IL SISTEMA NEUROENDOCRINO DELLUOMO PARTE SECONDA Presentazione del

IL SISTEMA NEUROENDOCRINO DELL’UOMO – PARTE SECONDA Presentazione del prof. Ciro Formica

SISTEMA NEUROVEGETATIVO O AUTONOMO Origine nervi Assone pregangliare Post-gangliare Reg. toracica e lombare Lontano da organo Vicino al SNC bersaglio neurotrasmettitori Acetilcolina e noradrenalina ORTOSIMPATICO PARASIMPATICO Reg. cranica e sacrale Lontano dal SNC vicino o dentro l’organo bersaglio acetilcolina Testi e immagini tratti da: zanichelli. it, unimo. it, unina. it, Istituto Nazionale Tumori Milano, minerva. unito. it 2

INTEGRAZIONE: SISTEMA NEUROENDOCRINO Esempio di integrazione Termoregolazione Corteccia cerebrale (SN) Ipotalamo (SN – SE) Ipofisi (SE) Tiroide, surrene (SE) Ghiandole esocrine (SN) neurovegetativo Vasodilatazione/costrizione (SN) neurovegetativo 3

IPOTALAMO L’ipotalamo riceve informazioni di varia origine da ogni parte dell’organismo: • stato degli organi interni o visceri • sensazioni dolorifiche • temperatura del sangue (termocettori centrali), • osmolarità plasmatica (osmocettori), • glicemia (glicocettori), concentrazione di diversi ormoni. Esso media le risposte finalizzate a mantenere l’omeostasi. (temperatura corporea, pressione del sangue, equilibrio idricosalino, metabolismo energetico). È in diretta connessione con l’adenoipofisi Controlla alcuni comportamenti (assunzione acqua e cibo, attività riproduttiva). 4

IPOTALAMO I meccanismi centrali di controllo e di integrazione delle funzioni vegetative e le regioni cerebrali coinvolte agiscono nella maggior parte dei casi attraverso l’Ipotalamo, che proietta a vari nuclei vegetativi del tronco encefalico e del midollo spinale. È in diretto rapporto anche col sistema autonomo: La parte anteriore media le risposte riconducibili ad azioni parasimpatiche (aumento motilità e secrezione gastrica, contrazione vescica) Quella postero-laterale le risposte simpatiche di lotta-fuga (aumento frequenza cardiaca, pressione arteriosa, frequenza respiratoria, diminuzione motilità gastro-intestinale, aumento flusso ematico muscolare, midriasi) 5

SISTEMA ENDOCRINO Coopera col SN per regolare le funzioni dell’organismo e reagire alle modificazioni dell’ambiente esterno o interno. È costituito da ghiandole endocrine distribuite nell’organismo che secernono ormoni. Gli ormoni possono avere varia composizione chimica: STEROIDEI: ormoni sessuali, cortisolo ecc. NON STEROIDEI - derivanti da amminoacidi. Es. adrenalina -peptidici. Es. prolattina -Proteici. Es. insulina, GH - Tali molecole vengono riversate nel sangue e trasportate fino agli organi bersaglio, dove esercitano la loro azione. 6

CONTROLLO ENDOCRINO E CONTROLLO NERVOSO 7

CONTROLLO A FEEDBACK Gli ormoni sono attivi anche in minime concentrazioni. La loro quantità nel sangue è regolata da sistemi a feedback negativo: all’aumentare della concentrazione dell’ormone, viene inibito il rilascio dell’ormone stesso. Feedback negativo: il risultato di un’azione produce una inversione dell’effetto iniziale (per esempio la regolazione della pressione sanguigna, della glicemia, della temperatura corporea). Feedback positivo: il risultato di un’azione rafforza l’effetto iniziale (per esempio eventi che generano il parto o la coagulazione) 8

ASSI ENDOCRINI E FEEDBACK Gli stimoli partono di norma dall’ipotalamo, che appartiene al SNC. Da questo si dirigono all’ipofisi, minuscola ghiandola endocrina situata sopra la sella turcica dell’osso sfenoide nel cranio. Tra questi due organi si stabilisce un feedback breve. L’ADENOIPOFISI produce le tropine, ormoni peptidici che attraverso il sangue, con un feedback lungo, raggiungono gli organi bersaglio: TSH tireostimolante tiroide GH crescita ossa, muscoli … LH luteotropina ♀corpo luteo, ♂ cellule Leydig testicolo testosterone e altri ormoni FSH follicolostimolante ♀follicolo ovarico, ♂ cellule Sertoli testicolo spermatozoi ACTH adrenocorticotropo corticale surrene aldosterone Prolattina: agisce sulla ghiandola mammaria e sul sistema riproduttore femminile 9

NEUROIPOFISI La neuroipofisi produce: ADH ormone antidiuretico (vasopressina) • azione sul rene: riduce la diuresi ossia l’eliminazione di liquidi e urina in quanto favorisce il riassorbimento renale dei liquidi • vasi sanguigni, sui quali produce costrizione e aumento della pressione arteriosa OSSITOCINA • azione e sull’utero: favorisce l’espulsione del feto durante il parto • azione sulla ghiandola mammaria: stimola la lattazione dopo il parto 10

11 TIROIDE: SECREZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI 1. 2. 3. 4. Azione del TSH: le goccioline di colloide, contenenti T 3 E T 4 trasportate dalla tireoglobulina, entrano nelle cellule follicolari per pinocitosisi La fusione delle goccioline di colloide con i lisosomi provoca l’idrolisi della tireoglobulina e la liberazione di T 3 e T 4 Il 10% circa di T 4 è soggetto a perdere un atomo di iodio trasformandosi in T 3 prima di essere secreto. Secrezione degli ormoni tiroidei: ogni giorno sono secreti in media 100 μg di T 4 e 10 μg di T 3.

UPTAKE E ORGANICAZIONE DELLO IODIO 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Lo scambio Na+. – ioduro (I-) è la prima fase dell’uptake Rimozione di I- in caso di somministrazione di ioni competitivi come: perclorato, bromuro e clorato. L’ uptake di I-, è il principale controllo della sintesi degli ormoni, è stimolato dal TSH. L’ossidazione di ioduro mediante H 2 O 2 forma ioduro attivo. La reazione è catalizzeta dalla tiroide perossidasi (TPO). Trasporto attivo di ioduro attraverso la superficie apicale delle cellule follicolari. Incorporazione di ioduro attivo nelle tirosina della Tg forma MIT e DIT (mono- e di-iodotirosina). Quindi: MIT+DIT = T 3, DIT+DIT=T 4 Uptake della Tg nel lume del follicolo and lining of iodinated tyrosine residues. Rimozione della colloide; ne viene rimossa circa l’ 1% al dì. Quando la tiroide è molto attiva si può arrivare al 100%: in questo caso le riserve di colloide si svuotano. 12

13 UPTAKE E ORGANICAZIONE DELLO IODIO TIROIDEO

14 FOLLICOLI TIROIDEI PIENI DI COLLOIDE

MANIFESTAZIONI CLINICHE DEL DEFICIT O DELL’ECCESSO DI ORMONI TIROIDEI T 3 E T 4 Tessuto o organo Deficit Eccesso Cute, capelli Fragilità, secchezza, pallore, gonfiore Pelle rosa, calda. Onicolisi (unghie fragili) Cardiovascolare Ridotta gittata cardiaca, bradicardia Aumento gittata, ridotte resistenze perif. , sinusale tachicardia Digerente Ridotta motilità intestinale Nausea e vomito, specie in gravidanza Nervoso Ritardo mentale nel bambino Nell’adulto ridotte funzioni intellettive, depressione Nervosismo, emotività, tremore Muscoloscheletrico Rigidità e dolori muscolari, scarso sviluppo osseo Debolezza, affaticamento muscolare, demineralizzazione ossea Riproduttivo Ritardata pubertà, menorragia, disfunzioni erettili, infertilità Ritardata pubertà con aspetto normale, aumentata libido, Metabolismo Riduzione appetito, aumento peso, intolleranza al freddo, ridotto metabolismo lipidi e proteine Aumento appetito, perdita peso, aumentato metabolismo lipidi e proteine 15

GLI ORMONI CALCITONINA E PARATORMONE (PTH) Calcitonina Paratormone Da chi è prodotto l’ormone Calcio nel sangue Azione su ossa e scheletro Cellule C della tiroide Paratiroide Diminuzione Aumento Deposizione del calcio: le ossa si rinforzano Quando? Se serve più calcio alle ossa Riassorbimento del calcio: osseo le ossa si indeboliscono Se serve più calcio in circolo 16

DISTRIBUZIONE DEL CALCIO OSSEO 17

18 STRUTTURA CHIMICA DEGLI STEROIDI La struttura base è il ciclopentanoperidrofenantrene formato da fenantrene (idrocarburo aromatico policiclico, A+B+C) con aggiunta di un ciclopentano (D) Da esso deriva il Colestano, C-27, che a sua volta genera i seguenti idrocarburi capostipiti degli steroidi: a) colano (C-24) – capostipite degli acidi biliari, b) pregnano (C-21) - capostipite di: progestinici, glucocorticoidi e mineralocorticoidi c) androstano (C-19) - capostipite degli androgeni d) estrano (C-18) - capostipite degli estrogeni. Gli steroidi enetrano nella cellula attraverso la membrana cellulare si legano ad uno specifico recettore presente nel citoplasma entrano nel nucleo, si legano a specifici siti del DNA e inducono la sintesi di nuove proteine

19 STRUTTURA DEGLI ORMONI STEROIDEI I carboni ai vertici dei 4 anelli A, B, C, D sono numerati da 1 a 18, compresi i gruppi laterali. Segue la catena legata al C-17

TERMINOLOGIA DEGLI STEROIDI. I CAPOSTIPITI 20 DI TUTTI GLI ORMONI STEROIDEI SONO: PREGNANO, ANDROSTANO E ESTRANI

21 LE 5 FAMIGLIE DEGLI ORMONI STEROIDEI

22 Nello schema delle formule le aree in blu indicano strutture indispensabili per l’attività progestinica. Le aree tratteggiate indicano strutture indispensabili per l’attività glucocorticoide e mineralocorticoide.

LE 5 FAMIGLIE DEGLI ORMONI STEROIDEI Famiglia Nome comune Sigla Progestinici (C-21) Progesterone P 4 Glucocorticoidi (C-21) Cortisolo Mineralcorticoidi (C 21) Aldosterone Aldo Androgeni (C 19) Testosterone T Estrogeni (C 18) Estradiolo 23 F E 2

ORMONI SESSUALI: ESTROGENI Ormone Dove è prodotto veicolo Progesterone Corpo luteo Placenta CBG Albumina Pregnenolone Testicolo 17β- Estradiolo ♀ Ovaio, corticosurrene Corpo luteo. Trofoblasto. ♂ Testicolo Estrone Follicolo ovarico, surrene Aromatizzazione androstenedione Estriolo Unità fetoplacentare 24 Funzioni Cambiamenti ciclici della cervice, modificazioni dell’endometrio; favorisce il passaggio da una fase proliferativa ad una secretiva. In gravidanza favorisce lo sviluppo dell’embrione. Ha emivita breve Azione cortisonica. Precursore del testosterone e dell’androstenedione, ma anche dei gluco e mineralcorticoidi SHBG + quota coniugata Regola lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Picco a metà ciclo, regola la fase proliferativa dell’endometrio. Produce ritenzione idrosalina, muco cervicale I parte del ciclo mestruale, scarsa attività estrogenica. Massimo in menopausa Glucuronidi epatici Tende ad aumentare progressivamente in gravidanza

Ormone ORMONI SESSUALI: ANDROGENI Testosterone Dove è prodotto veicolo Cellule interstiziali di Leydig 98% TBG 2% libero (parte attiva) Viene convertito in estrogeni mediante l’enzima AROMATASI Funzioni spermatogenesi, crescita e funzione delle ghiandole sessuali secondarie e la crescita dei peli; anabolizzante sui muscoli e sulle ossa Diidrotestosterone (DHT) ♀ Conversione periferica del testosterone. Surrene ♂ Ovaio androgeno più potente Androstenedione reticolare del corticosurrene attraverso la via biosintetica da Pregnenolone a Testosterone Cellule leuteiniche della 25 granulosa ovarica aumenta in fase preovulatoria Deidroepiandroster one solfato (DHEAS) Regola l’attività di enzimi surrenalici. Precursore di estrogeni placentari

Estrogeni: dove vengono prodotti … Estrogeni Gonadotropine (FSH + LH) (aromatasi) Progesterone PREMENOPAUSA Ovaio Prolattina ormone della crescita Corticosteroidi Ipofisi POSTMENOPAUSA Surrenali Androgeni Estrogeni ACTH Progesterone Conversione periferica (aromatasi) Fonte: Istituto Nazionale Tumori Milano

… e come agiscono Osborne, JCO, 2000 RECETTORI E E modificazioni RE Legando Estrogeni o SERM ER conformazionali E E COREGOLATORI Attivatori Repressori Dimero Trascrizione - m. RNA - proteine ERE Promoter Gene DNA

28 SURRENE: PORZIONE CORTICALE Gli stimoli dal SNC attivano i neuroni colinergici pregangliari SN Autonomo), che agiscono sulle cellule cromaffini della midollarre surrenale. Questa secerne: epinefrina (adrenalina) e piccole quantità di norepinefrina. Le prime due fasi avvengono nel citoplasma, la conversione da dopamina a noradrenalina nei granuli secretori, dove viene conservata l’adrenalina. Le ghiandole surrenali sono poste sopra i due reni. La loro zona più esterna è detta corticale, quella più interna midollare La CORTICALE produce: • CORTISOLO che induce la sintesi e la liberazione di glucosio • ALDOSTERONE coinvolto nella regolazione delle concentrazioni di ioni, specie sodio e potassio

29 SURRENE: PORZIONE MIDOLLARE La midollare produce: • CATECOLAMINE sostanze ad azione ormonali formate dall’anello benzenico dell’amminoacido TIROSINA. Esse comprendono -ADRENALINA (epinefrina) -NORADRENALINA (norepinefrina) -DOPAMINA. Essi agiscono sia da ormoni che da neurotrasmettitori. Esse accelerano il battito cardiaco e aumentano la forza delle contrazioni, aiutando l’organismo a resistere allo stress

30 AZIONE DELLE CATECOLAMINE -ADRENALINA (epinefrina). Produce un’azione di stimolo su: azione inotropa, cronotropa positiva (aumenta la forza e la frequenza) pressione arteriosa vasocostrizione cutanea, renale • vasodilatazione muscolatura striata rilassamento muscolatura liscia contrazione muscolatura striata metabolismo iperglicemia, lipolisi Cuore

dalla tirosina agli ormoni e ai neurotrasmettotori 2 1 CH- COOH-NH 2 tirosina CH 2 - NH 2 noradrenalina CH 2 - NH 2 CH- COOH-NH 2 dopamina DOPA 4 CH 2 - NH-CH 2 3 1 Tirosina idrossilasi 2 DOPA decarbossilasi 3 Dopamina idrossilasi 4 Metil transferasi ADRENALINA (nella midollare del surrene