Imunologie renala Manifestri clinice ale bolilor glomerulare Proteinurie

Imunologie renala

Manifestări clinice ale bolilor glomerulare Proteinurie asimptomatică Nefrită acută Glomeruloscleroză focal-segmentară GN difuz-proliferativă acută GN mezangioproliferativă GN poststreptococică Sindrom nefrotic GN poststafilococică Glomerulopatia cu modificări minime Glomerulopatia membranoasă Idiopatică (primară) Secundară (ex. lupus) GN focală sau difuz-proliferativă Nefropatia Ig. A Nefrita lupică GN membranoproliferativă tip I Glomeruloscleroză focal-segmentară GN membranoproliferativă tip II GN mezangioproliferativă GN fibrilară GN membranoproliferativă tip I Nefrită rapid progresivă GN membranoproliferativă tip II GN proliferativă epitelială GN fibrilară GN anti-GBM Glomeruloscleroză diabetică GN cu complexe imune Amiloidoză GN ANCA Boala cu depuneri de lanţuri uşoare Sindrom vasculitic reno-pulmonar Hematurie microscopică asimptomatică Sindrom Goodpasture (anti GBM) Boala membranelor bazale subţiri Vasculite cu complexe imune Nefropatia Ig. A GN mezangioproliferativă Lupus Vasculite ANCA Sindrom Alport Poliangeita microscopică Hematurie recurentă Granulomatoza Wegener Boala membranelor bazale subţiri Sindrom Churg-Strauss Nefropatia Ig. A Sindrom Alport Insuficienţă renală cronică GN cronică sclerozantă

Manifestări nefrotice şi nefritice în bolile glomerulare Glomerulopatia cu modificări minime Glomerulopatia membranoasă Glomeruloscleroza diabetică Amiloidoza Glomeruloscleroza focal-segmentară GN fibrilară Glomerulopatie mezangioproliferativă GN membranoproliferativă GN difuz-proliferativă acută GN proliferativă epitelială Sindrom nefrotic Sindrom nefritic ++++ +++ ++ + + ++ +++ ++++

Răspunsul rinichiului la procesele imune Frecvent rinichiul este sediul unor conflicte imune cu localizare extrarenală / intrarenală. Particularităţile morfofuncţionale: flux sanguin crescut (peste 25% din volumul total), prezenţa capilarelor fenestrate (hemiarteriole care formează ghemul capilor) la care se adaugă presiunea crescută în capilarul glomerular, ultrafiltrarea şi densitatea crescută în glicoproteine cu încărcare negativă cresc sussceptibilitatea la posibilele substanţe toxice circulante. Un număr mare de macromolecule ex: ADN poate adera preferenţial la nivelul ghemului vascular. Alteori substanţe cu încărcătură pozitivă sunt captate adesea la nivelul barierei de filtrare sub celulele epiteliale glomerulare având rol antigenic, şi totodată conducând la formarea de complexe imune in situ complexele imune circulante preformate în circulaţie, de asemenea se vor depune în mezangiu şi zonele subendoteliale indicând leziuni inflamatorii. Dacă se ia în considerare şi faptul că celulele glomerulare cu receptori pentru Fc şi C 3 b, rolul complexelor imune devine şi mai important.

Modele experimentale boala serului acută model uman glomerulonefrite postinfecţioase boala serului cronică complexe imune “in situ” – G. N. P. nefrita Heyman –glomerulonefritele extramembranoase - nefrita Masugi – Ac. MBG (nefrita nefrotoxică serică)

Model global de imunitate Imunitate Umorală CI in situ Celulară CIC

GLOMERULONEFRITE MEDIATE PRIN ANTICORPI Ac circulanţi anti. GMB cu depozite liniare la IF Complexe imune glomerulare cu depozite granulare la IF ANCA circulante cu paucitate de depozite glomerulare de Ig la IF Cu hemoragii pulmonare Fără vasculită sistemică Vasculită fără astm sau granuloame Granuloame fără astm Sindrom Goodpasture GN anti-GBM GN ANCA Poliangeită microscopică Granulomatoza Wegener Ig. A fără vasculită Ig. A + vasculită sistemică SLE Nefropatia Ig. A Purpura HS Nefrita lupică Infecţie ac strep/staf GN acută postinfecţioasă Modificări mezangiocapilare Depozite dense GMB GN MP tip II Depozite subepiteliale GN membranoasă Fibrile 20 nm GN fibrilară Eozinofilie + astm + granuloame Sindrom Churg. Strauss Alte modificări Altele

Corelaţii antigene – bolile renale Grupa Exemple Leziuni Virus Hepatitic B, EBV, CMV GN extramembranoasă Bacterii Streptococ GN proliferative endocapilare difuze Stafilococ Protozoare Plasmodium falciparium Plasmodium malarie Medicamente Aur, Penicilamina, etc. GN proliferative GN mezangiocapilară sau extramembranoasă GN extramembranoase Vaccin DPT Pertussis GN proliferativă difuză Tumori Limfoame Tumori solide Minimal change GN extramembranoase Antigene endogene Tiroglobulină AND (LES) GN extramembranoase Variabile

Mediatori imuni implicaţi în afectarea renală Complement Citokine şi factori de creştere (mediatori secretori) Complexul de atac membranar (C 5 b-9) IL-1 C 3 b TNF C 5 a TGF Metaboliţi activi ai oxigenului FGF bazale Radicali hidroxi Prostaglandine Peroxizi de hidrogen PDGF Superoxizi Activator al plasminogenului Acid hipocloros Eicosanoide (tromboxan, leucotriene) Enzime Factori de creştere ai polipeptidelor Mieloperoxidaze PMN Factori ai coagulării Proteaze neutre ale serinei (elestază, cathepsina G) Trombina Proteaze ale cisteinei (cathepsina B şi H) Plasmina Metalo-proteinaze (gelatinaza) Activatori ai plasminogenului Molecule de adeziune celulară Inhibitori ai activatorilor plasminogenului

Provenienţa celulară ai mediatorilor imuni Celule circulante PMN Metaboliţi activi ai oxigenului Proteaze Mieloperoxidaze Macrofage Metaboliţi activi ai oxigenului Citokine Prostaglandine Factor de creştere derivat din trombocite Eicosanoide Factori ai coagularării Trombocite Factor de activare a trombocitelor Eicosanoide Factor de creştere derivat din trombocite Celule de la nivel renal Metaboliţi activi ai oxigenului Proteaze neutre Citokine Prostaglandine Activator al plasminogenului Factor de creştere derivat din trombocite Factor de creştere a fibroblaţtilor Celule mezangiale Celule endoteliale Molecule de adeziune Citokine Factori de creştere Celule epiteliale glomerulare Enzime proteolitice Radicali ai oxigenului Celule epiteliale tubulare Proteine MHC clasa II Citokine

Imunitatea celulară în bolile renale Antigen endogen MHC cls I CD 8 Tcell Antigen exogen APC MHC cls II CD 4 Tcell APC Citokine Citotoxic T-cell Liza celulelor ţintă Activarea macrofagelor Antigen specific de activare B-cell Expansiune clonală în producerea de anticorpi

Tratamentul glomerulonefritelor în funcţie de leziunile histopatologice Leziunea Tratamentul Glomerulonefrita cu leziuni minime Prednisolon Ciclofosamidă Ciclosporină A Glomerulonefrită extramembranoasă Suprimarea cauzei (aur, penicilinamină, tumori, infecţii) Tratament de scurtă durată cu doze mari de Metilprednisolon alternant Glomerulonefrită mezangiocapilară Glomerulonefrite proliferative Anticoagulant şi agenţi antiplachetari GSFS Steroizi + imunosupresie Glomerulonefrite focal-necrozante Glomerulonefrita cu proliferări epiteliale Imunosupresia + plasmafereză Eliminarea nefrotoxicului Steroizi IRA, imunosupresie + plasmafereză

Protocol de imunosupresie pentru glomerulonefritele grave Medicament Doză Metilprednisolon i. v. 10 -15 mg/kgc/zi, 3 zile Prednisolon oral 1 mg/kgc/zi Ciclofosfamidă oral 3 mg/kgc/zi Azatioprină 2 -3 mg/kgvc/zi Plasmafereză 3 l/zi 7 -10 zile I I I I 12345678 săptămâni

Vascularite asociind GN Boala Tratament LED Steroid + agent citotoxic + Plasmafereză Periarterită Steroid + ciclofosfamidă + Plasmafereză Churg-Strauss Steroid + ciclofosfamidă (rar necesară) Granulomatoză Wegener Ciclofosfamidă + steroid + Plasmafereză Schonlein – Henoch Tratamentul de fond + imunosupresie Endocardită bacteriană subacută Terapie antiinfecţioasă Rar imunosupresie Crioglobulinemie Plasmafereză + ciclofosfamidă

Imunograma în glomerulonefrite Antigene HLA Antigen HBs Anticorpi anti-MBG Anticorpi anti-nucleari (FAN) Anticorpi anti-ADN nativ Autoanticorpi anti-miocard, -muşchi neted, -albumină ASLO C-ANCA şi P-ANCA Factor reumatoid Complexe imune circulante VDRL Fibrinogen Factori ai coagulării Citokine Crioproteine (crioglobuline, criofibrinogen) Proteina C reactivă Ceruloplasmină -1 -glicoproteină -1 -antitripsina -1 -chemotripsina Lipoproteine Renina Angiotensina II IDR la antigen streptococic TTL (test de transformare limfoblastică) TIMM (test de inhibare a migrării macrofagelor)

Glomerulonefrita acută: principalele caracteristici Frecvenţa Etiologia 10 -20% Infecţii: bacteriene, virale Intoxicaţii: ciuperci, substanţe chimice, medicamente Cel mai frecvent agent etiologic: Streptococul -hemolitic Patogenia Boală acută prin complexe imune (Ag plantat ? ) MHC asociat DR 4, 37, 38 Microscopia Glomeruli măriţi de volum, hipercelulari; optică Proliferare endocapilară şi mezangială; Infiltrare glomerulară cu PMN; Depozite intermembrano-epiteliale; Microscopia Celule endoteliale edemaţiate; electronică MBG cu îngroşări şi subţieri; Depozite granuloase pe versantul extern al MBG sub formă de “cocoaşe” (humps) Imuno. C 3 + Ig. G sub formă granulară (constant) + Ig. M + Ig. A + properdină; fluorescenţă Fibrinogen în mezangiu Semiologia Proteinurie + hematurie + edeme + HTA + IR = Sindrom nefritic acut glomerulară Profilul CH 50 – C 3 – C 4 – C 2 – C 5 – propedina ; imunologic Crioglobulinele prezente; CIC prezente în faza iniţială; ASLO Evoluţia Reversibilitate

Glomerulonefrita extramembranoasă Frecvenţa 15 -20% Etiologia 80 -90% necunoscută; 10 -20% variabilă (VHB, siflis congenital, LES, boală Crohn, droguri, neoplazii, ciroză, recurenţă/de novo Tx renal; Patogenia Sunt implicate trei mecanisme: a)Reacţie auto-Ac circulant – Ag nativ, fixat de peretele glomerular; b)Reacţie Ac circulant – Ag plantat glomerular; c)Depozitare glomerulară de CIC MHC asociat DR 3, DR 76, DR 65 (+B 8, B 18)

Glomerulonefrita extramembranoasă Microscopia Stadiul I: glomeruli normali sau îngroşarea peretelui glomerular; optică Stadiul II: pereţii capilarelor glomerulare îngroşaţi; mezangiu puţin lărgit; proliferare endotelială absentă; podocite turgescente; Stadiul III: dublu contur al pereţilor capilarelor glomerulare; glomeruli sclerozaţi Microscopia Stadiul I: depozite extramembranoase; fuzionarea pedicelelor; MBG omogenă; electronică Stadiul II: depozite mari, rotunjite pe versantul extern al MBG; pedicele fuzionate; Stadiul III: depozite mari în pereţii capilarelor glomerulare Imuno. Stadiile I, III: Ig. G constant fluorescenţă Ig. A, Ig. M şi C, mai rar Semiologia Sindr. nefrotic + hematurie moderată (20 -50%); glomerulară Proteinurie permanentă, izolată; HTA (20 -45%); Insuficienţă renală (10 -40%) Profilul imunologic C 3 – normal; CIC – prezente inconstant; Ig. G ; Ig. A şi Ig. M normale; Ig. E (uneori) Evoluţia Favorabilă în 1 -3 ani, în numeroase cazuri IRC 7, 4%, IRC terminală 2, 4%, recidivă Tx renal 1, 2%

GNMP tip I (GN mezangiocapilară, GN cu depozite endomembranoase) Frecvenţa Etiologia Patogenia MHC asociat 5 -17% Necunoscută sau antigen extern (bacterii, virusuri, micelii) sau endogen Secundară Infecţii clonice, LES, hepatită cronică, crioglobulinemie, neoplazii Boală prin CI; Deficienţe ereditare ale C; C 3 Ne. F – variabil; -

GNMP tip I (GN mezangiocapilară, GN cu depozite endomembranoase) Microscopia optică Microscopia electronică Imunofluorescenţă Semiologia glomerulară Profilul imunologic Evoluţia Proliferare mezengială; Proliferare endotelială +; Infiltrare cu PMN +; Expansiunea matricei mezangiale, cu aspect lobular; Celule epiteliale hipertrofiate; Pedicele fuzionate; Îngroşarea MBG; Depozite subendoteliale subţiri, ocazional mari; Cantităţi variabile în mezangiu; C 3>C 1 q>C 4 Properdină; Fibrină; Ig. G>Ig. M>Ig. A; Sindr. nefrotic (70 -80%) + hematurie (60 -70%) + HTA (33%) + insuficienţă renală (33%) C 3 – normal sau C 1 q, C 3, C 4 (15%) C 3 Ne. F – inconstant (35%) C 3 izolat (50%) Progresivă spre insuficienţă renală în aproximativ 10 ani. Recidivă pe grefă renală 20 -30%

GNMP tip II (GN cu depozite intramembranoase, boala depozitelor dense) Frecvenţa Etiologia Patogenia MHC asociat Microscopia optică Microscopia electronică Imunofluorescenţă Semiologia glomerulară Profilul imunologic Evoluţia 5 -17% Necunoscută Antigen exogen sau endogen Secundară, identică la tipul I Activare a C pe cale alternă de către CIC; C 3 Ne. F variabil DR 7, DR 99, DR 67 Proliferare mezengială; endotelială +, extracapilară (5 -10%); Infiltrare cu PMN +; Expansiunea matricei mezangiale cu zone de necroză; Îngroşarea segmentară sau difuză a MBG; Dublu contur al peretelui capilar Depozite dense intramembranboase (MBG, MBT) şi în capsula Bowman; Depozite subepiteliale (10 -20%); Depozite mezangiale C 3 întrerupt, pseudolinear de-a lungul pereţilor capilari şi în mezangiu; C 1 q, C 4, properdină rar; Ig. M – 20 -30%, Ig. G şi fibrina absente; Sindr. nefrotic (70 -80%) + hematurie (60 -70%) + HTA (33%) + insuficienţă renală (33%) C 3 , C 4 nornal, C 3 Ne. F prezent Progresivă spre insuficienţă renală în aproximativ 8 ani. Recidivă pe grefă renală 50100%

GNMP tip III (GN cu depozite endomembranoase şi subepiteliale) • Identic ca la tipul I

Frecvenţa Etiologia Patogenia MHC asociat Microscopia optică Microscopia electronică Imunofluorescenţă Semiologia glomerulară Profilul imunologic Glomerulonefrita cu depozite mezangiale de Ig. A 20 -30% Necunoscută; În forma primară Boala Berger LES, Purpura Henoch-Schonlein, Boala Crohn, Spondilita anchilopoetică, Neoplazii, Limfoame non. Hodgkin, Ciroză, Crioglobulnemie, etc Boală prin CI (? ); Depozitarea Ig. A în mezangiu s-ar explica prin: Ig. A este acidă; Ig. A este bogată în carbohidraţi DR 4, BW 35, B 12, B 37 Depozite fibrinoide în mezangiu; Îngroşare a reţelei membranare; Proliferare celulară intercapilară Depozite între celulele mezangiale şi MBG; Hipercelularitate mezangială Depozite mezangiale de Ig. A; Cantităţi mici de Ig. G, Ig. M, lanţuri uşoare; C 3, properdină, C 5 şi C 1; Absente: C 1 q, C 4, C 3 proactivator Hematurie macroscopică recidivantă; Proteinurie + hematurie macroscopică; Proteinurie selectivă; Sindrom nefrotic cu hematurie microscopică C 3, C 4 normale sau crescute; C 3 d (50%) Ig. A ; Ig. G şi Ig. M – normale; ASLO – normal; Anomalii ale limfocitelor purtătoare de Ig. A

Glomeruloscleroza focală şi segmentară Frecvenţa Etiologia Patogenia MHC asociat Microscopia optică Microscopia electronică Imunofluorescenţă Semiologia glomerulară Profilul imunologic Evoluţia 7 -10% Necunoscută DR 7, DR 66, DR 5, (+B 8, B 12) Scleroză capilară neproliferativă, focală şi segmentară; Depozite hialine, hiperosmiofile; Matricea mezangială crescută; Aderenţe floculo-capsulare Celule epiteliale turgescente, degenerate; Fuziunea pedicelelor; Îngroşarea MBG; Depozite hialine subendoteliale Ig. M şi Ig. G, C 3, properdină şi fibrină Sindrom nefrotic corticorezistent; Proteinurie – HTA (21%); Proteinurie + hematurie (15%) C 3 sau normal, C 4 normal Agravare foarte frecvent spre insuficienţă renală cronică. Recurenţă Tx renal 30 -40% la primul transplant, 50 -80% la al doilea.