INFLAMATIA SI GLUCOCORTICOIZII Dr Magda Negru Universitatea de

INFLAMATIA SI GLUCOCORTICOIZII Dr. Magda Negru Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila”, Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie a Spitalului Clinic , , Sf. Maria” Bucureşti Centrul de Cercetare în Patologia şi Tratamentul Bolilor Sistemice Reumatismale -RCRD

Inflamatia Boli pulmonare Boli neurologice Cancer Boli cardiovasculare Inflamatia Boli autoimune Artrite Alzheimer Diabet zaharat tip II

Inflamatia 3 l Reacţie a ţesuturilor vascularizate faţa de o agresiune (fizica, chimica, infectioasa) l Asigura o protecţie a organismului l Se incheie cu neutralizarea factorilor agresori si reparaţie tisulara

Cauzele inflamatiei l Agenti fizici (arsuri, radiatii, traumatisme) Agenti chimici (substante caustice) Agenti infectiosi Agenti imunologici (reactii de hipersensibilizare) l Inflamatia (dupa durata) : l l l Acuta l Cronica l 4

Inflamatia acuta l l l 5 Durata scurta (maxim 2, 3 zile) Vasodilataţie - exudat interstiţial si extravazare leucocitara (in special PMN) Semnele clinice cardinale: edem, eritem, caldura, durere, impotenţa funcţionala.

Inflamaţia cronicǎ l l l 6 Durata lunga (saptamani – luni) Cauze: infectii persistente, expunere prelungita la agenti toxici exogeni / endogeni (boli autoimune) Infiltrare cu mononucleare distrugere si reparare tisulara (angiogeneza si fibroza). Caracter cronic autointretinut in bolile inflamatorii articulare (PR, LES) Ateroscleroza – proces inflamator cronic

Etapele inflamatiei l Etapa vasomotorie concentrarea agentului agresor într-o arie tisulară 7 l Etapa celulară acumulare de celule la locul inflamaţiei

Etapa vasomotorie 8

Etapa celulara 9

Etapa celulara -1 Aria de inflamatie 10 Spre deosebire de eritrocite, neutrofilele nu sunt purtate de fluxul sangvin cu viteze mari, ele deplasandu-se printr-o miscare de “rolling”.

Etapa celulara -2 11 Selectinele P si E de pe suprafata celulelor endoteliale interactioneaza cu proteinele inalt glicozilate (PSGL-1) de pe membrana neutrofilelor la niv. microvililor

Etapa celulara -3 12 La nivelul celulelor endoteliale inflamate selectina P va fi mai abundenta (prin up-regulation), fapt care va duce la scaderea vitezei de rolling a neutrofilelor.

Etapa celulara -4 13 In zonele de inflamatie celulele endoteliale secreta molecule de IL-8 care raman la periferia acestor celule prin legarea de heparan sulfat.

Etapa celulara -5 14 Legarea IL-8 de receptorii chemokinici ai neutrofilelor duce la stimularea acestora si declanseaza o cascada intracelulara de reactii de semnalizare declansate de activarea proteinelor G asociate receptorilor chemokinici.

Etapa celulara -6 15 Modificarile conformationale produse la nivelul receptorilor de integrina permit formarea de legaturi cu afinitate mare cu moleculele ICAM de pe membrana celulelor endoteliale inflamate; astfel, neutrofilele adera ferm la suprafata acestora.

Etapa celulara -7 16 Semnalizarea prin intermediul integrinei si expunerea la chemokine determina reorganizarea citoscheletului urmata de o schimbare importanta a morfologiei neutrofilului.

Etapa celulara -8 Lamelipodiul sustinut de o retea de actina constituie portiunea din neutrofil care patrunde printre celulele endoteliale. 17

Etapa celulara -9 Neutrofilele nu sunt singurele ce pot migra dincolo de endoteliu, limfocitele si monocitele raspund si ele la inflamatia locala, migrand spre tesuturi. 18

Factorii inflamatiei l 19 A. Celule: -miocitul precapilar -celula endoteliala -mastocitul -fibroblastul -trombocitul -PMN -macrofagul -eozinofilul, Lf, celula NK l B. Mediatori chimici: -plasmatici -celulari

Celule inflamatorii 1. Miocitul precapilar tonusul vascular mediatori (PGI 2, NO, TXA 2, endotelina, AGII) 20 2. Celula endoteliala postcapilara: tonusul vascular mediatori (PG, NO) permeabilitatea vasculara mediatori (PG, IL 1, TNFα, IFNγ, histamina). infiltrarea celulara (adeziune si transvazare) Celula endoteliala Jonctiune intercelulara Membrana bazala

Molecule de adeziune ale celulei endoteliale l l 21 a. Preformate – “afisate” pe suprafaţa celulei endoteliale mediatori (histamina, trombina, PAF) b. Nou sintetizate – exprimate pe suprafaţa celulei endoteliale mediatori (IL 1, IFN ) Lumen vascular Celula endoteliala activata

Celule inflamatorii 3. Mastocitul perivascular: mediatori prin degranulare - sursa de histamina, PAF, LTC 4 - sursa de proteoglicani faza de vindecare - sursa de TGF-β si FGF activarea fibroblastilor 4. Fibroblastul faza precoce a inflamaţiei (mediatori: IL 1, IL 6) procesul de vindecare (colagen, MMP) 22

Celule inflamatorii 5. Trombocitul- perpetuarea reactiei inflamatorii: - 23 Histamina Constituenti granulari Serotonina (mediatori) PAF PDGF si TGF- (proliferare celule musculare netede, fibroblasti, sinteza colagen angiogeneza si reparare tisulara)

Celule inflamatorii l 24 PMN-uri -dupa 2 -3 h fagocitoza prin proteaze Monocitele -dupa 24 -48 h, migreaza in ţesuturi macrofage active: -sursa de mediatori (fagocitoza) -sursa de FGF, TGF-β, VEGF (reparatie tisulara) neutrofile macrofage activitate l zile

Mediatorii chimici ai inflamatiei l l - 25 De origine plasmatica (sistemul complementului, sistemul coagularii/fibrinolizei, kininele) De origine celulara : Preformati (histamina, serotonina, NO, PAF, derivatii acidului arahidonic) nou sintetizati (citokinele)

Mediatorii chimici de origine plasmatica Sistemul complementului intervine in inflamatie prin: Fragmentele C 3 a si C 5 a (chemotactice) Fragmentele C 3 b (opsonina) Complexul de atac al membranei (C 5 -9) Fragmentele C 3 a, C 5 a (anafilatoxine) Infiltrat inflamator 26

Mediatorii chimici de origine plasmatica Sistemul Kininelor factorul XII Hageman activat Prekalicreina plasmatica Kininogen kalicreina Bradikinina Roluri: - kalicreina (chemotactism pentru PMN si monocite, converteste plasminogenul in plasmina, amplifica autocatalitic fact. Hageman); neutralizata de C 1 -INH 27

Mediatori chimici de origine plasmatica Sistemul kininelor bradikinina Sistemul coagularii kalikreina fibrina plasmina 28 Sistemul complementului

Mediatori chimici de origine celulara 1. Derivatii acidului arahidonic Fosfolipide membranare Aspirina, AINS Fosfolipaza A 2 glucocorticoizi Acidul arahidonic ciclooxigenaza Endoperoxizi (PGH 2, PG 2) izomeraza PGI 2 29 PGE 2, PGF 2, PGD 2 lipooxigenaza 5 HPETE Tromboxan sintetaza TXa 2 LT(LTB 4, LTC 4, LTD 4, LTE 4

Mediatori chimici celulari 2. Citokine 30 l Mesageri ai comunicării intercelulare l Proteine/Glicoproteine cu GM mică (8 -50 k. Da) l Origini celulare multiple (Mo/Ma, T, CD, CE ) l Acţionează pe celula ţintă prin R specifici

Familii de citokine 31 IL 1 a, IL 1 , IL 2, IL 3, IL 4, IL 5, IL 6, IL 7, IL 8, IL 9, Il 10, Il 11, IL 12, IL 13, IL 14, IL 15…IL 23 l Interleukine l Colony stimulating factors G-CSF, GM-CSF, EPO l Interferoni IFNa, IFNg, l Chemokine GROa, GROg, MIP 1 a, MIP 1 , MCP 1, MCP 2, MCP 3, RANTES etc l Factori de creştere l Citotoxine TGF 1, TGF 2, TGF 1. 2, TGF 3, TGF 5, EGF, TGFa, PDGF TNFa, TNF

Antagonism Sinergism Redundanta Pleiotropism Citokine 32 T IL 4 B Productie Ig. E T Diferentiere TH 2 MØ Inhibitie IL 2 T IL 4 B Proliferare IL 5 T INF-g MØ TNF T INF-g IL 4 Expresie crescuta mol. HLA cls. I Activare macrofage Inhibitie macrofage Efect pe celule ţintă (autocrin, paracrin, endocrin) § Acţiune pleiotropică, redundantă, sinergică/ antagonică § Efect pe celula ţintă autocrin, paracrin, endocrin.

Rolul citokinelor in inflamatie 33 REACTIE INFLAMATORIE

TNF TNFα Membrana Celula endoteliala Macrofag Limfocit Fibroblast Molecula pleiomorfa 34 Celula epiteliala Altele

Efecte locale/sistemice ale TNFa 35

Mediatori chimici de origine celulara 3. Oxid nitric- din arginina (NOS) -actiune bactericida, vasodilatator 4. Serotonina- vasoconstrictor, activator de PMN si celula endoteliala 5. Radicalii de oxigen- citotoxic, apoptoza celulara 6. PAF – din fosfolipidele membranare- vasodilatatie, cresterea aderentei leucocitare 36

Consecinţele inflamatiei Mediatori - vindecare - fibroza – celule implicate : - macrofag (FGF, VEGF, TGF-β) Inflamatie cronica angiogeneza - fibroblast (colagen, MMP) - granulomul 37

Tipuri de granulom Imun (factori biologici) Mycobacterium tuberculosis Corp strain (factori fizici) - Siliciu, material de sutura 38

Structura granulomului -miez (macrofage si celule epitelioide) -coroana de limfocite -fibroblasti si ţesut conjunctiv (granuloamele vechi) 39

Rolul TNFa in inflamaţia cronică - formarea granulomului - Limitarea infectiei fara eradicare 40 Ø Amgen, The Role of IL-1 and TNF- a in Host Defense

Efectele sistemice ale inflamaţiei Febra, anorexie, scadere ponderala, hipotensiune Leucocitoza Neutrofilie (infecţii bacteriene) Eozinofilie (infecţii parazitare) Limfocitoza (infecţii virale) Reactanţi de faza acuta (VSH , CRP ) Mediatori proinflamatori 41

Terapia glucocorticoida l l l 42 Glucocorticoizii sunt secretati din zona fasciculata a CS Hormoni esentiali in homeostazia bazala si de stres Subiect controversat: efect anti-inflamator versus evecte adverse

Istoric l l l 43 1929 HENCH 1935 KENDALL – compusul E 1936 REICHSTEIN – compusul F 1944, 1946 KENDALL, REICHSTEIN - sinteza 1948 HENCH, KENDALL - 100 mg cortizon 1950 KENDALL, REICHSTEIN, HENCH – premiul Nobel

Efect antiiflamator vs. efect advers 44 Au in structura un nucleu pregnan (steroid C 21) Structura modifica activitatea si influenteaza efectele adverse

REGLAREA SECREŢIEI DE CORTIZOL l l l 45 Ax hipotalamo – hipofizo – suprarenalian CRH → ACTH → CS Secreţie bazală: 10 -20 mg/24 h (5 -25 μg/ml) Ritm circadian Secreţie stimulată de frig, efort, fizic, infecţii, intervenţii chirurgicale Feed-back negativ TNF-α, IL-1, IL-6 → CRH

Mecanisme de actiune 46 Actiunea glucocorticoizilor se realizeaza prin doua tipuri de receptori: l Tip 1: receptori mineralocorticoizi in rinichi si SNC l Tip 2: receptori glucocorticoizi (citoplasmatici) – in toate celulele, inclusiv Lf, Mo, Ne – mediaza actiunile anti-inflamatorii si metabolice - 3 domenii: – C-terminal - steroid-binding (+ 2 Hsp 90) – DNA – binding – N-terminal

Mecanism de actiune 47

Mecanisme de actiune l Mec. genomice – l R de tip 2 (izoforme α si β) Mec. non-genomice – specifice -mediate prin R membranari selectivi -efectul apare in minute – nespecifice -actiune directa pe membrana celulara -efectul apare in secunde -dozele mari de GC ! Puls-terapia cu metil prednisolon 48

Mecanism genomic l l se exercita prin R citosolici de tip 2 (doze terapeutice) legarea GC → HSP disociaza de R→ complex R- GC → nucleu Nucleu CS CS + CR 49 INFk. B IL 4, L 10 lipocortina + - CR HSP-90 + HSP-90 NFk. B IL 1, TNFα Cox 2

EFECTE ANTIINFLAMATORII 50 N ENGL J MED 353; 16, 0 ct 20; 2005

Efectul imunosupresor l Scade nr. si functia celulelor participante la r. imun – – – 51 Nf: scade migrarea si apoptoza creste eliberarea din MO → creste nr. circulant fagocitoza nu este afectata leucocitoza cu neutrofilie Mf: scade nr. , traficul (scade migrarea), fagocitoza inhiba mec. de prezentare a Ag catre Lf Eo: scade nr. niv. Eo. Circulante (creste apoptoza) Ba: scade eliberarea mediatorilor Lf T: intrerupe colaborarea cu APC scade nr. si migrarea → afectat RIC>RIU Lf B: scade nr, nu influenteaza productia de anticorpi

Efectele metabolice l l l M. glucidic – creste glicemia si la doze mici de GC -stimuleaza gluconeogeneza din proteine si lipide – induc rezistenta la insulina – DZ 2 necesita insulina pe durata adm GC – DZ cortizonic este reversibil in luni M lipidic – GC induc dislipidemie rapid -nivel seric crescut de Ct, LDLc, TGL l -tratament cu statine M proteic – l 52 Creste catabolismul (atrofii musculare) Echilibrul ionic – retentie de Na si apa – pierdere renala de K, alcaloza hipokaliemica – trat: regim desodat, aport K, diuretice antialdosteronice

Efectele metabolice Influentata de: - tipul GC - doza - timp de injumatatire - particularitati pacient Durata de actiune Efecte metabolice 53 Efecte adverse Tipul GC Doza echivalenta- Preparat mg Scurta(T 1/2 812 h) 25 20 CORTIZON HIDROCORTIZON Medie(T 1/2 1236 h) 5 4 PREDNISON METIL PREDNISOLON Lunga(T 1/2 3672 h) 0, 75 DEXAMETAZONA

MEDICAMENT Durata acţiunii Durată scurtă 8 -12 h CORTIZOL (HIDROCORTIZON) CORTIZON Durată medie 12 -36 h PREDNISON PREDNISOLON METILPREDNISOL ON 36 -72 h Durată lungă DEXAMETAZONA 54 Puterea glucocortic. Puterea Doza mineralocortic. echivalentă (mg) 1 1 20 0, 8 25 4 4 5 0, 8 0, 5 5 5 4 25 -30 0 0, 7

CONSIDERAŢII FARMACOLOGICE T ½ plasmatic Cortizol: 90 min Prednison: 3 -4 h Prednisolon şi metilprednisolon: 2 -3 h Dexametazonă: 2 -5 h. Putere antiinflamatoare Durata activităţii biologice 55 Durată scurtă (8 -12 h): cortizol şi cortizon Durată intermediară (12 -36 h): prednison, prednisolon, metilprednisolon, triamcinolon Durată lungă (36 -72 h): dexametazonă, betametazonă

CONSENSUL PRIVIND DOZELE CONVENTIONALE DE GC Doza mica ≤ 7, 5 mg prednison (sau doza echivalenta din alt preparat)/zi Doza medie: 7, 5 -30 mg prednison (sau doza echivalenta din alt preparat)/zi Doza mare: >30 mg prednison (sau doza echivalenta din alt preparat)/zi Doza foarte mare > 100 mg prednison (sau doza echivalenta din alt preparat)/zi Pulse-terapie ≥ 250 mg prednison (sau doza echivalenta din alt preparat)/zi timp de 1 sau mai multe zile. Buttgereitf et al. Ann Rheum Dis 2002, 61 56

EFICIENTA G. C IN P. R. l l 57 CELE MAI EFICIENTE SUBSTANTE ANTIFLOGISTICE SI IMUNOSUPRESOARE CUNOSCUTE IN PR EXISTA O SECRETIE INADECVATA DE CORTISOL (INSUFICIENTA ADRENALA RELATIVA) EFECT IMEDIAT: GC REDUC SEMNELE SI SIMPTOMELE DE INFLAMATIE IN PR EFECT TARDIV: REDUC PROGRESIA EROZIUNILOR ARTIC. (POATE PERSISTA SI DUPA INTRERUPEREA CORTICOTERAPIEI!)

CHRONOTERAPIA in P. R. Intre orele 6 -8 a. m pare a nu fi timpul optim pentru optimizarea efectelor GC exogeni Timpul optim pentru optimizarea efectelor GC exogeni este intre orele 2 -3 am 58 Chronoterapia cu doze mici de prednison cu eliberare modificata la cca. 3 h pentru modularea ritmului cronobiologic al inflamatiei (cu optimizarea profilului terapeutic si minimizarea reactiilor adverse)

INDICAŢIILE CORTICOTERAPIEI INTRAARTICULARE l l l l l 59 PR ARTROPATII MICROCRISTALINE (GUTĂ, PSEUDOGUTĂ) LES, BMTC ARTRITE ACUTE POSTTRAUMATICE ARTROZĂ SINOVITA GENUNCHIULUI IPSILATERAL DUPĂ PROTEZAREA ŞOLDULUI ALTE BOLI CU AFECTARE ARTICULARĂ (SA, SINDROM REITER, BOLI INFLAMATORII INTESTINALE, ARTRITA PSORIAZICĂ Ş. A. PERIARTRITA UMĂRULUI (CAPSULITA ADEZIVĂ, UMĂRUL ÎNGHEŢAT) SINDROMUL TIETZE

PREPARATE UTILIZATE Betametazonă fosfat sodic şi acetat 6 mg/ml (Celestone) Diprophos – 2 mg betametazonă fosfat sodic - 5 mg betametazonă dipropionat/ml Metilprednisolon acetat 20, 40, 80 mg/ml (Depo-Medrol) Triamcinolon acetonid 10 şi 40 mg/ml (Kenalog) Dexametazonă sodiu fosfat 4 mg/ml (Decadron) Dexametazonă acetat 8 mg/ml Hidrocortizon acetat 25 mg/ml 60 ECHIVALENŢA PREDNISON 50 mg 46, 5 mg 25, 50, 100 mg 12, 5 şi 50 mg 40 mg 80 mg 25 mg

Efecte adverse cardiovasculare l hipertensiunea arteriala – – l insuficienta cardiaca – – l 61 retentia hidro-salina inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentii vasomotori retentia hidro-salina remodelare cardiaca cu fibroza ventriculara ateroscleroza rapida

Glucocorticoizii si ateroscleroza l l 62 Prevalenta aterosclerozei e ↑ in b. inflamatorii reumatologice Sursa lezarii endoteliale : cic, virusuri, toxine (homocisteina) Glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ, dislipidemie In afara acestor mecanisme generale ROL CONTROVERSAT ↓ PROTECTIE ? sau RISC SUPLIMENTAR ?

GC- protectie anti-aterosclerotica ? 63 l efect anti-inflamator→reduce migrarea celulelor inf. la niv. endoteliului lezat →stabilizare placa de aterom l inhibarea proliferarii cel. endoteliale l inhibarea producerii unor specii active de oxigen

GC- ateroscleroza accelerata ? l l in PR exista studii ce atesta rolul GC in inducerea aterosclerozei ca factor de risc independent GC in trat. de lunga durata cresc sinteza de endotelina Controlul activitatii b. de baza, folosirea corecta a GC, statinele, ac. folic 64

Efecte adverse imunologice l l 65 Creşterea susceptibilităţii la infecţii bacteriene, virale, fungice, cu protozoare Neutrofilie, limfocitopenie Riscul e conditionat de durata adm. si doza folosita - doza sub 10 mg/zi echiv. P si doza cumulativa sub 700 mg echiv. P risc mic Controverse: efecte benefice !? - TBC cu pericardita constrictiva - soc septic - SIDA cu pneumonie cu P. carinii Efectul anti-inflamator mascheaza febra si semnele inflamatiei → dg. tardiv

Efecte adverse musculoscheletale l l l 66 osteoporoza osteonecroza aseptica miopatia cortizonica ruptura de tendoane atrofii musculare retard de crestere la copil

Osteoporoza Mecanisme 1. abs. intestinala si reabs. renala de Ca 2. hiperparatiroidism sec. hipocalcemiei cu activare OC 3. concentratia h. sexuali 4. dezechilibru intre formarea si rezorbtia osoasa l Scaderea formarii osului - proliferarea OB si sinteza de colagen I si osteocalcina si apoptoza OB - sinteza de OPG si expresia RANKL pe OB l Cresterea rezorbtiei osoase -↑ nr. precursorilor OC -cuplare excesiva RANKL/RANK *Primul an de tratament: rata cea mai mare de pierdere *Predomina fracturile vertebrale prin pierdere os trabecular Tratament: de la inceput cu vit D, calciu, bisfosfonati ! 2, 5 mg echiv. P 67

Miopatia cortizonica l l l suferinta nedureroasa a musculaturii centurilor ce apare dupa > 30 mg/zi echiv. P mai frecventa dupa GC fluorinati mecanisme: – – – l l catabolismul proteinelor musculare hipopotasemia alterarea metabolismului energetic muscular biologic: enzime musculare normale tratament: – – – Reducerea dozelor Preparat nehalogenat Calciu, vit D, vit E Exista o forma clinica supra-acuta dupa puls-terapie ! 68

Alte reactii adverse 69 GASTROINTESTINALE l Ulceraţii peptice, mascarea complicaţiilor intraabdominale l Pancreatită (rar) DERMATOLOGICE l Echimoze, acnee, vergeturi, hrsutism, fragilitate tegumentară NEUROPSIHIATRICE l Indispoziţie, labilitate emoţională, euforie, insomnie, depresie, psihoze OFTALMOLOGICE l Cataractă şi glaucom SUPRESIA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-SUPRARENALIAN (desupresie prin corticoterapie alterna !)

EFECTE CARE POT FI PREVENITE • • 70 INSUFIC. CARDIACA / RETENTIE HIDROSALINA DIABET HTA OSTEOPOROZA ULCER PEPTIC (SINERGIE CU AINS!) PERTURBARI ALE SOMNULUI SI MEMORIEI SUPRESIA AXULUI HT-HF-CS MIOPATIA

EFECTE CARE NU POT FI PREVENITE • • • 71 ATEROSCLEROZA ACCELERATA CATARACTA OSTEONECROZA INFECTII SEVERE ECHIMOZE, ATROFIE CUTANATA CRESTERE PONDERALA

In concluzie… consideratii clinice l l l 72 Toţi pacienţii care iau > 30 mg prednison sau echivalent mai mult de 3 luni vor avea reacţii adverse semnificative, spre deosebire de cei care iau 7, 5 mg. Puls-terapia (250 -1000 mg/zi echivalent P 3 -5 zile consecutiv) are rol in tratamentul exacerbarilor din LES, vasculite, polimiozita, PR, trombocitopenia imuna. În cazul bolilor inflamatorii reumatice cu afectări viscerale severe, beneficiile utilizării GC depăşesc efectele adverse. Administrarea alterna a GC permite desupresia axului HT-HF si remiterea manifestarilor de Cushing iatrogen. Chronoterapia – solutie de optimizare a efectului GC in bolile inflamatorii.

Bibliografie l l 73 Massey Davis, , , Acute and Chronic Inflamation” in Robbins`Basic Pathology, Sixth edition, cap. 2, pag. 25 -46. Robinson DR, , , Review of Inflamation” in Klippel JH, Dieppe PA(eds), Rheumathology, 2 nd edition, London: Mosby, 1998, 9. 1 -10 Arend WP, Atkinson JP, Mort JS, Oates JC, , , Mediators of inflammation, Tisue Destruction and Repair” in Klippel JH (ed. ): Primer on the Rheumathic Diseases, 12 th edition , Atlanta, Arthritis Foundation, 2001 , pag. 51 -89. Popescu E D. , Ionescu R, Compendiu de reumatologie, Inflamatia, , Bucuresti 2001 ed. Tehnica, pag. 73 -78. Chicanza IC, Panaiy GS 1998 The differential effects of hydrocortisone on in vitro lymphocyte proliferation, IL 2, IL 4 production in corticosteroid sensitivity and resistant rheumatoid patients. European Journal of Clinical Investigation 23 845 -850 Smith, DF 1998 Steroid receptors and their ssociated proteins. Mol. Endocrinol. 7: 4 -11 Turk RHEN, Cidlowski JA, Antiinflamatory Action of Glucocorticoids- new mechanism for old drugs, N ENGL JMED OCT 2005 , 353; 16 Cutolo M. , Rheumatoid Arthritis Chronotherapy, European Musculoskeletal Review, 2012; 7(1): 29 -32