L Quantum Blue (QB) µg/m. L ICC RQ = 0. 87 Cohen’s Kappa qualitative analysis [IFX] ELISA The intraclass correlation coefficient (ICC) analysis Curci et al. , WJG in preparation
Predizione della risposta all’infliximab: farmacodinamica
Conclusioni I farmaci anti-TNF presentano farmacocinetica: - variabile da paziente; - influenzata da diversi fattori. Il monitoraggio terapeutico può essere utile a migliorare la terapia. Rimangono da chiarire timing ottimale e fenotipi di risposta clinica effettivamente prevedibili.
Strategie di trattamento per le malattie infiammatorie croniche intestinali pediatriche malattia grave moderata azatioprina + anti-TNF glucocorticoidi + azatioprina glucocorticoidi Terapia convenzionale glucocorticoidi + azatioprina Terapia « accellerata » Early top-down Ordas I et al. , Gut 2012
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