Immunit mediata da cellule T Le cellule T
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Immunità mediata da cellule T
Le cellule T effettrici della risposta immune adattativa cellulare ed umorale
Incontro delle cellule T naïve con l’antigene avviene negli organi linfatici periferici • Le cellule T naïve ricircolano attraverso gli organi linfoidi periferici. • L’ingresso negli organi periferici (linfonodi, ecc. ) è mediato da chemochine specifiche • Le cellule T che non incontrano l’antigene specifico lasciano il linfonodo attraverso I vasi linfatici e ritornano alla circolazione • Quelle che hanno incontrato l’antigene specifico (presentato da APC come le cellule dendritiche) non sono in grado di lasciare il linfonodo ma proliferano e differenziano in linfociti T effettori • Dopo diversi giorni, I linfociti T effettori riesprimono recettori richiesti per la fuoriuscita dal linfonodo e rientrano in circolo in gran numero per avviarsi verso il sito di infezione
Intrappolamento ed attivazione delle cellule T naïve nei tessuti linfoidi Tutte le cellule T naïve specifiche per un particolare antigene possono essere intrappolate in un singolo linfonodo in 2 giorni dall’infezione
L’ingresso dei linfociti nei linfonodi occorre in stadi distinti e richiede l’attività di diverse molecole di adesione e di chemochine
Ingresso dei linfociti nei tessuti linfoidi periferici
Distribuzione delle APC nei linfonodi
Incontro con l’antigene e modalità di attivazione dei linfociti T da parte delle cellule dendritiche (esempio: cute)
Processo generale di attivazione delle cellule dendritiche per diventare potenti APC negli organi linfoidi periferici
Comparazione delle varie APCs
L’interazione transiente delle cellule T naïve con le APCs (necessaria per il sampling delle molecole di MHC/peptidi) è mediata da molecole di adesione
L’interazione transiente T/APC è stabilizzata dall’interazione specifica del TCR con l’antigene
Le APCs inviano 3 tipi di segnali richiesti per la espansione clonale e la maturazione delle cellule T naïve in cellule T effettrici
Il riconoscimento dell’antigene in assenza di costimolazione porta alla inattivazione funzionale o alla delezione delle cellule T
L’attivazione linfocitaria porta alla produzione di IL-2 R ad alta affinità
Le cellule T proliferanti differenziano in cellule T effettrici che non richiedono co-stimolazione • Dal momento che non richiedono co-stimolazione, le cellule T effettrici (per esempio linfociti T citotossici) possono agire su cellule infettate che esprimono solo complessi MHC/peptidi antigenici e non esprimono segnali co-stimolatori
L’attivazione delle cellule T causa cambio del pattern di espressione di molte molecole di superficie • Nelle cellule naïve sono espresse molecole che favoriscono il passaggio nei linfonodi per la ricerca dell’antigene specifico (esempio selettine) • Nelle cellule attivate sono espresse molecole che favoriscono il legame all’endotelio vascolare attivato (siti di infiammazione e di infezione, come VLA-4)
Le cellule T CD 4+ differenziano in diversi tipi di effettori funzionali • TH 1: attivano macrofagi potenziando la loro attività di killing di microrganismi intracellulari • TH 2: attivano eosinofili, basofili e mast cells, promuovendo l’azione barriera delle mucose • TH 17: stimolano gli epiteli a produrre citochine che reclutano I neutrofili a siti di infezione • TFH: localizzate nei follicoli (cellule B) contribuiscono alla maturazione ed attivazione delle cellule B • Treg: sono dei soppressori della attivazione delle cellule T mediante vari meccanismi
Variazioni nel segnale 3 dalle APCs porta le cellule CD 4+ ad acquisire tipologie distinte di funzioni effettrici • Il tipo di segnale dipende dalle condizioni ambientali (esempio: presenza o meno di antigene, timing dall’inizio dell’esposizione all’antigene
Interazione delle cellule T effettrici con le cellule target
Formazione di “sinapsi” immunologiche
Polarizzazione delle cellule T
Le funzioni effettrici delle cellule T sono determinate dai tipi di molecole effettrici prodotte
Le cellule T citotossiche inducono morte cellulare programmata delle cellule target
Le cellule T citotossiche riconoscono selettivamente le cellule infette
Risposta umorale
La risposta umorale è mediata da anticorpi secreti dalle plasmacellule
La risposta umorale è mediata da anticorpi secreti dalle plasmacellule • Antigeni leganti il BCR sono internalizzati, attivano le cellule B e sono processati in peptidi che a loro volta attivano le cellule T Helper • Le cellule B sono difficilmente attivate da solo antigene • Le T Helper (TCR + costimolatore CD 40 L+altre citochine) inducono le cellule B a proliferare e differenziare in plasmacellule • Gli anticorpi prodotti dalle plasmacellule agiscono contro agenti infettivi in 3 maniere: • Neutralizzazione • Opsonizzazione • Attivazione del sistema del complemento
Antigeni timo-dipendenti e timo-indipendenti • Sono necessari due segnali per l’attivazione delle cellule B • N 1: legame al BCR • N 2: • Antigeni timo-dipendenti: dato dalle T helper cells che sono presentate con antigene/MHC di classe II • Antigeni timo-indipendenti: cellule B stimolate anche da ligandi dei Toll receptors, come l’LPS batterico
Le cellule T helper attivano le cellule B che riconoscono lo stesso antigene
Le cellule T helper stimolano proliferazione e differenziamento delle cellule B mediante la secrezione di citochine specifiche
Le cellule T helper stimolano proliferazione e differenziamento delle cellule B mediante la secrezione di citochine specifiche
L’incontro tra cellule B e T avviene in seguito a precise migrazioni cellulari
L’incontro tra cellule B e T avviene in seguito a precise migrazioni cellulari • L’incontro tra un linfocita B e T che riconoscono lo stesso antigene non è molto probabile: 1: 1, 000, 000!!! • Inoltre le cellule B e T sono localizzate in aree diverse negli organi secondari linfoidi • Cellule B naïve esprimono CXCR 5, mentre diverse cellule dei follicoli linfoidi primari secernono il suo ligando, CXCL 13, favorendo così il reclutamento delle cellule B • Anche gli antigeni arrivano ai follicoli linfoidi primari con varie modalità • Quando la cellula B trova il suo antigene, comincia ad esprimere il recettore CCR 7 e così comincia a migrare verso l’area delle cellule T che esprimono CCL 21 (ligando di CCR 7) • Quando le cellule T incontrano l’antigene, alcune diventano T-FH cells e migrano nell’area di incontro con le cellule B, dove dopo legame con le cellule B/peptide/MHC II promuovono l’attivazione completa delle cellule B • Le cellule B attivate migrano a formare foci primari di espansione clonale e differenziamento
Caratteristiche delle varie fasi del differenziamento plasmocitario
Le cellule B attivate migrano nei follicoli e formano I centri germinativi • Nella prima fase della risposta umorale che occorre nei foci primari, le cellule B e T proliferano ed alcune cellule B differenziano in plasmablasti che cominciano a secernere anticorpi (Ig. M) • Alla fine di questa fase I plasmablasti differenziano in plasmacellule o muoiono • Altre cellule B attivate ritornano ai follicoli primari e continuano a proliferare formando I centri germinativi e follicoli secondari • Mantello di cellule B non attivate • Zona chiara e zona scura di cellule B attivate • Nei centri germinativi avviene la maturazione anticorpale (ipermutazione) e “class switching”
Centri germinativi • • Inizialmente le cellule B dei centri germinativi proliferano estesamente (ogni 6 -8 ore) nella “dark zone” e sono chiamate centroblasti Attraverso cambio di espressione di molecole di superficie I centroblasti -> centrociti e vanno alla zona chiara dove proliferano meno estesamente e sono in esteso contatto con T-FH cells Nei centri germinativi le cellule B che vanno incontro ad ipermutazioni negative vengono eliminate x apoptosi dai macrofagi del centro germinativo Le cellule con anticorpi ottimizzati sopravvivono e quindi vengono selezionate • Su 100 cellule B diverse che tipicamente formano il centro germinativo, alla fine viene selezionata solo la progenie di 1 -2 cellule B Quando escono dalla zona chiara, I centrociti cominciano a differenziarsi in plasmacellule • Down-regolazione dei fattori di trascrizione Pax 5 e Bcl 6 • Induzione di BLIMP-1 che spegne I geni associati a proliferazione delle cellule B Alcune plasmacellule migrano al midollo osseo (lungo-termine), altre migrano alla zona midollare dei linfonodi o nella polpa rossa della milza Alcune cellule B diventano cellule “memoria”
Le differenti classi di Ig
Ig. A sono secrete in forma dimerica
Neutralizzazione di tossine
Inibizione dell’ingresso di microrganismi
Attivazione del complemento
La distruzione di patogeni ricoperti da Ig grazie a Fc Receptors
La distruzione di patogeni ricoperti da Ig grazie a Fc Receptors
ADCC (antibody-dependent cell mediated cytotoxicity)
Dinamica della risposta immune adattativa
Dinamica della risposta immune adattativa
Necessità delle risposte immune innata ed adattativa
La memoria immunitaria è a lungo termine
Ripetuti incontri con l’antigene portano ad incremento di livello ed affinità anticorpale
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