Il Sistema Immunitario La Corsa agli Armamenti Naturale

Il Sistema Immunitario La Corsa agli Armamenti Naturale Voi contro i virus, i batteri, i funghi ed i parassiti

Le due componenti dell'immunità Innata • Risposta immediata e generalizzata • Macrofagi • Granulociti – Neutrofili – Basofili – Eosinofili • Natural Killers Adattativa • Risposta tardiva e specifica • Linfociti – Linfociti B • Umorale – Linfociti T • Cellula-Mediata Macrofagi e Neutrofili sono le classiche “cellule infiammatorie”

Cosa cerca il Sistema Immunitario • Antigeni (Ag) – Il nome deriva dal fatto che sono antibody generating – Normalmente grandi molecole estranee (…si spera!) – Possono essere proteine e carboidrati • Epitopi – Porzione specifica di un antigene, riconosciuta dall'anticorpo • Apteni – Piccole molecole organiche legate dagli anticorpi, ma non attivano la risposta immunitaria – Divengono antigenici se legati ad una molecola più grande

Differenziamento cellule del SI Midollo osseo Staminale ematopoietica Progenitrici Progenitrice linfoide Progenitrice mieloide Megacariociti Eritrociti Megacariocita Eritroblasto Granuclociti Linfociti B Macrofagi granulociti T Plasmacellula T attivato Neut Eosi Baso Indiff Mastocita Mono Macrofago Dendri Piastrine Eritrocita Dendritica

Immunità Innata …la prima a presentarsi

Cellule dell'immunità innata • • Macrofagi Neutrofili – Fagocitosi detriti/patogeni • Eosinofili – Agiscono sui parassiti • Basofili – Simili ai Mastociti • Natural Killer – Colpiscono le cellule infettate da virus

Immunità Adattativa …spostando il bilancio

Origine & Sviluppo dei Linfociti • Linfociti B – Originano e maturano nel midollo osseo • Linfociti T – Originano nel midollo osseo, ma migrano e maturano nel Timo • Attivazione dei TCR (espressione di CD 3, CD 4, CD 8) • Subiscono selezione sia positiva che negativa

Linfociti Linfocita a riposo Citoplasma ridotto, no RER, cromatina condensata Linfoblasto Nucleo ingrandito, cromatina diffusa, citoplasma “attivo” Linfocita B effettore Linfocita T effettore Citoplasma abbondante, molto RER.

Linfociti T • Due classi principali – Thelper, Tcitotossici • Una terza classe, meno caratterizzata – Tsoppressori • Linfociti T contribuiscono all'eliminazione dell'antigene – Direttamente, attività citotossica nei confronti delle cellule infettate da virus – Indirettamente, attivando Linfociti B o i macrofagi T citotossico riconosce complesso peptide virale-MHC I ed uccide la cellula infettata T helper (Th 1) riconosce complesso peptide batterico-MHC II ed attiva il macrofago T helper riconosce complesso peptide antigenico-MHC II ed attiva il linfocita B

Linfociti T Helper • Esprimono CD 4 • Riconoscono antigeni presentati dal MHC II • Inducono differenziamento dei linfociti B in plasmacellule • Produzione di anticorpi • Regolano l'attività dei linfociti T citotossici • Attivano i macrofagi • Secernono le citochine (interleuchine)

Perchè esistono sottotipi di Th? • T h 1 – Importanti nel controllo dei batteri aptogeni intracellulari • Mycobacterium tuberculosis e M. leprae • Si trovano in vescicole che non si fondono con i lisosomi • T h 2 – Forniscono il segnale ultimo di attivazione ai linfociti B che hanno riconosciuto un'antigene estraneo

Linfociti T citotossici • Esprimono CD 8 • Riconoscono gli antigeni presentati dal MHC I • Colpiscono selettivamente cellule infettate da virus e cancerogene • Regolati dai T Helpers

Cos'è l’MHC? • Major Histcompatibility Complex – Sono proteine di membrana – Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro genoma – Maggior problema nei trapianti • MHC I – Espresso da originati nel – Endogeni ed – Riconosciuto • MHC II cellule somatiche “normali”, presenta antigeni citosol esogeni da linfociti T – Espresso da Antigen Presenting Cells (APC’s) professionali – Presentano antigeni esogeni degradati dalle vescicole intra -cellulari – Riconosciuto dai linfociti T

Antigen Presenting Cells (APC) • Macrofagi • Linfociti B – Non quelli fagocitanti! • Cellule dendritiche • Istiociti Pelle Langerhans Cervello Microglia Polmone Macrofagi alveolari Fegato Kupffer Milza Macrofagi Rene Fagociti Sangue Monociti Linfonodi Macrofagi Precursori nel midollo Articolazioni Cellule sinoviali

APC caricano gli antigeni sul MHC • Li mangiano – Tramite fagocitosi • Li digeriscono – Enzimi specializzati e recettori intracellulari • Li sputano – MHC con l'antigene vengono posizionate in membrana • Aspettano i linfociti T

Attivazione Richiede Costimolazione Stimolazione del linfocita T “naive” Proliferazione del linfocita T Linfocita T effettore attivato uccide la cellula infettata da virus

Attivazione dei Linfociti B • Richiede i T helper • L'attivazione induce Espansione Clonale – Rapida divisione e proliferazione dei linfociti B – Centri germinali (follicoli secondari) • Sintesi di Ig con specificità “singola” – Avviene il cambiamento di classe: da Ig. M a Ig. G – Vanno incontro a iper-mutazioni somatiche

Anticorpi (Immunoglobuline) • Prodotti dalle plasmacellulle • Possono essere tagliati in 2 frammenti – Fab • Contiene la regione ipervariabile – Fc • Interagisce con i recettori espressi dalle cellule fagocitiche

Classi di Anticorpi • Originano da differenze nella Regione Costante – Ig. E • Risposta allergica – Ig. A • Secreti dai tessuti linfoidi della mucosa – Ig. D • Espressi dai linfociti B maturi, naïve – Ig. G • Sono i più abbondanti • Maggior affinità – Ig. M • Prima classe che appare nei linfociti B

Immunologia Comparativa

Natural Born Killers • Natural Killer – Sviluppano nel midollo osseo indipendentemente dal Timo – Linfociti non-T/B grandi e granulari • Non hanno recettori per antigeni specifici, per cui sono parte dell'immunità innata • NK attivati contengono le infezioni virali mentre la risposta immunitaria adattativa genera linfociti T citotossici specifici • Uccidono cellule tumorali linfoidi e cellule infettate da virus

Evitiamo una strage • Si pensa che i NK abbiano recettori “inibitori” che riconoscono MHC I “normale” • Se l'espressione di MHC è attenuata o alterata, i NK uccidono selettivamente la cellula bersaglio MHC I normale riconosciuta da recettori inibitorii (KIRs) o da CD 94: NKG 2, che inibiscono segnali di attivazione NIK cells, Natural Inhibited Killer non uccide la cellula normale MHC alterato o assente non stimola inibizione. NK attivato dai segnali che riceve Uccide NK attivato rilascia il contenuto dei suoi granuli inducendo la morte per apoptosi della cellual bersaglio

Complemento • Famiglia di 20 proteine del siero • Prodotte dal fegato • Facilitano l'opsonizzazione (rivestimento del bersaglio con proteine specifiche) e la citotossicità • Vie del complemento – Classica • Innescata direttamente da un patogeno o indirettamente da anticorpi legati a patogeni – Alternativa • Indipendente dagli anticorpi, attivata dalla superficie batterica, non dagli anticorpi

Tanto per complicare un po' le idee: la memoria

Implicazioni Cliniche Trapianti • Autotrapianto – La condizione ideale! • Isotrapianto • Allotrapianto – È la tecnica normale! • Xenotrapianto

Rigetto • Tessuto cicatrizzato • Elevato numero di linfociti T • Molti macrofagi

Implicazioni Cliniche Graft Versus Host • Osservabile in pazienti leucemici dopo trapianto di midollo, anche in fratelli con HLA compatibile • Linfociti T maturi nel tessuto del donatore (midollo) riconoscono il nuovo ospite come estraneo

Implicazioni Cliniche Voi e vostra madre • Il feto è fondamentalmente analogo ad un allotrapianto • Un tempo si pensava che la placenta fosse immunologicamente inerte – Cellule del trofoblasto esprimono MHC I • Studi su modelli murini hanno dimostrato che la placenta sintetizza molecole degradanti che sopprimono l’attività dei linfociti T – Topi wild-type trattati con inibitori specifici abortiscono – Topi SCID trattati con inibitori specifici non abortiscono

Implicazioni Cliniche Altre patologie • Sindrome dei linfociti nudi – Autosomica recessiva – Non esprimono MHC II – Trapianto di midollo, staminali ematopoietiche • Goodpasture’s Syndrome – Accumulo di anticorpi nella membrana basale del glomerulo renale e degli alveoli polmonari – Glomerulonefrite e sanguinamenti polmonari • Toxic Shock Syndrome (TSST-1 superantigen) – Causata da legame diretto antigene a MHC II – Attivazione massiccia dei CD 4 e produzione di citochine, porta ad immunosoppressione