Inhibidores de la bomba de protones ni tan

Inhibidores de la bomba de protones: ni tan buenos ni tal malos TEMAS CANDENTES EN FARMACOTERAPIA Federico Bolado Concejo S. Ap. Digestivo. CHN

Consumo farmacéutico en el SNS 80 70 69 Envases (x 106) 60 50 40 30 20 10 0 49. 8 IBP Ansiolíticos 54. 3 Estatinas 37 27. 4 30. 6 Analgésicos AINEs Antiagregantes plaquetarios Informe anual del Sistema Nacional de Salud. 2015

Consumo farmacéutico comparado con Europa 400 357 350 300 270 Dosis por 1000 habitantes y día 250 200 150 120. 7 93. 4 97. 4 100 66. 4 66. 6 71. 4 64 55. 6 50 España Europa so s s ro lce tiu An An tid ep re s ivo os tic bé ia An tid lip po Hi Hi po te em ns ia nt or es es 0 Informe anual del Sistema Nacional de Salud. 2015

Indicaciones de los IBP • • Úlcera péptica Sd. Zollinger-Ellison Profilaxis gastropatía por AINE/AAS Profilaxis úlcera de estrés Erradicación H. pylori HDA ERGE Dispepsia (4 -8 semanas) Rev Esp Enferm Dig. 2016; 108

“El protector”

Un tema candente….

Ventas de IBP en Navarra. Envases 1, 200, 000 1, 000 944, 650 947, 545 965, 533 997, 736 940, 041 861, 088 800, 000 Omeprazol Pantoprazol 600, 000 Lansoprazol Rabeprazol Esomeprazol 400, 000 Total 200, 000 0 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Toma muchos fármacos. Necesitará un protector Ese fármaco interacciona hasta con la leche de soja y la mentapoleo

¿Son seguros los IBP? 1. 2. 3. 4. 5. 6. IBP y patología gástrica IBP y osteoporosis IBP e infecciones IBP y riesgo cardiovascular IBP e hipomagnesemia IBP y demencia

¿Son seguros los IBP? 1. 2. 3. 4. 5. 6. IBP y patología gástrica IBP y osteoporosis IBP e infecciones IBP y riesgo cardiovascular IBP e hipomagnesemia IBP y demencia

Mecanismo de acción de los IBP No hay evidencia de la existencia de bombas de protones fuera del estómago

IBP y patología gástrica ¿Aclorhidria? - Es infrecuente que el p. H gástrico llegue a 5 - Incluso con dosis dobles no supera 18 h por encima de 4 - Mejor respuesta los infectados por H. pylori Schnoll-Sussman. Curr Treat Options Gastro 2017

IBP y patología gástrica Riesgo de tumores carcinoides en ratas Ratas 0 mg/kg 14 mg/kg 44 mg/kg 141 mg/kg Machos 0 0 2% 10% Hembras 0 22% 32% 40% No confirmado en otras especies En humanos provoca hiperplasia de células endocrinas pero muy raramente tumores Havu et al. Digestion 1984 FDA 2000. Lahner et al. Scan J Gastro 2015

IBP y patología gástrica IBP y pólipos de glándulas fúndicas • Relación avalada por – 4 de 5 estudios de cohortes – 3 de 4 estudios de casoscontroles – Metanálisis Estudios de poca calidad Menos frecuente en pacientes con H. pylori + Aumento del riesgo con duración de tratamiento Riesgo de malignización muy bajo fuera de Sd. de poliposis Martin FC. Aliment Pharmacol Ther 2016

¿Son seguros los IBP? 1. 2. 3. 4. 5. 6. IBP y patología gástrica IBP y osteoporosis IBP e infecciones IBP y riesgo cardiovascular IBP e hipomagnesemia IBP y demencia

IBP y osteoporosis IBP y riesgo de fracturas relacionadas con osteoporosis Targownik LE. CMAJ 2008

IBP y osteoporosis IBP y riesgo de fracturas relacionadas con osteoporosis Zhou B. Osteoporosis int. 2016

IBP y osteoporosis IBP y riesgo de fracturas relacionadas con osteoporosis • Evidencia disponible de estudios observacionales. – Demuestran asociación. No causalidad. • Resultados contradictorios pero en general sugieren > riesgo. • Probable relación con variables de confusión • Ausencia de plausibilidad biológica

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IBP e infecciones Sobrecrecimiento bacteriano • Los IBP cambian la flora gástrica y del ID • Riesgo x 2, 2 (1, 2 -4, 2). – – Estudios observacionales Resultados contradictorios Heterogeneidad Desaparición del riesgo si solo estudios con test del aliento o al ajustar el resultado por posible sesgo de publicación • Relevancia ? ? Sanduleanu S. Aliment Pharmacol Ther. 2011 LO WK. Clin Gastro Hep. 2013

IBP e infecciones Riesgo de infecciones entéricas y por CD • 12 voluntarios sanos 2 muestras de heces Omeprazol 40/12 h 8 semanas 2 muestras de heces Freedberg DE. Gastroenterology 2015

IBP e infecciones Riesgo de infecciones entéricas y por CD Otras infec. entéricas C. difficile Bavishi C. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Leonard Am J Gastroenterol. 2007

IBP e infecciones Riesgo de infecciones por C. difficile Dalton BR. Aliment Pharmacol Ther. 2009

IBP e infecciones Riesgo de infecciones entéricas • Estudio restrospectivo con 2 cohortes: – No IBP: 1. 900. 000 pacientes – IBP: 360. 000 pacientes • OR en grupo de IBP: 3, 1 -6, 9 incluso antes de comenzar a tomar los IBP. • OR en el grupo de IBP tras inicio de su toma: 1, 46 para Campylobacter y 1, 2 para Salmonella comparado con su situación basal. • El grupo de no IBP también tuvo incremento de riesgo con el tiempo. • El incremento de riesgo en el grupo de IBP comparado con el de no IBP usando de referencia la tasa previa, fue 1, 17 (0, 74 -1, 61) para Campylobacter y 1, 00 (0, 5 -1, 5) para Salmonella. • El riesgo en realidad lo aporta la persona y el tiempo (edad) Brophy S. Am J Gastroenterol 2013

IBP e infecciones Riesgo de PBE en cirróticos Xu HB. Genet Molec Res 2015 Dam G. Hepatology 2016

IBP e infecciones Riesgo de neumonía Lambert AA. PLo. S One. 2015

IBP e infecciones Riesgo de neumonía Duración del tratamiento Casos (%) Controles (%) OR ajustada (95% IC) <30 días 27 (6%) 157 (35) 2, 24 (1, 42 -3, 54) 30 -180 días 40 (8%) 291 (6%) 1, 65 (1, 14 -2, 40) >180 días 32 (7%) 249 (5%) 1, 52 (1, 01 -2, 29) <30 días 469 (0, 6%) 1100 (0, 1%) 1, 96 (1, 69 -2, 29) 30 -180 días 940 (1, 2%) 2447 (0, 3%) 1, 25 (1, 12 -1, 38) >180 días 2046 (2, 6%) 6484 (0, 8%) 1, 09 (1, 02 -1, 16) Laheij, 2004 Sarkar, 2008 Laheij RJ. JAMA. 2004 Sarkar M. An Intern Med. 2008

IBP e infecciones Riesgo de neumonía Estómago Pulmón • Hipótesis: reflujo y aspiración de bacterias • 99 niños • Gastroscopia y LBA Rosen R. JAMA Pedtr 2014

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IBP y riesgo cardiovascular Interacción con ticlopidina y clopidogrel • Múltiples estudios observacionales apoyan la interacción • Pocos estudios controlados • 5 metanálisis • Resultados discordantes Cardoso RN. Open Heart 2015

IBP y riesgo cardiovascular Interacción con ticlopidina y clopidogrel Sólo estudios randomizados y controlados Cardoso RN. Open Heart 2015

IBP y riesgo cardiovascular Interacción con ticlopidina y clopidogrel • Estudio COGENT – RCT con 3. 700 pacientes – Tasa de eventos CV: • 4, 9% con omeprazol • 5, 7% con placebo – Tasa de eventos GI: • 1, 1% con omeprazol • 2, 9% con placebo Bhatt DL. N Eng J Med 2010

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IBP e hipomagnesemia • Estudios observacionales desde 2006 • Varios metanálisis • Resultados muy heterogéneos • ¿Absorción disminuida? • Niveles séricos ≠ intracelulares Park CH. PLo. S One 2014

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IBP y demencia • Cohorte prospectiva de 3327 pacientes >75 años. – RR demencia: 1, 38 (1, 04 -1, 83) – RR Alzheimer: 1, 44 (1, 01 -2, 06) • Cohorte prospectiva de 73679 pacientes >75 años. – RR demencia: 1, 44 (1, 36 -1, 52) • Posible aumento de niveles de beta-amiloide en cerebro • ¿Relación con déficit de vitamina B 12? Haenisch B. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2015 Gomm W. JAMA Neurol 2016

IBP y demencia • Cohorte retrospectiva de 7863 pacientes en Taiwan. • e en cerebro • ¿Relación con déficit de vitamina B 12? Shu-Yu. PLo. S One. 2017

Ventas de IBP en Navarra. Envases 1, 200, 000 1, 000 944, 650 947, 545 965, 533 997, 736 940, 041 861, 088 800, 000 Omeprazol Pantoprazol 600, 000 Lansoprazol Rabeprazol Esomeprazol 400, 000 Total 200, 000 0 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Ventas de IBP en Navarra. Coste (€) 9, 000 8, 119, 633 8, 000 6, 671, 125 7, 000 6, 560, 940 6, 939, 019 7, 062, 826 7, 235, 445 6, 000 Omeprazol 5, 000 Pantoprazol Lansoprazol 4, 000 Rabeprazol Esomeprazol 3, 000 Total 2, 000 1, 000 0 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Conclusiones • Los IBP no son protectores de estómago • No son medicamentos inocuos • Producen cambios en el tipo y cantidad de flora bacteriana en tramos altos • Multitud de riesgos descritos • Algunos con plausibilidad biológica (otros no) • Riesgos relativos limitados • Limitar el uso a condiciones con indicación. • Son inhibidores de la producción de ácido • Están entre los medicamentos más seguros del mercado • Las repercusiones clínicas son probablemente limitadas • Estudios de baja calidad • Asociación ≠ causalidad • Riesgos absolutos muy bajos • Explicar al paciente los riesgos frente a los beneficios

Vonoprazan