In Vitro In Vivo DPP4 GLP1 GIP DPP4

In Vitro και In Vivo Αναστολή της DPP-4 Αυξάνει τα Επίπεδα των Βιολογικά Δραστικών Ινκρετινών GLP-1 και GIP Αναστολέας DPP-4 Γεύμα Εντερική έκκριση GIP και GLP-1 GIP (1– 42) GLP-1 (7– 36) DPP-4 ένζυμο Ταχεία αποδόμηση (min) GIP (3– 42) GLP-1 (9– 36) Δράσεις GIP και GLP-1 Προσαρμοσμένο από Deacon CF et al Diabetes 1995; 44: 1126– 1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995; 136: 3585– 3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003; 3: 365– 372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 952– 957; Weber AE J Med Chem 2004; 47: 4135– 4141.

Η Vildagliptin της GLP-1 σε meal * dose (100 mg) αυξάνει τα επίπεδα ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Single oral dose of Vildagliptin (100 mg) before the evening meal * * * Placebo (16) Vildagliptin (16) * ** * Balas et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249.

Η Vildagliptin αυξάνει την ινσουλίνη και μειώνει την γλυκαγόνη σε άτομα με ΣΔ τύπου 2. Insulin (pmol/L) 600 Placebo (16) Vilda 50 mg (16) 400 200 Glucagon (ng/L) Glucose (mmol/L) 25. 0 0 20. 0 15. 0 10. 0 5. 0 125 100 75 50 -90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 Time (min) Vella A. et al. Diabetes 56: 1475– 1480, 2007 180 210 240 270 300

Η Vildagliptin βελτιώνει την 1η φάση έκκρισης ινσουλίνης σε άτομα με ΣΔ τύπου 2 (χωρίς φαρμακευτική αγωγή). 180 * * 160 Vilda Wk 12 * Insulin (pmol/L) 140 Vilda Wk 0 120 100 238% increase in AIRg 80 (n=7; P<0. 001 vs wk 0, P<0. 05 vs PBO) 60 40 -6 -4 -2 0 2 4 Time (min) 6 8 10 12 AIRg=Acute Insulin Response to Glucose *P<0. 05 Study LAF 2344, data on file

20 Η Vildagliptin καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης κατά την διάρκεια της νύκτας. dose meal Placebo (16) Vildagliptin (16) Single oral dose of Vildagliptin (100 mg) before the evening meal 10 Delta Glucagon (ng/L) 0 -10 -20 * -30 Δ=94% P=0. 02 * * -40 * -50 * * * -60 0 60 120 180 240 300 * * * 360 420 480 * 540 Time (min) Bogdan Balas et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4): 1249– 1255 600 660 720 780 840

Η Vildagliptin καταστέλλει την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης κατά την νύκτα. dose meal 0. 2 Single oral dose of Vildagliptin (100 mg) before the evening meal 0. 0 Δ=59% P=0. 004 Delta EGP (mg/kg/min) -0. 2 -0. 4 -0. 6 * * * * * -0. 8 -1. 0 -1. 2 * -1. 4 -60 0 60 * * * Placebo (16) Vilda 100 mg (16) * 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 Time (min) Bogdan Balas et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4): 1249– 1255

H vildagliptin προάγει την ινσουλινοέκκριση. Bogdan Balas et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4): 1249– 1255

Η Vildagliptin αυξάνει τον πολλαπλασιασμό, μειώνει την απόπτωση και αυξάνει την μάζα των β κυττάρων (Νησίδια αρουραίων) Insulin Vildagliptin 60 mg/kg 21 days Vehicle 100 80 60 40 20 0 Vehicle Vilda 2. 5 2. 0 1. 5 P <0. 05 1. 0 0. 5 0. 0 Vehicle Vilda=Vildagliptin Adapted from Duttaroy A, et al. Diabetes. 2005; 54 (suppl 1): A 141. Abstract 572 -P Vilda b-Cell Mass (mg) P <0. 001 Apotag-Positive Cells (%) Brd. U-Positive Cells (%) 120 -cell mass Apoptosis Replication P <0. 05 0. 14 0. 12 0. 10 0. 08 0. 06 0. 04 0. 02 0. 00 Vehicle Vilda

Η Vildagliptin αυξάνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Glucose Rd (mg/kg/min) 7. 0 PBO Vilda 6. 5 * 6. 0 5. 5 12% Improvement vs. PBO after 6 weeks Treatment with Vildagliptin (50 mg bid) Rd during Euglycemic Clamp 5. 0 4. 5 4. 0 High clamp Rd=Rate of disappearance *P=0. 04; mean difference 0. 65 mg/kg/min 95% CI (0. 03, 1. 26) Study LAF 2352, data on file, Novartis

Η Vildagliptin εξασφαλίζει παρατεταμένη βελτίωση της λειτουργικότητας των β κυττάρων και της ευαισθησία στην ινσουλίνη για 52 εβδομάδες. Ασθενείς σε ΜΕΤ Insulin Sensitivity 300 0. 050 0. 045 * * * 0. 040 0. 035 0. 030 0. 025 m. L · min-1 · m -2 pmol/L 30 min/(mmol/L) Insulin Secretion 275 * * 250 225 200 0 12 24 52 Time (wk) Vilda=Vildagliptin, PBO=Placebo. B cell function measured based on a meal test *P<0. 05 vs. PBO; †P<0. 01 vs. PBO Adapted from Ahren B, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1936 -1940 0 12 24 Time (wk) Vilda 50 mg qd + met (n=31) PBO + met (n=26) 52

Σχεδιασμός μελετών Φάσης III. 2305 SU add-on 2304 TZD add-on 2355 Initial Combo with TZD 2303 Met add-on OAD Combo Προδιαβήτης Insulin Mono Δίαιτα & Άσκηση Outcome OAD Mono 2301 Dose finding 2327 Rosiglitazone mono Insulin Combo 2311 Insulin add-on 2309 Metformin mono

H Vildagliptin μειώνει την Hb. A 1 c ως μονοθεραπεία. Adjusted mean Δ Hb. A 1 c (%) vs. PBO 2301 (24 wks) Baseline ~ 8. 4% Vilda 50 qd Vilda 50 bid Vilda 100 qd vs. Met 2309 (at 24 wks) Baseline ~ 8. 7% PBO vs. Rosi 2327 (24 wks) Baseline ~ 8. 7 Vilda Met 50 bid 1000 bid Vilda 50 bid -1. 14 -1. 13 Rosi 8 qd 0. 0 -0. 5 -1. 0 -0. 30 -0. 78 * -1. 5 -0. 79 * -0. 88 * -1. 45 -2. 0 * P<0. 01 vs. PBO for all doses Primary efficacy ITT population Data on file, Novartis Not NI to Met -1. 32 NI to Rosi

Η Vildagliptin (100 mg/d) μειώνει την Hb. A 1 c από όλα τα επίπεδα αρχικής τιμής σε μονοθεραπεία n Hb. A 1 c ≤ 8 Baseline: 7. 6% n Hb. A 1 c >8 Baseline: 9. 3% n Hb. A 1 c >9 Baseline: 9. 9% 0. 0 Change in Hb. A 1 c (%) -0. 2 n=375 n=684 n=373 -0. 4 -0. 6 -0. 8 -0. 63 -1. 0 -1. 2 -1. 4 -1. 6 -1. 8 -1. 35 -1. 71 n Pooled analysis from LAF 237 A 2301, 2309, 2327 primary efficacy ITT population Data on file, Novartis Pharmaceuticals Vildagliptin 50 mg bid

Monotherapy of Vildagliptin 9. 0 Vildagliptin (100 mg daily) 24 -week trial Vildagliptin (100 mg daily) 52 -week trial Hb. A 1 c 8. 5 8. 0 7. 5 7. 0 0 4 12 18 26 32 Time (weeks) Schweizer et al. Diabet Med 2007; 24: 955. Rosenstock et al. Diabet Obes Metab 2007; 9: 175. 42 52

Vildagliptin ως μονοθεραπεία F. X. Pi-Sunyer et al. / Diabetes Research and Clinical Practice 76 (2007) 132– 138

Vildagliptin ως μονοθεραπεία ΜΕΙΩΣΗ Hb. A 1 c ΠΟΣΟΣΤΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΠΕΤΥΧΑΝ ΤΟΝ ΣΤΟΧΟ F. X. Pi-Sunyer et al. / Diabetes Research and Clinical Practice 76 (2007) 132– 138

Hb. A 1 c : Άμεση πτώση και διατήρηση της με την Vildagliptin (100 mg/d) για 24 εβδομάδες (σύγκριση με Ροσιγλιταζόνη) Mean Hb. A 1 c (%) 9. 5 Vilda 50 mg bid (n=459) Rosi 8 mg qd (n=238) 9. 0 8. 5 8. 0 7. 5 7. 0 6. 5 -4 0 4 8 12 16 20 Time (weeks of treatment) JULIO ROSENSTOCK et al. Diabetes Care 30: 217– 223, 2007 24

Vildagliptin vs Rosiglitazone Αλλαγή στην A 1 c ανάλογα με ΒΜΙ BMI >30 BMI <30 0 -0, 2 -0, 4 % -0, 6 Vildagliptin Rosiglitazone -0, 8 -1 -1 -1, 2 -1, 4 -1, 3 -1, 4 -1, 6 Rosenstock et al. Diabetes Care 2007; 30: 217 -223

Change in BW (kg) 2 1, 6 1 0 -0, 3 -1 * -2 Baseline BW (kg) 91 Vilda 50 mg bid (n=459) 93 Rosi 8 mg qd (n=238) JULIO ROSENSTOCK et al. Diabetes Care 30: 217– 223, 2007 % edema related events** Λιγότερο οίδημα και καμιά αλλαγή στο ΣΒ (σύγκριση με ροσιγλιταζόνη) 6 4. 9 5 4 3 2 1 0 2. 5

Μείωση του ΣΒ σε σχέση με Ροσιγλιταζόνη σε μονοθεραπεία Duration: 24 weeks Vildagliptin versus Rosiglitazone Overall Weight Change from B/L (kg) N= 459 B/L (kg)= 91 2 238 93 BMI ≥ 35 132 111 Vildagliptin 100 mg daily Rosiglitazone 8 mg daily 76 112 1. 7 1. 6 1 0 − 0. 3 − 1 − 2 * − 1. 1 * BMI: Body mass index *p<. 001 versus rosiglitazone (Primary ITT population) Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2007; 30(2): 217 -223.

Επιδράσεις στα λιπίδια (σύγκριση με ροσιγλιταζόνη) TG 14 TC LDL-C HDL-C % Change from Baseline 12 10 † 8 6 4 2 0 -2 -4 -6 * † † Vilda 50 mg bid (n=449) Rosi 8 mg qd (n=231) -8 ITT=Intent-To-Treat; Vilda=Vildagliptin; Rosi=Rosiglitazone; LDL-C=Low-Density Lipoprotein Cholesterol; HDL=High-Density Lipoprotein Primary ITT population, n refers to the patient number in the TG test *P=0. 01, †P≤ 0. 003 Vilda vs. rosi Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF 237 A 2327

Hb. A 1 c: Άμεση πτώση και διατήρηση της με την Vildagliptin (100 mg/d) για 24 εβδομάδες (σύγκριση με Μετφορμίνη) Mean Hb. A 1 c (%) 10. 0 Vilda 50 mg bid (n=511) Met 1000 mg bid (n=249) 9. 0 8. 0 7. 0 6. 0 -4 4 12 20 28 36 Time (weeks of treatment) Vilda=Vildagliptin; Met=Metformin ITT population Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF 237 A 2309 44 52

Λιγότερες διάρροιες με την Vildagliptin vs. Metformin 50 n P <0. 001 43. 7 % Patients reporting events Vilda 50 mg bid 40 Met 1000 mg bid 30 26. 2 21. 8 20 11. 1 10. 3 10 4. 8 6 4. 8 2 0 Κάθε ΓΕΣ κοιλιακό άλγος δυσκοιλιότητα 4. 8 1. 2 διάρροια δυσπεψία 4 1 μετεωρισμός Vilda=Vildagliptin; Met=Metformin ITT population; P<0. 001 (for GI related events) Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF 237 A 2309 3. 3 ναυτία 2. 1 4. 4 έμετοι

Όχι αύξηση του ΣΒ Vildagliptin vs. Metformin (52 weeks) 100 Vildagliptin 50 mg bid Body weight (kg) Metformin 1000 mg bid 95 90 85 ΟΧΙ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ 80 -4 4 12 20 28 Time (wk) Vilda=Vildagliptin; Met=Metformin ITT population Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF 237 A 2309 36 44 52

Η Vildagliptin μειώνει την Hb. A 1 c σε Add-on θεραπείες Change From Baseline in Hb. A 1 c (%) Add-on to Met 0. 4 2303 (24 wks) Baseline ~ 8. 4% Add-on to SU 2305 (24 wks) Baseline ~ 8. 5% Add-on to Pio 2304 (24 wks) Baseline ~ 8. 7% Add-on to Insulin 2311 (24 wks) Baseline ~ 8. 5% 0. 23 0. 07 -0. 2 -0. 4 -0. 6 -0. 51 -0. 58 -0. 63 * * -0. 8 -1. 0 -0. 24 -0. 3 * -0. 88 * -1. 2 Vilda-vildagliptin, Met=metformin; SU=sulfonylurea; Pio=Pioglitazone PBO=placebo Primary efficacy ITT population * P<0. 001, # P=0. 022 (vs PBO) Data on file, Novartis Pharmaceuticals # -0. 76 * -0. 97 * Vilda 50 mg qd + Comparator Vilda 50 mg bid + Comparator PBO + Comparator

12 εβδομάδες με Vildagliptin vs Placebo σε ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη. Απόλυτη αλλαγή στην FPG Απόλυτη αλλαγή στην A 1 C 0. 2 15 0. 1 % -0. 1 -0. 2 -0. 3 Vildagliptin -0. 4 Placebo -0. 5 -0. 7 mg/d. L 0 -0. 6 9 10 5 0 -5 Vildagliptin -10 Placebo -15 -0. 6 -20 -18 Ahrén. Diabetes Care. 2004; 27: 2874.

Vildagliptin + Metformin Διατήρηση της μείωσης της A 1 C για 1 χρόνο. Vilda/MET (extension, ITT n = 42) PBO/MET (extension, ITT n = 29) Vilda/MET (core, ITT n = 56) PBO/MET (core, ITT n = 51) 8. 4 A 1 C (%) 8. 0 P<0. 0001 – 1. 1 ± 0. 2% 7. 6 P <. 0001 Weight Neutral 7. 2 Core Study 6. 8 – 4 0 4 Extension Study 8 12 MET=metformin; PBO=placebo; ITT=intent to treat 16 20 24 28 32 Week Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2004; 27(12): 2874– 2880. 36 40 44 48 52 Average baseline A 1 C= 7. 7% +/- 0. 1%.

Η Vildagliptin μειώνει την Hb. A 1 c για 24 εβδομάδες όταν προστεθεί στην μετφορμίνη. Vilda 50 mg qd + Met (n=143) Vilda 50 mg bid + Met (n=143) PBO + Met (n=130) 8. 6 Mean Hb. A 1 c (%) 8. 4 8. 2 8. 0 7. 8 7. 6 7. 4 7. 2 -4 0 4 8 12 16 Time (weeks of treatment) Emanuele Bosi et al. Diabetes Care 30: 890– 895, 2007 20 24

Η Vildagliptin μειώνει δραστικά τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας στις 24 εβδομάδες Add-on θεραπεία σε Met Change in FPG (mmol/L) 1, 0 Adjusted Mean Change from Baseline Mean Difference vs. PBO 0, 67 0, 5 0, 0 -0, 5 -1, 0 -1, 5 -2, 0 -0, 16 * -0, 99 -0, 83 * † -1, 67 † Vilda 50 mg qd + Met (n=143) Vilda 50 mg bid + Met (n=143) PBO + Met (n=130) Emanuele Bosi et al. Diabetes Care 30: 890– 895, 2007

Η Vildagliptin μειώνει δραστικά τα επίπεδα γλυκόζης μετά φαγητό στις 24 εβδομάδες Change in 2 h PPG level (momol/l) Add-on θεραπεία σε Met 0. 0 Adjusted Mean Change from Baseline Mean Difference vs. PBO -0. 05 -0. 5 -1. 0 -1. 5 -2. 0 -1. 94 * * -2. 5 -2. 28 -2. 33 * * Vilda 50 mg qd + Met (n=53) Vilda 50 mg bid + Met (n=57) PBO + Met (n=54) Emanuele Bosi et al. Diabetes Care 30: 890– 895, 2007

Η Vildagliptin ευοδώνει την λειτουργία των β κυττάρων όταν προστεθεί στην μετφορμίνη σε ασθενείς με πτωχή ρύθμιση του ΣΔ. Insulin Secretion Rate Relative to Glucose (0 -2 h) (pmol/min/m 2/mmol/L) Add-on Treatment to Met 9. 00 8. 00 7. 00 Mean Change from Baseline * 6. 9 * 7. 3 6. 00 5. 00 4. 7 x 3. 00 2. 00 1. 6 1. 00 0. 00 Emanuele Bosi et al. Diabetes Care 30: 890– 895, 2007 Vilda 50 mg qd + Met (n=53) Vilda 50 mg bid + Met (n=56) PBO + Met (n=54)

Vildagliptin Add-on to Metformin: Ουδέτερη δράση στο ΣΒ. Vildagliptin 100 mg daily + metformin (n=143) PBO + metformin (n=130) Body weight (kg) +0. 2 kg PBO=placebo *P<0. 05 vs vildagliptin Primary ITT population (intention-to-treat). Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF 237 A 2303. * -1. 0 kg Time (weeks of treatment)

Η Vildagliptin προάγει την λειτουργία των β κυττάρων και την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τη διατηρεί για 52 εβδομάδες Patients on Stable Metformin Therapy Insulin Sensitivity 300 0. 050 0. 045 * * * 0. 040 0. 035 0. 030 0. 025 m. L · min-1 · m -2 pmol/L 30 min/(mmol/L) Insulin Secretion 275 * * 250 225 200 0 12 24 Time (wk) Vilda=Vildagliptin, PBO=Placebo *P<0. 05 vs. PBO; †P<0. 01 vs. PBO Adapted from Ahren B, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1936 -1940 52 0 12 24 52 Time (wk) Vilda 50 mg qd + met (n=31) PBO + met (n=26)

Vildagliptin: Δραστική σαν την Πιογλιταζόνη αν προστεθεί στην μετφορμίνη. n. Overall Mean BL ~8. 4% Adjusted mean change in Hb. A 1 c (%) n= 264 246 n. Hb. A 1 c >9% Mean BL ~9. 7% 63 58 Non-inferior* Vildagliptin 100 mg daily + metformin Pioglitazone 30 mg daily + metformin BL=baseline; Hb. A 1 c=haemoglobin A 1 c; TZD=thiazolidinedione Per protocol population. *Non-inferiority of vildagliptin to pioglitazone established at both 0. 4% and 0. 3% margins, 95% CI=(0. 1, 0. 3) Adjusted mean change derived from ANCOVA model Bolli et al, Diabetes Obes Metab (submitted). Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF 237 A 2354.

Μέση αλλαγή στο σάκχαρο Adjusted mean change in FPG (mmol/L) n. Mean BL ~11. 0 mmol/L * Vildagliptin 100 mg daily + metformin (n=264) Pioglitazone 30 mg daily + metformin (n=246) BL=baseline; FPG=fasting plasma glucose *Non-inferiority of vildagliptin 100 mg daily vs pioglitazone 30 mg daily was not achieved based on the pre-defined non-inferiority margin of 0. 6 mmol/L Per protocol population. Adjusted mean change derived from ANCOVA model Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF 237 A 2354.

Vildagliptin Add-on to Metformin: Καλύτερη επίδραση στο ΣΒ σε σχέση με την Πιογλιταζόνη n. All patients Mean BL ~91. 8 kg Adjusted mean change in body weight (kg) to Week 24 n= 264 246 Vildagliptin 100 mg daily + metformin Pioglitazone 30 mg daily + metformin BL=baseline; BMI=body mass index Per protocol population. *P <0. 001 vs pioglitazone Adjusted mean change derived from ANCOVA model Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LAF 237 A 2354. * n. BMI ≥ 35 kg/m 2 n. Mean BL ~110. 4 kg 73 70 *

Προσθήκη vildagliptin σε ινσουλίνη Vivian Fonseca et al. Diabetologia. 2007 Mar 27

Λιγότερα επεισόδια υπογλυκαιμίες με Vildagliptin+Insulin παρά Placebo+Insulin No. of Events * 150 100 113 185 50 0 Vilda 50 mg bid + insulin *P<0. 001; **P<0. 05 between groups 10 Number of severe events Number of events 200 No. of Severe Events 8 ** 6 6 4 2 0 0 PBO + insulin Vivian Fonseca et al. Diabetologia. 2007 Mar 27

Δραστική μείωση της Hb. A 1 c με την Vildagliptin (100 mg/d) σε θεραπεία Αdd-on στην ινσουλίνη ειδικά στους ηλικιωμένους Add-on Treatment to Insulin Entire Cohort N = 125 131 Age ≥ 65 N = 42 41 0. 0 Change in Hb. A 1 c (%) -0. 1 -0. 24 -0. 3 Vilda 50 mg bid + Insulin (n=125) PBO + Insulin (n=131) -0. 4 -0. 5 -0. 6 -0. 51 † -0. 7 -0. 8 -0. 7 * Vivian Fonseca et al. Diabetologia. 2007 Mar 27

Δραστική μείωση της Hb. A 1 c με τον εξαρχής συνδυασμό Vilda+Pio στις 24 εβδομάδες (ασθενείς χωρίς θεραπεία) Baseline Mean Hb. A 1 c reduction from baseline 8. 8 8. 6 8. 7 Change in Hb. A 1 c (%) 0. 0 -0. 5 -1. 08 -1. 5 -1. 39 ** -1. 67 -2. 0 * -1. 93 Vilda 100 mg qd + Pio 30 mg qd (n=146) Vilda 50 mg qd + Pio 15 mg qd (n=139) Vilda 100 mg qd (n=150) Pio 30 mg qd (n=157) -2. 5 J. Rosenstock et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 175– 185

Μεγαλύτερο ποσοστό επιτυγχάνει τον στόχο με τον συνδυασμό Vilda/Pio J. Rosenstock et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 175– 185

J. Rosenstock et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 175– 185

Νέα δεδομένα ασφάλειας n The results showed 0. 86% of Galvus patients taking the 100 mg once-daily dose, 0. 34% of those taking the 50 mg twice-daily dose and 0. 21% of those taking the 50 mg once-daily dose had elevations of the liver enzymes aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) of greater than three times the upper limit of normal (3 x. ULN). n At a 50 mg daily dosage, the incidence rate was comparable to the 0. 20% in the pooled comparator group of about 4, 400 patients taking metformin, a TZD, a sulfonylurea or a placebo. The placebo rate was 0. 40%, and this was numerically higher than the Galvus 50 mg twice-daily dose. 06 -Nov-2007 New Galvus® clinical data reinforces efficacy profile; safety update provided to regulatory agencies