Immunit antiinfectieuse Vaccins Comprendre quel type de rponse

Immunité anti-infectieuse Vaccins

Comprendre quel type de réponse immunitaire reconnaît et contrôle chaque type d’agent infectieux…

…pour prévoir quel type d’infections opportunistes surviendront dans les altérations sélectives différents compartiments de l’immunité (immunodéficiences)

Défenses de barrière • • • Epithelia Escalator muco-ciliaire Acidité gastrique Peptides antibactériens Flores commensales

Infections virales • • • Particules virales libres Interaction avec un récepteur cellulaire Infection cellulaire Eventuelle phase de latence Expression de protéines virales par la cellule infectée • Synthèse de nouveaux virions et recrutement de nouvelles cellules

Intervention précoce : neutralisation des particules virales libres par des anticorps neutralisants • Intervention aux sites d’entrée du virus dans l’organisme • Rôle importante mais pas exclusif des Ig. A sécrétoires (il y a des anticorps neutralisants dans le sang)

Anticorps neutralisants • Plusieurs types de mécanismes – Antagonisme de récepteurs viraux intervenant dans l’adhésion aux épithélias ou aux cellules cibles – Activation du complément et lyse des virions enveloppés – Agglutination et opsonisation avec facilitation de la phagocytose

La réponse humorale est généralement inutile lors d’une primo-infection virale : le temps nécessaire à l’obtention de titres élevés d’anticorps est trop long

… par contre, l’obtention d’un titre élevé d’anticorps spécifiques (par exemple Ig. A) après une première infection ou un vaccin peut être protectrice

Les défenses antivirales de seconde ligne • Un médiateur soluble de l’immunité naturelle : les interférons –a et -b – Sécrétion induite dans plusieurs types cellulaires par le RNA viral double brin – Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la dégradation des m. RNA (L-RNAse) et en inactivant un facteur d’initiation de la translation (PKR)

Les défenses antivirales de seconde ligne – Dès que les premières cellules sont infectées, seuls les lymphocytes T cytotoxiques et leurs auxiliaires : les lymphocytes T CD 4+ de type Th 1, peuvent contrôler l’infection virale • Toute cellule infectée exprime des peptides viraux présentés par des molécules CMH de classe I • La lyse des cellules infectées interrompt la synthèse de nouveaux virion et livre les virions déjà synthétisés à l’action neutralisante des anticorps

Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale • En cas de primoinfection, les réponses cytotoxiques deviennent détectables après 34 jours mais ne culminent qu’après 10 jours

Mécanismes d’échappement des virus • Antagonisme des effets des interférons-a et -b – Virus de l’hépatite C : protéine qui inhibe la PKR • Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH – Herpès simplex : inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP)

Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique Transporters associated with antigen processing

Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH • Inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP) (Herpès simplex) • inhibition de l’expression des molécules CMH de classe I (CMV) • Inhibition de l’expression des molécules CMH de classe II (CMV, rougeole, VIH)

La parade à la perte d’expression des molécules CMH I par les cellules infectées : Les cellules natural killer (NK)

Les récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptors)

Cinétique de la réponse NK

Mécanismes d’échappement des virus • Antagonisme des effets des interférons-a et -b • Antagonisme de la présentation des peptides viraux • Variation antigénique (influenza, rhinovirus, VIH) – « C’est toujours comme la première fois » • Induction d’une synthèse de cytokines immunosuppressives pour les réponses cytotoxiques – IL-10 (EBV) V

Un exemple : le virus influenza

Influenza • Le récepteur viral : la glycoprotéine HA (hémagglutinine) qui se lie à des molécules d’acide sialique des glycoprotéines et glycolipides cellules de l’hôte • Lors d’une réponse secondaire : rôle protecteur (neutralisant) d’anticorps dirigés contre HA

Mais variations antigéniques majeures d’influenza! • Deux types de variations – Antigenic drift (dérive antigénique) • Accumulation progressive de mutations ponctuelles avec modification lente des déterminants de l’HA – Les anticorps neutralisants gardent une certaine compétence – Antigenic shift (changement antigénique) • Modification totale et subite des déterminants – Perte de compétence totale et subite des ac neutralisants

Drift et shift

Infections virales • Primaires : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire (Tc et Th 1) pour mettre un terme à l’infection • Secondaires : dans certains cas, rôle protecteur des anticorps neutralisants • Persistantes : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire pour limiter le degré de réplication virale (virus de la famille herpès, HIV, …)

Infections bactériennes • Bien distinguer les bactéries purement extracellulaires (les plus fréquentes) des bactéries qui peuvent « se cacher » à l’intérieur des cellules

Infections par des bactéries extracellulaires • Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes (polynucléaires neutrophiles et macrophages) • Pas de rôle significatif des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK

Infections par des bactéries extracellulaires • Rôle fondamental des anticorps – Oui mais ne pas oublier les lymphocytes T CD 4+ auxiliaires qui permettent leur commutation isotypique et leur maturation d’affinité (Th 2)

Anticorps et bactéries extracellulaires p. ex. diphtérie, tétanos

Anticorps et bactéries extracellulaires Essentiellement bactéries Gram-

Anticorps et bactéries extracellulaires L’opsonisation est ESSENTIELLE pour la phagocytose des bactéries qui possèdent des capsules polysaccharidiques (Pneumocoque, hemophilus influenzae, méningocoque)

Bactéries intracellulaires • Exemple : mycobactéries (tuberculose) • Peu d’efficacité des anticorps • Importance de l’immunité à médiation cellulaire • Les systèmes microbicides du macrophage ne sont capables de tuer les BK que s’il y a eu exposition à l’interféron-g

Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis • Les souris IFN-g KO meurent après inoculation de BCG (bacille tuberculeux atténué) • Il y a beaucoup d’IL-12 dans le liquide pleural des patients porteurs de lésions pulmonaires BK

Une forte réponse de type Th 1 est indispensable pour contrôler une tuberculose

Parasitoses • Infection chronique par certains vers : développement d’une réponse de type Th 2 avec mobilisation des Ig. E et des éosinophiles (qui jouent le rôle de cellules K et exercent un phénomène d’ADCC contre le parasite) Accroissement important des Ig. E et des éosinophiles dans les infestations chroniques par des vers

Généralement la réponse de type Th 2 permet de contrôler l’infection mais pas d’éradiquer le parasite : une forte réponse de type Th 1 est requise

Autre exemple de polarisation Th 1/Th 2 dans une réponse antiparasitaire : la leishmaniose

Leishmania • Protozoaire qui infecte les macrophages • Infection expérimentale – Souris C 57 BL résistantes à l’infection grâce au développement d’une forte réponse de type Th 1 (particulièrement IFN-g) – Souris BALB/C développement de hauts titres d’anticorps et décès de l’animal : réponse de type Th 2 inutile qui inhibe le développement de la réponse Th 1

Pour de nombreux microorganismes intracellulaires et pour certains vers, favoriser le développement d’une réponse de type Th 2 est peut-être une stratégie pour échapper à la réponse immunitaire

Vaccination • Vaccination = immunisation active • Ne pas confondre immunisation active et immunisation passive (transfert d’anticorps d’un individu à un autre)

Vaccins • Assurer le développement d’une mémoire immunitaire durable • Mémoire – Plus grande fréquence de cellules répondeuses – Réponse intrinsèquement plus efficace • B : sécrétion d’anticorps de forte affinité • T : différenciation plus rapide en lymphocytes T cytotoxiques (mémoire Th 1+mémoire CD 8 cytotoxique)

Plusieurs types de vaccins • Microorganisme entier – Tué – Vivant atténué • Macromolécule (protéine ou polysaccharide) – Purifiée – Synthétique

Les vaccins vivants atténués sont généralement plus efficaces que les vaccins tués (surtout pour stimuler une réponse de type Th 1)

…mais ils peuvent être dangereux (récupération d’un phénotype virulent, immunodépression de l’hôte)

Les vaccins particulaires • Généralement mieux tolérés que les vaccins constitués par des microorganismes entiers (vivants ou tués) • Une macromolécule donnée, antigénique pour les lymphocytes B ne fournira pas nécessairement de bons peptides antigéniques pour les lymphocytes T – Pas d’aide adéquate de la réponse humorale – Pas de réponse à médiation cellulaire

Vaccins polysaccharidiques • Certains polysaccharides ont une telle affinité pour le BCR qu’ils peuvent activer le lymphocyte B en l’absence d’aide des lymphocytes T : on parle d’antigènes thymo -indépendants – Indépendance totale : T-indépendants de type I – Besoin d’une certaine aide non spécifique : Tindépendants de type II

Réponse humorale contre antigènes thymo-indépendants • Immunopoïèse absente ou de mauvaise qualité • Ig. M mais peu d’autres sous-classes • Pas de maturation d’affinité • Pas de mémoire

Lors d’une infection • L’antigène polysaccharidique est en étroite connexion avec des protéines de l’agent infectieux, des lymphocytes T CD 4+ seront donc stimulés simultanément et à proximité des lymphocytes B activés par le polysaccharide • Cette activation simultanée des CD 4 permet une certaine immunopoïèse

Vaccin purement polysaccharidique • Pas d’aide des lymphocytes T CD 4 • Ig. M mais pas d’autres sous-classes • Pas de mémoire – Intérêt à conjuguer le polysaccharide avec une protéine pour recruter une aide indirecte des lymphocytes T CD 4

Les vaccins polysaccharidiques : application pratique du rôle des lymphocytes T CD 4 dans l’immunopoïèse

Vaccins recombinants • • Plus sûr que la purification Moins d’effets secondaires Plus facile à produire Pas plus efficaces que les vaccins particulaires purifiés • Réponses Th 1 difficiles à induire • Parfois problèmes d’épitopes conformationnels pour réponses humorales

Vaccins multivalents

Comment favoriser le développement d’une bonne réponse à médiation cellulaire?

Favoriser la présentation de l’antigène par les cellules dendritiques (ou des macrophages activés) et créer localement un climat cytokinique de type Th 1

Effet de certains adjuvants • Adjuvant : préparation qui administrée en même temps qu’un antigène, accroît la réponse immunitaire à ce dernier

Adjuvants • Deux types de propriétés – Physicochimiques : augmentent la dispersion de l’antigène et retardent sa dégradation • Sels minéraux (hydroxyde d’alumine), substances tensio-actives (huileuses) – Immunostimulantes • Produits de parois microbiennes qui vont stimuler les récepteurs de l’immunité naturelle sur les cellules présentatrices d’antigènes

Adjuvant de Freund – Incomplet (IFA) : agent émulsionnant – Complet (CFA) : agent émulsionnant +glycolipides extraits de Mycobacterium tuberculosis

Pour faire une bonne réponse à médiation cellulaire avec lymphocytes T cytotoxiques • Il faut des lymphocytes T CD 4 de type Th 1 • Mais il faut aussi initier la réponse des lymphocytes T cytotoxiques en leur présentant leur antigène sur des molécules CMH I

La présentation des antigènes vaccinaux par des molécules CMH I est impossible avec des vaccins tués ou particulaires

Trois solutions possibles • Vecteurs viraux recombinants • Liposomes, ISCOMS • Vaccins DNA

Vecteurs viraux recombinants

Liposomes, ISCOMs

Liposomes, Iscoms

Une perspective très prometteuse: les vaccins DNA • Induction très efficace des réponses Th 1 et Th 2 • Réponse plus durable • Pas de problèmes conformationnels • Administration plus facile