IMPACTO DA PROFILAXIA COM FLUCONAZOL EM PRTERMOS EFICCIA

IMPACTO DA PROFILAXIA COM FLUCONAZOL EM PRÉTERMOS: EFICÁCIA DE UMA ABORDAGEM ALTAMENTE SELETIVA (Impact of “targeted” fluconazole prophylaxis for preterm neonates: efficacy of a highly seletive approach Martin A, A Pappas, M Lulic-Botica, G Natarajan. J Perinatol 2012; 32: 21 -26 Apresentação: Gabriel Lima, André Guerra e Dyego Barbosa Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde )ESCS)/SES/DF www. paulomargotto. com. br Brasília, 18 de fevereiro de 2012

Ddos Dyego, Gabriel e André ESCS!

Introdução Infecções fúngicas invasivas são uma importante causa de morbidade e mortalidade entre os RN de muito baixo peso Mais de 30% dos RN de extremo baixo peso com candidemia morrem antes da alta 73% morrem ou têm comprometimento neurológico entre 18 -22 meses (idade corrigida) São mais propensos a terem escores <70 na Escala de Desenvolvimento Infantil de Bayley, paralisia cerebral e maior probabilidade de serem cegos ou surdos Fatores de risco: Baixa idade gestacional, intubação orotraqueal, Nutrição parenteral, enterocolite necrosante, cefalosporinas de 3ª e cateteres centrais (UTIN - exposição prolongada -> 46% dos recémnascidos de muito baixo peso - RNMBP -têm um cateter percutâneo central inserido em algum momento da internação)

Introdução Fluconazol profilático pode diminuir a colonização de fungos e subsequente infecção fúngica invasiva em pré-termos. A duração da profilaxia na maioria dos estudos é de 4 -6 semanas, do nascimento até 3 dias de vida. O risco de candidíase invasiva persiste desde o nascimento até 3 meses, com o maior risco relatado entre 11 e 20 dias de vida OBS: A abordagem profilática por 4 a 6 semanas a todos bebês com peso extremamente baixo ao nascer trata um grande número de crianças por um período prolongado, alguns dos quais podem ser de baixo risco para infecção. O surgimento de resistência ao fluconazol em neonatos permanece como um problema em potencial, embora seja extremamente raro, (dose e menor duração em RN em comparação com estudos realizados em adultos)

Introdução Ao longo de 10 anos, foi relatado em um estudo, uma incidência de 1, 1% de resistência ao fluconazol em infecções sistêmicas fúngicas. A profilaxia com fluconazol para todos os bebês de extremo baixo peso na UTIN ainda não é rotina, particularmente nos centros com baixas taxas de candidíase. Na tentativa de otimizar os benefícios, foi implementado, no presente estudo, um regime intermitente de profilaxia com fluconazol em crianças de alto risco com múltiplos fatores de risco para candidíase invasiva.

Comparar a incidência e perfil de candidíase invasiva antes e após a implementação da profilaxia seletiva. Comparar medidas hematológicas laboratoriais e marcadores de função hepática e disfunção renal entre RNMBP que receberam profilaxia com fluconazol (PF) e aqueles que não o fizeram, durante o período de tempo.

PF-seletiva para RNMBP com múltiplos fatores de risco irá reduzir a incidência de infecções fúngicas invasivas, além de minimizar a exposição ao medicamento.

Foi desenvolvido um protocolo de profilaxia com Fluconazol , devido aos altos índices de candidíase no na UTI Neonatal estudada (15, 3%) O protocolo baseou-se em uma revisão baseada em evidências da literatura, e fatores de risco abordados considerados importantes para a UTI estudada. Trata-se de um estudo observacional; coorte pré-controle (janeiro de 2005 a maio de 2006) e coorte pós-estudo (junho de 2006 a dezembro de 2007).

Métodos – Ferramentas: A análise estatística foi realizada usando SPSS versão 17 (SPSS, Chicago, IL). As estatísticas descritivas incluíram o número (%), média (Sd) para variáveis contínuas com distribuição normal e mediana (Intervalo), conforme apropriado. O grupo de RNMBP admitidos no período de controle foi comparado com o grupo admitido no o período de Fluconazol profilático seletivo, utilizando o teste exato de Fisher bicaudal e o t-test para proporções e variáveis contínuas e o teste quiquadrado para variáveis categóricas.

Métodos – Ferramentas: A análise de regressão bivariada, incorporando Hosmer-Lemeshow de ajuste de teste, foi utilizado para determinar a associação entre variáveis clínicas, incluindo o período de FP com infecção e / ou meningite por Candida. A análise de regressão foi também utilizada para determinar a associação, se alguma, entre as várias anormalidades laboratoriais (elevação da bilirrubina direta, ou insuficiência hepática renal e trombocitopenia), com variáveis clínicas, incluindo a administração de fluconazol. P-valor <0, 05 foi considerado estatisticamente significativo.

A estratégia de uso do fluconazol foi modificada da literatura existente e implementada, como uma forma de medir a qualidade do uso. Portanto, o protocolo não foi registrado como um ensaio clínico.

Fluconazol profilático foi administrado a crianças selecionadas (isto é, com o peso de nascimento <1500 g, e inferior a 6 semanas de idade), que receberam antibióticos de amplo espectro por mais de dois dias consecutivos e, tiveram pelo menos um dos seguintes fatores de risco adicionais: Ø Ø Ø Um cateter venoso central; Intubação traqueal; Necessidade de nutrição parenteral ou enterocolite definida (estágio >=2 de Bell)

Fluconazol profiático foi administrado concomitantemente com antibióticos de amplo espectro. Também foi iniciado Fluconazol Profilático, quando houve decisão de administrar antibióticos de largo espectro por mais de 48 h, sendo interrompido quando os antibacterianos foram descontinuados.

RECÉM-NASCIDOS Foram excluídas da profilaxia se tivessem disfunção hepática grave, definida pela: Ø Ø Ø hepatomegalia, hiperbilirrubinemia conjugada grave(bilirrubina direta> 5 mg/dl) transaminases (ambos TGO/TGP) > l 150 UI sobre o mais recente conjunto de laboratórios. Ø Uma dose de 3 mg/kg foi infundido em intervalos que variam de 24 h a 72 h, com base na data da última menstruação e pósconcepção, de acordo com o Neofax (2008).

O Serviço também segue um protocolo padrão de tratamento para a candidíase invasiva (através de culturas de sangue ou líquido cefalorraquidiano), como recomendado pela Sociedade Americana de Infectologia: Complexo lípidico Anfotericina B (5 a 7, 5 mg/kg 1 vez por dia) é uma terapia de primeira linha; Ø Fluconazol (10 mg/kg/dia) e Micafungina (10 mg/kg/dia) são seqüencialmente adicionados se as culturas continuarem positivas, apesar 48 a 72 horas de terapia. Ø

Após o diagnóstico de sepse por fungo, diariamente são realizadas hemoculturas, sendo que deve-se obter pelo menos 3 culturas negativas. Outros locais de coleta de cultura incluem; líquor, cateteres centrais, urina tubo endotraqueal nos ventilados São Realizados: ultrassom renal, ecocardiograma, exame oftalmológico (repetido semanalmente se infecção persiste) Durante 3 anos de estudo, praticamente não houve mudança no controle de infecção na unidade

Ampicilina e gentamicina têm sido consistentemente utilizados, como antibióticos empíricos iniciais para suspeita de início precoce de sepse. Enquanto que uma combinação de vancomicina e uma cefalosporina de terceira geração (cefotaxima) ou quarta ( cefepime) são as opções terapêuticas em caso de suspeita de sepse tardia. Há orientação para uso limitado de antibióticos empíricos, e a escolha do antibiótico é discutida periodicamente. Todas as crianças com resistência a meticilina e com infecção estafilocócica de um sítio estéril (sangue ou fluido espinhal), ou olho, endotraqueal ou fluido da ferida são colocados em isolamento de contato.

A Tabela 1 compara os dados demográficos, características clínicas e os resultados dois grupos (controle e profilaxia). As durações da administração de nutrição parenteral total e cateter central nas primeiras 6 semanas foram maiores no período de PF, enquanto o uso de surfactante foi significativamente inferior. Houve um aumento significativo na taxa de enterocolite necrosante (ECN).

Resultados – Candidíase invasiva A taxa de candidíase invasiva diminuiu de 15, 3% (35 de 294) no período controle para 6, 2% (18 de 294) no período de PF (P = 0, 001). Como mostrado na Tabela 1, o número de infecções por C. albicans diminuiu durante o período de tempo com profilaxia (24 a 10), enquanto que o número de infecções por C. parapsilosis permaneceu o mesmo (6 a 7). Houve um declínio significativo (P = 0, 002) em infecções do trato urinário (controle 10 (4, 3%) casos contra 1 (0, 3%) caso no período de profilaxia. Dos lactentes do grupo controle com infecção do trato urinário, 7 tiveram, concomitantemente, outro tipo de infecção sistêmica. A duração média do cateter central foi significativamente maior entre as crianças com candidíase invasiva durante o período de PF (28, 6 (10, 1) vs 22, 8 (9, 1) dias). No período com fluconazol, uma maior proporção de recém-nascidos receberam três medicamentos antifúngicos, anfotericina, fluconazol e uma equinocandina

Resultados – Candidíase invasiva Na análise de regressão bivariada, usando o período de tempo, peso ao nascer, duração da nutrição parenteral total, duração do cateter central, ECN e duração do antibiótico como variáveis, o menor peso ao nascer (odds ratio –OR- 1, 003, intervalo de confiança de 95% (CI) 1, 001 -1, 005) foi independentemente associado com candidíase A menor duração da nutrição parenteral total (OR 0, 87; 95% CI 0. 83 a 0, 92) e receber a profilaxia (OR 0, 19, IC 95% 0, 09 -0, 4) foram protetores.

Foram comparadas crianças com candidíase invasiva que preencheram os critérios para fluconazol e aqueles que não o fizeram (Tabela 2) e, como esperado, ECN, duração de antibióticos e de cefalosporinas foram significativamente menores naqueles que não preencheram os critérios. Além disso, a idade no diagnóstico de candidíase invasiva foi significativamente menor entre crianças que não atenderam aos critérios.

Resultados – Profilaxia com fluconazol No período de controle, 65 crianças (28, 3%) preencheram os critérios para a PF Durante o período de fluconazol, 119 (40, 5%) satisfizeram os critérios para receber PF Apenas 89 dessas crianças realmente receberam profilaxia (taxa de adesão de 75%) Mediana do número de doses de fluconazol - 4 (1 a 24) Duração da profilaxia - 7 (1 a 38) dias. A idade mediana do início da profilaxia foi de 10 (1 a 42) dias.

Resultados – Profilaxia com fluconazol A Tabela 3 fornece detalhes da PF em cada idade gestacional e categoria de peso ao nascer.

Resultados – Profilaxia com fluconazol No período de fluconazol, os valores de laboratório, se disponíveis, foram registradas a cada semana - 83 (93, 2%) crianças que receberam profilaxia e em 191 (93, 1%) controle Foram realizadas análises de regressão, utilizando-se idade gestacional, administração de fluconazol, duração de antibióticos, infecção bacteriana, a duração da linha central, a duração do nutrição parenteral e ECN como COVARIÁVEIS, para marcadores laboratoriais de colestase (BD > 5 mg/dl), insuficiência hepática (TGO ou TGP > 150 U/L), insuficiência renal (CR sérica > 1 mg/dl) e trombocitopenia (plaquetas <100 000/mm³). A administração de Fluconazol não foi significativamente associada com qualquer efeito adverso nos exames laboratoriais.

Resultados – Profilaxia com fluconazol A bilirrubina direta elevada foi observada nas 6 primeiras semanas em 22 lactentes: - Covariáveis significativas foram: idade gestacional (OR 1, 44; IC 95% 1, 06 -1, 96, P<0, 02) e menor duração de antibióticos (OR 0, 91, IC 95% 0, 85 -0, 97, P < 0, 006) O risco de insuficiência hepática (n = 22) tendeu a ser menor que naqueles sem ECN definida (OR 0, 26, IC 95% 0, 06 -1, 08, P<0, 06). Alteração renal (n = 83) e trombocitopenia (n = 120) foram significativamente associadas com menor idade gestacional (OR 2, 05, IC 95% 1, 62 -2, 6, P<0, 0001 e OR 1, 16, IC 95% 1, 04 -1, 29, P<0, 006).

Usando critérios altamente seletivos e um regime de profilaxia com fluconazol (FP), foi demonstrado uma redução significativa da incidência de candidíase invasiva Todos RN de muito baixo peso foram acompanhados por 6 meses Critérios de inclusão: Antibioticoterapia de largo espectro Pelo menos um fator de risco adicional A profilaxia foi realizada, apenas, durante a terapia antimicrobiana Todos os RN estavam recebendo nutrição parenteral no início da profilaxia

DISCUSSÃO A redução da candidíase invasiva com a FP já foi demonstrada em vários ensaios clínicos randomizados e estudos de caso controle Um número limitado de estudos demonstrou sucesso da profilaxia em grupos de alto risco Uko et al mostraram a eficácia da profilaxia , durante pequenos períodos de antibioticoterapia, na redução de candidíase sistêmica O OR de infecções fúngicas invasivas foi similar para o uso de fluconazol por 4 ou 6 semanas, com um menor número de doses por criança (média de 6) 51 % de todos prematuros de muito baixo peso receberam a profilaxia Weitkamp et al realizaram FP para 42 RNPT (<750 g ou <26 semanas com acesso venoso central) por 6 semanas e, também, demonstraram redução do número de infecções fúngicas invasivas

No presente estudo, a idade gestacional média e o peso médio ao nascer foram, respectivamente, 26 semanas e 786 gramas Um peso de corte < 750 g, portanto, excluiria muitos recém-nascidos (RN) de risco que poderiam se beneficiar com a profilaxia Usando o protocolo para RN com fator de risco adicional e antibioticoterapia de amplo espectro, a FP alterou sua elegibilidade de 28 para 40% dos RN de muito baixo peso

Entretanto, cerca de 30% dos RN com candidíase invasiva, não atingiram os critérios para a FP nos dois grupos Mesmo com o menor tempo de antibioticoterapia e menor número de enterocolite necrosante (NEC), esses RN apresentaram candidíase invasiva mais precoce Esses achados levaram à especulação de uma origem pré-natal ou intraparto para a infecção fúngica invasiva em alguns recém-nascidos prétermos (RNPT). Assim, uma estratégia de FP mais precoce, por 2 -3 semanas, seguida de profilaxias específicas dependendo da existência de fatores de risco, seria necessária nesse tipo de casos. ’

Foi significativo o aumento de ECN durante a FP comparado ao grupo controle Numa análise detalhada, a enterocolite necrosantecedeu a profilaxia, que foi iniciada durante a antibioticoterapia de largo espectro para tratar a ECN Embora o aumento seja estatisticamente significativo, a taxa de ECN está, ainda, dentro do valor esperado (4 -10%) para RNPT com peso ao nascer <1500 g no NICHD Neonatal Research Network Centers Como a maioria dos estudos sobre profilaxia, o estudo foi incapaz de demonstrar uma diferença significativa na redução da taxa de mortalidade total com a implementação da profilaxia específica com o fluconazol

Estudos mostram associação entre a FP e o aumento da incidência de colestase e elevação transitória das enzimas hepáticas e do nível de bilirrubinas Healy et al. descreveram um maior número de candidíase invasiva em pacientes mais velhos e maduros após a implementação da profilaxia para RN de extremo baixo peso Na avaliação dos resultados laboratoriais das 6 semanas iniciais, a FP não apresentou associação independente com o aumento da icterícia, enzimas hepáticas, trombocitopenia ou creatinina sérica A bilirrubina direta média foi de 5 mg/dl e o valor médio das plaquetas foi de 100. 000/mm³ O número de RN com aumento da bilirrubina direta ou enzimas hepáticas foi pequeno (22 de 274) A idade gestacional dos RN que desenvolveram candidíase invasiva e a idade de início da infecção foram semelhantes nos dois grupos Apesar da proporção de infecção por C. parapsilosis ter aumentado durante o uso de fluconazol, infecções por outras espécies resistentes ao fluconazol como o C. glabrata e C. krusei diminuíram

Limitações do estudo reconhecidos pelos autores A maior delas é o controle histórico, que provavelmente superestimou o efeito do tamanho da amostra estudada Apenas 75% dos RN que apresentaram os critérios de inclusão receberam a FP Esse valor é menor do que os autores esperavam, e destaca-se a importância do treinamento regular dos médicos ou um sistema informatizado eficiente para a implementação de protocolos complexos O trabalho, de forma similar a outros estudos com FP, apresentou altas taxas (15%) de hemoculturas positivas para Candida e/ou meningites no grupo controle

Taxas de candidíase invasiva em 2 ensaios clínicos randomizados e um estudo retrospectivo foram de 13. 2 -20% Uma incidência menor de 7% de candidíase sistêmica foi apresentada pelo NICHD Neonatal Research Network center para RNPT com idade ao nascer menor < 1000 g. De acordo com o Nacional Mycoses Study Group, 3. 1% dos RN de muito baixo peso (<1500 g), apresentam infecção sistêmica por Candida, enquanto uma taxa de 1% foi registrada no Reino Unido prospective surveillance study A extrapolação destes resultados para Centros com baixas taxas de candidíase ainda precisa ser determinada No entanto, para estes Centros com baixas taxas, o uso intermitente de poucas doses de fluconazol para somente 1/3 dos RN de muito baixo peso ao nascer poderia ser mais atrativo

Concluindo: O trabalho avaliou uma abordagem profilática com fluconazol, em poucas doses, para um grupo específico de RN, com muito baixo peso ao nascer, de alto risco Apesar de limitados por um modelo de controle histórico, obteve-se uma redução significativa da candidíase invasiva com uma menor exposição à droga Não foi demonstrado aumento dos efeitos adversos, e as manifestações da candidíase invasiva, a distribuição das espécies de fungos, a idade e população afetadas mantiveramse , relativamente, inalteradas Futuras investigações com estratificações de risco individualizadas e avaliações a longo prazo dos efeitos da profilaxia com fluconazol no desenvolvimento neurológico são necessários

Objective: The objective of this study was to evaluate the efficacy of targeted intermittent fluconazole prophylaxis (FP) to high-risk preterm (PT) infants. Study Design: Observational pre–post cohort study (n=524). Targeted FP (3 mg kg− 1) was administered to PT infants (birth weights <1500 g and <6 weeks of age) who received broad-spectrum antibiotics for more than 2 days and had at least one additional risk factor for invasive candidiasis during the antibiotic administration period. Result: Invasive candidiasis decreased significantly from 15. 3 to 6. 2% during the FP period. Duration of parenteral nutrition (15. 5 vs 19. 2 days), central line (12. 7 vs 15. 8 days) and necrotizing enterocolitis rates (7 vs 9. 5%) were significantly higher in the FP period. FP was administered to 89 (31. 3%) infants; the median (range) number of doses was four (1 to 24) and duration was 7 (1 to 38) days. Conclusion: In the current study, targeted intermittent FP to a selected population of PT infants was efficacious in reducing the rate of invasive candidiasis, compared with historical controls. Keywords: Fluconazole; candidiasis; preterm; prophylaxis

Sob outro olhar. . . Portanto: com o uso de dose profilática intermitente de fluconazol a RN pré-termos de alto risco, diminuiu a candidíase invasiva de 15, 3% para 6, 2% durante o período da profilaxia. No entanto, a duração da nutrição parenteral, do cateter central e as taxas de enterocolite necrosante foram significativamente maiores no período da profilaxia, além de não ocorrer diminuição na mortalidade , sem diferença no tempo de internação e maior necessidade de 3 antifúngicos no grupo do fluconazol profilático

Benjamin Jr DK, Stoll BJ, Fanaroff AA, Mc. Donald SA, Oh W, Higgins RD et al. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics 2006; 112: 543– 547. | Article | Cotten CM, Mc. Donald S, Stoll B, Goldberg RN, Poole K, Benjamin Jr DK, National Institute for Child Health, Human Development Neonatal Research Network. The association of third-generation cephalosporin use and invasive candidiasis in extremely low birth-weight infants. Pediatrics 2006; 118: 717– 722. | Article | Pub. Med | ISI | Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA et al. Lateonset sepsis in very low birth weight neonates. The experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2002; 110: 285– 291. | Article | Pub. Med | ISI | Sarvikivi E, Lyytikainen O, Soll DR, Pujol C, Pfaller MA, Richardson M et al. Emergence of fluconazole resistance in a Candida parapsilosis strain that cuased infections in a neonatal intensive care unit. J Clin Microbiol 2005; 43: 2729– 2735. | Article | Pub. Med | ISI | Chem. Port | Clerihew L, Austin N, Mcguire W. Prophylactic intravenous antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2007; 17: CD 003850.

Kaufman D, Boyle R, Hazen K, Patrie JT, Robinson M, Donowitz L. Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants. N Eng J Med 2001; 345: 1660– 1666. | Article | ISI | Chem. Port | Kaufman D, Boyle R, Hazen K, Patrie JT, Robinson M, Grossman LB. Twice weekly fluconazole prophylaxis for prevention of invasive candida infection in high risk infants of <1000 g birth weight. J Pediatr 2005; 147: 172– 179. | Article | Pub. Med | ISI | Chem. Port | Kicklighter SD, Springer SC, Cox T, Hulsey TC, Turner RB. Fluconazole for prophylaxis against candidal rectal colonization in the very low birth weight infant. Pediatrics 2001; 107: 293– 298. | Article | Pub. Med | ISI | Chem. Port | Manzoni P, Leonessa M, Galletto M, Latino MA, Arisio R, Maule M et al. Routine use of fluconazole prophylaxis in a neonatal intensive care unit does not select natively fluconazole-resistant Candida subspecies. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 731– 737. | Article | Pub. Med | ISI | Manzoni P, Mostert M, Jacqz-Aigrain E, Farina D. The use of fluconazole in neonatal intensive care units. Arch Dis Child 2009; 94: 983– 987. | Article | Pub. Med | ISI | Burwell LA, Kaufman D, Blakely J, Stoll BJ, Fridkin SK. Antifungal prophylaxis to prevent neonatal candidiasis: a survey of perinatal physician practices. Pediatrics 2006; 118: e 1019–e 1026. | Article | Pub. Med | ISI |

Young TE, Mangum B. Fluconazole. In Young TE, Mangum B Neofax. Thomson Reuters: New Jersey, 2008, pp 36– 37. Manzoni P, Stolfi I, Pugni L, Decembrino L, Magnani C, Vetrano G et al. A multicenter, randomized trial of prophylactic fluconazole in preterm neonates. N Eng J Med 2007; 356: 2483– 2495. | Article | ISI | Uko S, Soghier LM, Vega M, Marsh J, Reinersman GT, Herring L et al. Targeted short-term fluconazole prophylaxis among very low birth weight and extremely low birth weight infants. Pediatrics 2006; 117: 1243– 1252. | Article | Pub. Med | ISI | Weitkamp JH, Ozdas A, La. Fleur B, Potts AL. Fluconazole prophylaxis for prevention of invasive fungal infections in targeted highest risk preterm infants limits drug exposure. J Perinatol 2008; 28: 405– 411. | Article | Pub. Med | ISI | Fanaroff AA, Stoll BJ, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, Stark AR et al. NICHD neonatal research network. Trends in neonatal morbidity and mortality for very low birth weight infants. Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 147 e 1– 147 e 8. | Article | Brecht M, Clerihew L, Mc. Guire W. Prevention and treatment of invasive fungal infection in very low birth weight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94: F 65–F 69. | Article | Pub. Med | ISI |

Aghai ZH, Mudduluru M, Nakhla TA, Amendolia B, Longo D, Kemble N et al. Fluconazole prophylaxis in extremely low birth weight infants: association with cholestasis. J Perinatol 2006; 117: 1243– 1252. Healy CM, Baker CJ, Zaccaria E, Baker CJ. Impact of fluconazole prophylaxis on incidence and outcome of invasive candidiasis in a neonatal intensive care unit. J Pediatr 2005; 147: 166– 171. | Article | Pub. Med | ISI | Chem. Port | Sacks H, Chalmers TC, Smith Jr H. Randomized versus historical controls for clinical trials. Am J Med 1982; 72: 233– 240. | Article | Pub. Med | ISI | Chem. Port | Fridkin SK, Kaufman D, Edwards JR, Shetty S, Horan T. Changing incidence of Candida bloodstream infections among NICU patients in the United States: 1995 to 2004. Pediatrics 2006; 117: 1680– 1687. | Article | Pub. Med | ISI | Clerihew L, Lamagni TL, Brocklehurst P, Mc. Guire W. Invasive fungal infection in very low birth weight infants: national prospective surveillance study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006; 91: F 188– F 192. | Article | Pub. Med | ISI |

European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units. Kaguelidou F, Pandolfini C, Manzoni P, Choonara I, Bonati M, Jacqz-Aigrain E. Eur J Pediatr. 2011 Sep 14. [publicação online)] Artigo Integral! (em 17/2/2012)

European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units. O levantamento europeu realizado por Kaguelidou et al em 28 países sobre a prática do uso da profilaxia antifúngica entre UTI Neonatais níveis II e III mostrou que esta prática ocorre em 55% dos neonatologistas que responderam ao questionário, sendo o fluconazol o agente mais usado (92%). Todos responderam que são necessários mais ensaios para o estabelecimento da eficácia desta profilaxia. Os autores observaram variação no esquema de dose, na frequência de administração e na duração da profilaxia e inclusive na via (endovenoso ou oral)

European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units. O que está faltando na literatura médica para maior aderência a esta prática? O uso do fluconazol profilático é baseado em ensaios controlados randomizados (alto nível de evidência) que envolveram 656 neonatos. Metanálise destes ensaios demonstraram que o uso profilático do fluconazol reduz a incidência de candidíase invasiva nos RNMBP em comparação com os controles, com número necessário para tratar de 11 (ou seja, você precisa tratar 11 RN para evitar uma candidíase invasiva). Então, porque os neonatologistas julgam estes dados ainda insuficientes? O que está faltando? -primeiro, não foi demonstrada diminuição significativa na mortalidade -não foram publicados dados prognósticos a longo prazo, como sobrevivência livre de desabilidade -os ensaios controlados e randomizados não tiveram poder para realizar análise de subgrupos e o papel da colonização na progressão da doença -falta segurança dos dados farmacocinéticos do fluconazol para RN <750 g Estes fatos podem explicar parcialmente porque as Sociedades Pediátricas não emitiram recomendações sobre a profilaxia antifúngica em um subgrupo seletivo alvo de recém-nascidos

O que alegaram os neonatologistas que não usam? -baixa incidência de candidíase na Unidade -risco de aumento de resistência ausência de recomendações específicas das Sociedades Pediátricas

Protocolo empírico para o tratamento de infecção por Candida em recém-nascidos de alto risco Autor(es): Procianoy RS, Enéas MV, Silveira RC. Realizado por Paulo R. Margotto RN selecionados: 1 -peso ao nascer menor que 1500 g ou RN muito doente 2 -+sinais clínicos de infecção e ou neutropenia 3 -uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina e ou cefalosporina de terceira geração) por 7 dias ou mais em associação com um dos seguintes fatores: nutrição parenteral ventilação mecânica, uso de corticosteróide pós-natal, uso de bloqueadores H 2 ou candidíase mucocutânea. Resultados: Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto ao número de pacientes com hemocultura e/ou cultura do LCR para Candida sp: no período 1, 18(1, 1%); no período 2, 6(0, 4%) (p=0, 027). Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto à mortalidade: 11 RN (61%) morreram devido à infecção por Candida no período 1 (sete com C. albicans, 2 com C. parapsilosis e 2 com Candida sp) e nenhum no período 2 (p=0, 016).

Temos adotado o TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE EM RECÉM-NACIDOS SELETIVOS O tratamento empírico precoce muitas vezes se impõe uma vez que o resultado definitivo da hemocultura é demorado e a instituição precoce da terapêutica específica pode modificar o prognóstico nas populações de alto risco para candidemia sistêmica, portanto, o benefício (redução da mortalidade) é maior do que o risco (complicações da anfotericina B). Quando há suspeita de sepse neonatal tardia, o tratamento antifúngico empírico está indicado nos seguintes casos, conforme estudo de Benjamin et al e Procianoy et al: Peso ao nascer menor que 1500 g ou RN muito doente Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina de terceira geração) por 7 dias ou mais em associação com um dos seguintes fatores: nutrição parenteral ventilação mecânica uso de corticosteróide pós natal, uso de bloqueadores H 2 candidíase mucocutânea. Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor. Para o tratamento de candidíase em recém-nascidos em situações em que a toxicidade ou resistência impedem o uso de anfotericina B ou fluconazol, usamos equinocandina, como recomendado pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (2009) Consultem: Infecções fúngicas Autor(es): Paulo R. Margotto, Alessandra de Cássia Gonçalves Moreira

Profilaxia da infecção fúngica no recémnascido pré-termo: progresso ou risco Autor(es): Shahnaz Duara (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Profilaxia com fluconazol nos recémnascidos de extremo baixo peso: associação com colestase Autor(es): Aghai ZH, Muddukuru M et al. Resumido por Paulo R. Margotto

OBRIGADO! Ddo André, Ddo Gabriel, Dr. Paulo R. Margotto, Ddo Dyego e Dr. Bruno Vaz ESCS!