Il rischio residuo cardiovascolare un nemico ancora imbattuto

Il rischio residuo cardiovascolare: “un nemico ancora imbattuto” Giuseppe Novelli @Novelli. Gnovelli Fondazione Lorenzini, Milano University of Nevada, Reno, USA

Variabilità inter-individuale della pressione sanguigna Si stima che l'ereditarietà genetica rappresenti la causa di circa il 40% della variabilità della pressione sanguigna e comprenda effetti allelici del un singolo gene, interazioni gene-gene e interazioni gene-ambiente. Inoltre, i fattori ambientali possono spiegare il 30 -50% della varianza, l'ereditarietà "culturale" (come stile di vita e abitudini alimentari) può spiegare un ulteriore 10 % e il restante 10 % è ancora inspiegabile. 10% ~40% Fattori Genetici Fattori Ambientali Fattori Culturali 30– 50% Inspiegabile

Ha identificato 901 loci genetici (di cui 535 nuovi) associati alla pressione sanguigna Genetic Risk Score (GRS)basato su tutti i 901 loci associati alla pressione sanguigna, in relazione al rischio di ipertensione e malattie cardiovascolari nella biobanca britannica

Common diseases, common variants

Gli obiettivi finali degli studi della genetica dell'ipertensione sono comprendere il meccanismo fisiopatologico alla base di questa condizione, successivamente stabilire metodi di previsione del rischio e sviluppare strategie terapeutiche efficaci Wang et al, 2018. Pulse L'effetto delle varianti di suscettibilità identificate da GWAS è individualmente piccolo, ma i loro effetti sono indipendenti e additivi e possono essere calcolati come punteggio di rischio genetico (o genetic risk score GRS), sia in modo non ponderato, sommando il numero di allele di rischio o con una media ponderata, valutando il peso di ognuno di essi.

Studio pubblicato nel 2020, condotto su adolescenti reclutati in 3 diverse regioni italiane. Individuati polimorfismi genetici specifici associati alla pressione sanguigna e all'escrezione di sodio nelle urine delle 24 ore Bigazzi et al, 2020. Hypertension

L’epigenetica: Che cos’hanno addosso i geni

EPIGENETICA ED IPERTENSIONE Liang 2018. Hypertension Anche i meccanismi epigenetici contribuiscono alla regolazione della fisiologia e della malattia modificando l'espressione genica. I cambiamenti epigenetici si verificano a seguito dell'interazione tra DNA e fattori ambientali. A differenza dei cambiamenti permanenti nelle sequenze di DNA che cambiano le sequenze di aminoacidi o l'espressione genica, la regolazione epigenetica può rispondere dinamicamente a fattori ambientali e di stile di vita.

Genetic Test Hypertension Predisposition Analyzes 37 genes and 57 genetic variants distinguish between people with high or low hypertension risk at an early stage, especially important for patients at low genetic risk. Indicated for people with personal or familial hypertension history Suitable for individuals with no ancestry of AHTN but exposed to environmental risk factors such as rich salt diet, fast food abuse, sedentary lifestyle, smoking, alcoholism, anxiety, stress. 82% accuracy in the Personalized Individual Risk Classification of disease. Helps to establish therapeutic measures and identifies relatives with increased risk. The test has an accuracy of 99%. Results available from 10 days with delivery at room temperature

Simple but important questions in medicine Why is treatment succesful only in some individuals? Why are some individuals more prone to adverse effects?

VERSO UNA TERAPIA PERSONALIZZATA Timeline of advances in understanding and treatment of hypertension. Padmanabhan et al, 2016. Personalized Medicine Nonostante la disponibilità di molti farmaci eccellenti che dovrebbero teoricamente avere la capacità di abbassare efficacemente la pressione sanguigna in tutti i pazienti ipertesi, i tassi di risposta a qualsiasi farmaco dato sono solo del 50% circa.

I polimorfismi genetici possono parzialmente spiegare la variabilità interindividuale e la mancanza di una risposta coerente ai farmaci antiipertensivi. Lo screening genomico dei polimorfismi che prevedono la risposta ai farmaci è infatti uno degli obiettivi della farmacogenomica.

GENI –CHIAVE ASSOCIATI ALLA RISPOSTA AI FARMACI PER L’IPERTENSIONE Diuretici tiadici NEDD 4 L YEATS 4 PKCA GNAS-EDN 3 Verapramil KCNMB 1 Betabloccanti ADRB 1 GRK 4 PTPRD SLC 25 A 31 LRRC 15 Metaprololo CYP 2 D 6 Losartan potassico NPHS 1 Cunningham et al, 2019. Pharmacogenomics

Challenges in Pharmacogenomics • Interaction of various genes • Role of promoter regions • Methylation of genes • Cost effectiveness • Efficiency- results often take weeks or months to get • Accuracy- results may not be accurate and/or have no clinical relevance. Long-term prospective studies on the value of pharmacogenomics are badly needed