Il Tetano e il Botulismo Il Tetano e

Il Tetano e il Botulismo

Il Tetano e botulismo sono sindromi neuroparalitiche dovute alla intossicazione con neurotossine proteiche prodotte dai batteri anaerobi Clostridium tetani e Clostridium botulinum (Le Scienze, n° 304)

(Le Scienze, n° 304)

• Ippocrate descrive il tetano per la prima volta 24 secoli fa. • Per molti secoli si credette che il tetano fosse una sindrome di natura neurologica. • 1884: dimostrazione della natura infettiva della malattia (Antonio Carle e Giorgio Rattone, Ist. Pat. Gen. Univ. Di Torino) dimostrano l’eziologia infettiva della malattia. Prelievo di materiale da pustole di un uomo deceduto per tetano Tetano in coniglio • Tedesco Arthur Nicolaier identifica il Clostridium tetani, bacillo allungato con spora subterminale. • 1889: riscaldamento di un brodo contenente Clostridium tetani uccide i batteri ma non le spore.

(Le Scienze, n° 304)

Tetano tetano = tetanos (contrattura) Spasmodica contrattura muscolare generalizzata (paralisi spastica) 1. 2. 3. 4. Inizia dei muscoli facciali (masseteri, trismus e risus sardonicus) Collo Musc. colonna vertebrale Musc. addome e arti Pazienete tetanizzato • Dispnea • Copiosa sudorazione • Ipertermia • Collasso cardiaco e insuff. respiratoria collasso • Superamento fase acuta danni neurologici permanenti MORTE

Clostridium tetani Batterio • Anaerobio • Non causa lesioni • Non invade i tess. circost. • Intestino rumin. (amb. anaer. ) Contaminaz. ferite con SPORE Spora Resist. all’essicaz. Ubiquitarie Intestino ruminanti Deiez. Animali Puntura di spina Chiodo Ago Tatuaggio

Tetanus neonatorum (tetano dei neonati) Paesi sottosviluppati 1° causa di morte neonati 450. 000 neonati/anno Recisione cordone ombelicale con ferri non sterilizzati Sterco di vacca, presunta funzione cicatrizzante

Incidenza del tetano neonatale nel mondo (OMS, 1991) Incidenza del tetano nell’adulto (350. 000 adulti/anno) non è molto diversa, tranne che per gli alti valori presenti in Brasile. (Le Scienze, n° 304)

Vaccino Paesi sviluppati II guerra mondiale solo pochi casi/anno Truppe Britanniche vaccinate 35 morti di tetano Truppe Tedesche, Giapponesi non vaccinate numerosissimi i morti per tetano

Ingresso della tossina tetanica nella cellula

Attivazione delle neurotossine prodotte da Clostridi Tre domini strutturalmente e funzionalmente distinti: • Catena L, responsabile del • Porzione aminoterm. della catena H, • Porzione carbossiterm. della catena H blocco della neuroesocitosi legame con i neuroni traslocazione di L 1. Le neurotossine vengono sintetizzate in singola catena. 2. La proteolisi converte la tossina in forma bicatenaria. 3. La riduzione del ponte disolfuro libera la subunità catalitica. (Le Scienze, n° 304)

Tossina tetanica e genesi della paralisi spastica • Tropismo per neuroni SNC (interneuroni inibitori) • Trasporto retroassonale della tossina • Taglia la proteina Vamp/sinaptobrevina • Inib. fusione vescic. sinaptiche con membr. presinaptica • Inib. rilascio di glicina • Paralisi spastica (Le Scienze, n° 304)

Proteine coinvolte nel processo di neuroesocitosi (Molecular Medicine Today, 1996)

(Le Scienze, n° 304)

Il Botulismo

Clostridium botulinum Batterio Spora • Anaerobio Resist. all’essicaz. • Non causa lesioni Ubiquitarie • Non invade i tess. circost. • 7 sierotipi: botulismo umano A, B, E, rarissimo F botulismo animale C, D

Botulismo • A causa della minor evidenza dei sintomi il botulismo è passato per molto tempo inosservato. Rari casi nel mondo occidentale • Via di penetrazione diversa da C. tetani. Via enterale, molto raro il botulismo da ferita. • Importante l’igiene nella preparazione e conservazione dei cibi (carni e vegetali conservati, mascarpone, …) • Termine deriva dal latino botulus (salsiccia) • Germania fine XVIII: primo caso apparso nella letteratura medica: 13 persone avevano condiviso delle salsicce, 6 erano morte. • Ermengen (Belgio): prosciutto affumicato ingerito da persone con sintomi del botulismo. • Analisi carne, isolamento di un nuovo batterio Clostridium botulinum • Tossina botulinica INTOSSICAZIONE

Botulismo infantile • Primi mesi di vita, • Spore clostridi assunte con il cibo contaminato. • Germinazione nel tratto intestinale. • Flora intestinale bambino non ancora completamente sviluppata. • Proliferazione dei clostridi (infezione). • Produzione della tossina (intossicazione).

Botulismo • Paralisi flaccida • Debolezza muscolare • Difficoltà nel movimento • Difficoltà nella deglutizione • Perdita coordinazione muscolare • Disturbi oculari (difficoltà di messa a fuoco) • Perdita riflesso alla luce • Perdita controllo sfinteri • Paziente vigile e cosciente • Morte per paralisi musc. respiratori Polmone d’acciaio

Diffusione del botulismo negli uccelli • Scarso rilievo del botulismo umano • Molto rilevante botulismo animale non si ritiene necessaria la vaccinazione animali (Le Scienze, n° 304)

Tossina botulinica e genesi della paralisi flaccida • Sette isoforme • Tropismo per motoneuroni periferici • Taglia la proteina SNAP 25 • Inib. fusione vescic. sinaptiche con membr. presinaptica • Inib. rilascio del neurotrasmet. acetilcolina a liv. placca neuromuscolare • Paralisi flaccida, morte per arresto respiratorio (Le Scienze, n° 304)

Isoforme Bo. NT Bersagli intracellulari ACE SNAP-25 BDGF VAMP (sinaptobrevina) C Sintaxina

Struttura e meccanismo d’attivazione delle Bo. NT • La Bo. NT è rilasciata dal batterio come tossina progenitrice (LL, extra large) contenente proteine accessorie, aum. resist. tossina ad acidi e proteasi. • In condizioni di lieve alcalinità (intestino), dissociazione con rilascio della forma inattiva (L, large), se non viene digerita dai succhi pancreatici, penetra attraverso la mucosa intestinale. • Proteolisi selettiva. • Riduzione del ponte S-S. (Moleular Medicine Today, 1996)

Meccanismo d’azione della tossina botulinica 1. Ta Bo. NTA si lega alla membr. presinaptica a livello della placca neuromusc. e viene internalizzata per endocitosi. 2. Acidificaz. della vescicola, traslocaz. In membrana, riduz. del ponte S-S, liberazione della tossina (catena L, 50 k. Da), subunità attiva. 3. Protolisi di proteine coinvolte nella neuroesocitosi. 4. Compromissione rilascio acetilcolina.

Rilascio di vescicole sinaptiche a livello della giunzione neuro-muscolare (Le Scienze, n° 304)

Struttura delle neurotossine del tetano e del botulismo (zinco-endopeptidasi) H = istidina E = glutammico H = istidina motivo legante lo zinco (Le Scienze, n° 304)

Impiego terapeutico delle tossine botuliniche (Molecular Medicine Today, 1996)

Blefarospasmo prima dopo (Le Scienze, n° 304)